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甲状腺と貧血   [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 動脈硬化 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎クリニック(大阪)]

甲状腺:最新・専門の検査/治療/知見②甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎クリニック(大阪)

自己免疫性溶血性貧血(AIHA)

甲状腺の、長崎クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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Summary

甲状腺と貧血について解説します。甲状腺癌,甲状腺機能低下症,橋本病,甲状腺機能亢進症/バセドウ病と骨髄癌腫症/骨髄線維症,巨赤球性貧血(ビタミンB12欠乏・葉酸欠乏),ヘモクロマトーシス,自己免疫性溶血性貧血(AIHA),赤芽球癆,症候性貧血の関係も説明します。

甲状腺機能低下症に合併する貧血

甲状腺機能低下症による貧血

甲状腺機能低下症に合併する貧血は、あらゆるパターンが考えられます。

  1. エリスロポエチン産生の低下による正球性貧血
  2. 過多月経による出血量増加:鉄欠乏に基づく低色素性小球性貧血:赤血球の原料の鉄が不足すると、できあがった赤血球は小さく、大小不同の粗悪品になります。
  3. 葉酸又はビタミンB12の吸収障害・利用障害に基づく大球性貧血

遺伝性球状赤血球症を伴つた原発性甲状腺機能低下症の1例

甲状腺機能低下症に合併した遺伝性球状赤血球では、甲状腺機能の正常化とともに,末梢血の球状赤血球数は減少,貧血は著明な改善を示したとの報告です。赤血球膜異常を補う何らかの機序が甲状腺ホルモン欠乏により低下する可能性が考えられます。

遺伝性球状赤血球症は先天性溶血性貧血の70%を占め、常染色体優性遺伝。球状赤血球は10%程度で、有口赤血球も認めます。球状赤血球は変形能が乏しく、物理的に脾臓を通過できずに血管外溶血します。間接ビリルビンが増加し、黄疸や胆石を認めます。赤血球の浸透圧脆弱性試験で診断。摘脾の絶対適応。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病に合併する貧血

甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、約34 % に貧血を合併するとされます。

  1. 鉄の代謝(消耗)が増加し、鉄欠乏性貧血になることが多いです(ほとんどこのパターンです)。
  2. 葉酸の需要増大による葉酸欠乏で巨赤芽球性貧血
  3. 自己免疫性溶血性貧血の合併

があります。

甲状腺癌の骨髄癌腫症 ・骨髄線維症

骨髄癌腫症

骨髄癌腫症とは、癌細胞が骨髄(赤血球、白血球、血小板を作る場所)内の広範囲に転移、骨髄組織が腫瘍細胞に置換された状態(骨髄癆)。骨髄転移をおこしやすいのは乳癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、膵癌、大腸癌、甲状腺癌です。正常な血球が作られず、貧血、免疫不全、出血がおこります。

骨髄線維症

原発性骨髄線維症と、二次性骨髄線維症があります。

原発性骨髄線維症は造血幹細胞レベルのチロシンキナーゼJak2遺伝子変異などが原因。巨核球が増殖する骨髄増殖性疾患(真性多血症・本態性血小板血症・慢性骨髄性白血病の仲間)で線維芽細胞の反応性増殖をともないます。末梢血に赤芽球、骨髄芽球が現れる白赤芽球症、涙滴赤血球、巨大血小板の出現に、髄外造血による巨大脾腫。

真性赤血球増加症や本態性血小板血症から移行した続発性骨髄線維症の場合もあります。

急性巨核芽球性白血病、副甲状腺機能亢進症などに伴う二次性骨髄線維症もあります。

巨赤球性貧血と甲状腺・副腎・糖尿病

巨赤芽球性貧血とは

巨赤芽球性貧血にはビタミンB12欠乏・葉酸欠乏があります。悪性貧血は抗内因子抗体(60%)/抗壁細胞抗体(90%)により、

  1. 胃酸分泌障害から萎縮性胃炎になると同時に
  2. ビタミンB12の腸管吸収に必要な内因子の分泌障害が胃壁細胞におこります。

自己免疫疾患:甲状腺機能亢進症/バセドウ病橋本病副腎皮質機能低下症(アジソン病)Ⅰ型糖尿病に合併します。甲状腺機能亢進症/バセドウ病橋本病合併するとAPS(多腺性自己免疫症候群)3B型。

巨赤芽球性貧血

巨赤芽球性貧血の症状

  1. 細胞回転が速い消化管上皮細胞障害:胸やけ、食欲不振、下痢、便秘
  2. 舌は乳頭萎縮と発赤:Hunter舌炎
  3. 胃がん・胃カルチノイド発生
  4. 脊髄の亜急性連合性脊髄変性症:脊髄の後索と側索の退行性変化
  5. 末梢神経障害(治療時期が遅いと回復しない、葉酸単独補充で悪化)
  6. 脳障害/認知症,うつ
  7. 若年者で白髪、不妊
  8. 老年者で骨粗鬆症・誤嚥性肺炎

巨赤芽球性貧血の診断

大球性貧血・汎血球減少・血清ビタミンB12低値・無効造血(LDH, Bil↑)の他、骨髄では未熟巨赤球・後骨髄球。骨髄異形成症候群(MDS)・赤白血病による巨赤芽球性貧血は好中球ALP高値・血清ビタミンB12は正常~高値なので鑑別できます。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病,甲状腺機能低下症に合併する巨赤芽球性貧血の診断

甲状腺機能亢進症/バセドウ病,甲状腺機能低下症に合併する巨赤芽球性貧血の診断は、大・小球性貧血の混在により、どちらとも言えない血球パターンになり、見逃されることがあります。

甲状腺機能低下症に合併する貧血  甲状腺機能亢進症/バセドウ病に合併する貧血

胃切除後ビタミンB12欠乏性貧血

胃切除後ビタミンB12欠乏性貧血(大球性貧血)は,胃切除後5年以上でおこり、鉄欠乏性貧血(小球性貧血)を伴います。大・小球性貧血の混在により、どちらとも言えない血球パターンになり、見逃されることがあります。

巨赤芽球性貧血の治療

巨赤芽球性貧血の治療は、経口でのビタミンB12投与は無効なので、ビタミンB12筋肉注射を行います。

葉酸欠乏性貧血

葉酸はビタミンBの仲間で、ビタミンB12とともに、造血に不可欠です。葉酸欠乏は、巨赤芽球性貧血という大球性貧血(大きな赤血球だが数は少ない)をおこします。

ふつうの食事で、葉酸が不足することはありませんが、

  1. 吸収障害:甲状腺機能低下症、胃腸手術後、激しい慢性下痢
  2. 摂取不足:アルコール多飲
  3. 利用障害:甲状腺機能低下症、肝臓病
  4. 薬剤性:結腸がん, 直腸がんで5-FU投与時、関節リウマチでMTX(リウマトレックス)投与時
  5. 需要増大:甲状腺機能亢進症悪性リンパ腫(甲状腺原発悪性リンパ腫)、溶血性貧血、関節リウマチ

で不足します。

葉酸欠乏ではアミノ酸の一種ホモシステインの血中濃度が上昇し、血液凝固因子や血管内皮細胞が影響を受け、動脈硬化のリスクが高くなります。 

葉酸が欠乏すると新陳代謝が活発な口腔内や皮膚、粘膜などに炎症や肌荒れが現れます。 

甲状腺に鉄が沈着:ヘモクロマトーシス

輸血後鉄過剰症

血清フェリチン500ng/ml以上の状態で, 輸血後鉄過剰症がほとんどですが遺伝性ヘモクロマトーシスも存在します。過剰鉄でフリーラジカルが産生され、

  1. 肝不全・肝臓がん
  2. 心不全・不整脈
  3. 内分泌異常(甲状腺副甲状腺・下垂体機能低下症や性機能低下症・糖尿病
  4. 発育障害

を呈します。

鉄キレート剤:デスフェロキサミン連日注射・デフェラシロクス経口投与します。

遺伝性ヘモクロマトーシス

遺伝性ヘモクロマトーシスは、鉄吸収阻害因子ヘプシジンの低下により、腸からの鉄吸収が増加。もちろん甲状腺など内分泌異常も

サラセミア (無効造血を伴う小球性貧血)

サラセミア

サラセミアは常染色体優性遺伝で、ヘモグロビンを構成するアミノ酸の鎖(グロビン鎖)が合成障害。正常な赤血球が生成されず、壊れやすくなるため、無効造血(骨髄・脾臓で溶血)をきたします。本邦では稀とされましたが、軽症例β-サラセミアが多いことがわかってきました。

  1. 小球性低色素性赤血球なので鉄欠乏性貧血と誤診されている事があります。総鉄結合能上昇するも、血清鉄・フェリチン正常な点が異なります。(甲状腺機能亢進症/バセドウ病と合併すると鉄の消耗が激しくなり、鉄欠乏性貧血が重なり、さらに小球性低色素性貧血になります)
  2. 標的赤血球
  3. 破砕赤血球
  4. ハインツ小体

などを認めます。

輸血後鉄過剰症と同じく、内分泌異常(甲状腺副甲状腺・下垂体機能低下症や性機能低下症・糖尿病)を含むヘモクロマトーシスをおこします。

鉄芽球性貧血

鉄芽球性貧血は

  1. 先天性(5-アミノレブリン酸合成酵素異常)
  2. 骨髄異形成症候群
  3. [2次性鉄芽球性貧血]抗癌薬、放射線治療、抗結核薬イソニアジド、鉛中毒、亜鉛過剰、銅欠乏など

の鉄利用障害性貧血です。赤血球分布幅の広い正球性正色素性貧血/小球性低色素性貧血の混在型で,血清鉄,フェリチンの増加、TIBC(総鉄合能)の低値を伴います。鉄がミトコンドリア中に蓄積し環状鉄芽球を形成。

輸血後鉄過剰症と同じく、内分泌異常(甲状腺副甲状腺・下垂体機能低下症や性機能低下症・糖尿病)を含むヘモクロマトーシスをおこします。

ヘム合成時の5-アミノレブリン酸合成酵素の補酵素:ビタミンB6投与が有効

自己免疫性溶血性貧血(AIHA)と甲状腺

自己免疫性溶血性貧血(AIHA)

自己免疫性溶血性貧血(AIHA)は、赤血球膜の抗原に抗赤血球自己抗体が結合、脾臓で破壊/溶血をおこします。自己免疫性溶血性貧血(AIHA)が、自己免疫性甲状腺疾患 甲状腺機能亢進症/バセドウ病橋本病合併するとAPS(多腺性自己免疫症候群)3C型。

未熟で大きい赤血球が骨髄から動員され大球性貧血になります。
直接クームス試験で抗赤血球抗体の存在を確かめますが、10%がクームス陰性

  1. IgG自己抗体が少ない
  2. IgM/IgA抗体
  3. 低親和性抗体である

治療は

  1. 副腎皮質ステロイド薬
  2. 免疫抑制薬
  3. 摘脾術が三本柱。
  4. 血管外溶血なので緊急時は赤血球輸血も可。

寒冷凝集素症

寒冷凝集素価(血液型のIi型に対するIgM型自己抗体)による溶血性貧血とレイノー現象など末梢循環障害。マイコプラズマ/EBウイルス感染後、特発性慢性型は自己免疫性甲状腺疾患 橋本病/バセドウ病に合併するクリオグロブリン血症によることもあります。

発作性寒冷ヘモグロビン尿症

発作性反復性の血管内溶血とヘモグロビン尿。Donath-Landsteiner抗体が原因とされるも測定できません。

非自己免疫性溶血性貧血と甲状腺

非自己免疫性なので、自己免疫性甲状腺疾患(橋本病バセドウ病)との関連はありません。

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)機序

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)機序

ヘモグロビン尿

ヘモグロビン尿

ヘモシデリン尿

ヘモシデリン尿

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)はPIG-A遺伝子異常による補体感受性の高い赤血球が原因です。補体第3成分(C3) 活性化を抑える膜蛋白質CD55・CD59を細胞膜に繋ぎ止めるGPI膜蛋白(アンカーの役割を果たす蛋白質:グリコシルフォスファチジルイノシトール)の合成障害です。

夜間の血管内溶血、早朝のヘモグロビン尿(コーラ色)、嚥下障害、男性機能不全、原因不明の腹痛が特徴で、再生不良性貧血・骨髄異形成症候群の合併・相互移行があります。

尿沈渣はプルシアンブルーでヘモシデリン陽性。GPI酵素蛋白の好中球アルカリフォスファターゼ(NALP)も欠如するため血清ALPも低下。フローサイトメトリー(FCM)で赤血球や顆粒球のCD55、CD59陰性細胞数の割合を検査し、1%以上を基準とします。

補体第5成分に対する抗体薬(エクリズマブ)が開発されました(C3は阻害しない)。

ハプトグロビンは 肝臓で作られるタンパクで、溶血で遊離したヘモグロビンと結合し、血中濃度が低下。肝臓障害時も、アルブミン・凝固因子とともに産生が低下します。

甲状腺癌/橋本病/シェーグレン症候群で成人急性貧血:赤芽球癆

小宇宙 3

赤芽球癆は、赤血球だけが減少する再生不良性貧血の一種です。伝染性紅斑の原因ヒトパルボウイルスB19、感染症・膠原病・自己免疫疾患など原因は多数あり、甲状腺癌/バセドウ病/橋本病/シェーグレン症候群も含まれます。薬剤性赤芽球癆の原因として,甲状腺機能低下症もおこす抗てんかん薬フェニトイン,糖尿病糖尿病性神経障害を悪化させる結核薬イソニアジド,エリスロポエチン(抗EPO抗体が出現するため)が有名。成人急性貧血おこし、15%胸腺腫を合併。骨髄では、異型巨大赤芽球が出現。

ヒトパルボウイルスB19はほとんど自然軽快しますが、それ以外はシクロスポリン,副腎皮質ステロイド使用します。

遺伝性球状赤血球症にヒトパルボウイルスB19初感染すると、ただでさえ赤血球寿命短縮しているので、無造血発作おこします。

内分泌疾患と症候性貧血

甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、副腎皮質機能低下症の内分泌疾患では、基礎代謝低下にともない赤血球産生能低下し症候性貧血がおこります。

症候性貧血は慢性炎症や慢性感染症、腫瘍の症候性貧血(甲状腺癌末期)など、鉄を効率よく使えない鉄代謝障害です。

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