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多発性骨髄腫と甲状腺・高カルシウム血症 , 甲状腺アミロイドーシス   [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:最新・専門の検査/治療/知見②甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎クリニック(大阪)

甲状腺アミロイドーシス

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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Summary

多発性骨髄腫と甲状腺・高カルシウム血症 , クロウ・フカセ症候群(POEMS症候群), 甲状腺アミロイドーシス甲状腺機能低下症を解説します。サリドマイドとレブラミド®(レナリドミド)の薬剤性甲状腺機能低下症内分泌アミロイドーシスなどを説明します。

多発性骨髄腫と甲状腺・高カルシウム血症

多発性骨髄腫とは

多発性骨髄腫は、骨中の骨髄(赤血球、白血球、血小板を作る場所)で、がん化した形質細胞(Bリンパ球が分化した細胞)が周囲の骨を破壊しながら増殖します。

多発性骨髄腫の病態

  1. 骨髄腫細胞が産生するIL-6(インターロイキン6)が骨を破壊する破骨細胞を活性化します。腰背・肋骨などの骨痛は安静時に軽く、体動時に強く、場所も移動します。痛み無く、骨折で発見される事もあります。(甲状腺機能亢進症/バセドウ病の骨融解による骨痛、甲状腺癌の骨転移痛、原発性副甲状腺機能亢進症の線維性骨炎と鑑別。)
  2. 骨が溶け出し、血液中のカルシウム濃度が上昇(高カルシウム血症)、意識障害・腎障害に至ります[局所性骨溶解性高カルシウム(Ca)血症(local osteolytic hypercalcemia: LOH)]。(甲状腺機能亢進症/バセドウ病の骨融解、悪性リンパ腫原発性副甲状腺機能亢進症による高カルシウム血症と鑑別。)
  3. 正常な血球が作られず、貧血、免疫不全、出血傾向がおこります。血清正常免疫グロブリンが全て明らかに減少。巨赤芽球性貧血(ビタミンB12,葉酸欠乏))伴うこと多い。
  4. 骨髄腫細胞は免疫抗体の断片(M蛋白)を多量に作ります。血液は粘性が高く、結果、循環が悪くなり頭痛や視力障害をおこします(過粘稠度症候群)。M蛋白がアミロイドという物質に変性し、甲状腺・消化管や腎臓、心臓、神経等の組織に沈着し、甲状腺機能低下症・腎障害(ネフローゼ)・心不全・神経障害・手根管症候群に至ります(アミロイドーシス)。
  5. 骨髄腫腎:免疫抗体の断片の軽鎖による尿細管障害と糸球体障害(糸球体に沈着)。多発性骨髄腫で特に脱水のある場合,腎不全の危険あるため造影CT/MRIは造影剤添付文書の 「原則禁忌」。

多発性骨髄腫の治療

サリドマイドと、その誘導体レブラミド®(レナリドミド)は血管新生抑制・抗TNF作用を有し多発性骨髄腫・骨髄異形性症候群(MDS)に有効です。レブラミド®(レナリドミド)は副作用として5-10%に甲状腺機能低下症こします。その機序は解明されていません。薬剤が甲状腺に直接的な毒性を及ぼすのか、サイトカイン(細胞化学物質)を介し甲状腺の自己免疫を誘発するのか定かではありません。(第54回 日本甲状腺学会 P026 lenalidomide投与にて甲状腺機能低下症をきたした骨髄異形性症候群の1例)

意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症[MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance)]

意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症[MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance)]は、免疫抗体の断片(M蛋白)による軽度のM蛋白血症を認めるものの、

  1. 骨髄中単クローン性形質細胞が10%未満
  2. クローン性形質細胞疾患による末梢臓器障害が無い(骨・腎・貧血・免疫不全・出血傾向・過粘稠度症候群・アミロイドーシス

のが特徴です。1年に約1%の頻度で、多発性骨髄腫やアミロイドーシス、マクログロブリン血症、悪性リンパ腫に進行します。

橋本病681例に、血清蛋白電気泳動を実施。1例の前甲状腺悪性リンパ腫と13例の甲状腺悪性リンパ腫が判明し、残りの667例が橋本病のみ。M蛋白血症は橋本病5例(0.7%),前甲状腺悪性リンパ腫1例と、甲状腺悪性リンパ腫3例(23.1%)に認めました。甲状腺内M蛋白が、後2者に認められ、甲状腺由来であると考えられます。 [Matsubayashi, S.: "Monoclonal gammopathy in Hashimoto's thyroidits and malignant lymphoma of the thyroid" Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 63. 1136-1139 (1986)]

もう一つの病態クロウ・フカセ症候群(POEMS症候群)

クロウ・フカセ症候群(POEMS症候群)では、形質細胞の異常増殖により産生される血管内皮増殖因子(VEGF)が、末梢神経障害(手足先のしびれ/脱力)、臓器腫大、内分泌異常(女性化乳房、甲状腺機能異常)、M蛋白(多発性骨髄腫と同じ)、皮膚症状(色素沈着、剛毛、血管腫)などの症状をおこします。VEGFは強力な血管透過性亢進・血管新生作用で、手足のむくみ/胸水/腹水の貯留もおこします。キャッスルマン病に合併することあり。

レナリドミド(5-10%に甲状腺機能低下症おこします)+デキサメサゾン(Rd)療法、末梢造血幹細胞移植(ASCT)行います。

同じく血管内皮増殖因子(VEGF)が過剰産生される病気に、RS3PE症候群があります。こちらは形質細胞でなく、悪性リンパ腫など悪性腫瘍、シェーグレン症候群などで産生されます。

血清VEGF測定(保険適応外)

原発性マクログロブリン血症

原発性マクログロブリン血症

原発性マクログロブリン血症は、IgMを産生するBリンパ球細胞の異常増殖で、MタンパクはIgM由来です。原発性マクログロブリン血症をおこすBリンパ球細胞は、リンパ球性白血病のリンパ芽球から形質細胞まで様々です。形質細胞による原発性マクログロブリン血症を、Waldenström マクログロブリン血症と言います(写真)。過粘稠症候群、アミロイドーシス(甲状腺アミロイドーシスも)おこします。

甲状腺アミロイドーシス

アミロイドーシスは繊維構造をもつ不溶性蛋白;アミロイドが臓器に沈着し機能障害をおこす疾患で、甲状腺に沈着し甲状腺機能低下症甲状腺アミロイドーシス)になります。

超まれな原発性甲状腺アミロイドーシス

原発性甲状腺アミロイドーシスは、一生に一度お目に掛れるかの超まれな甲状腺アミロイドーシスです。以下の甲状腺に関連するアミロイドーシスは、甲状腺以外に原因がありますが、原発性甲状腺アミロイドーシスは甲状腺以外の原因はありません。免疫抗体のIgGのκ鎖などが甲状腺でアミロイドに変性し蓄積しますが、ALアミロイドーシスのように全身に蓄積しません。

謎の結節性甲状腺アミロイドーシス

謎の結節発性甲状腺アミロイドーシスを鹿児島大学が甲状腺学会で複数回報告しています。超音波(エコー)検査上、見かけは甲状腺腫瘍、境界不明瞭、不均質な低エコー領域で、石灰化もあり。穿刺細胞診で腫瘍成分はなく、アミロイドのみが見つかるも、アミロイドーシスおこす他の病気が全くないとのものです。

橋本病に合併した結節発性甲状腺アミロイドーシスの病理組織標本では、アミロイド結節の周囲の甲状腺組織には、リンパ球・形質細胞が炎症性細胞浸潤し、リンパ濾胞を形成します。これらのリンパ球・形質細胞が、IgGのκ鎖を産生するのが原因ではと推察しますが、原因不明です。(第58回 日本甲状腺学会 P1-12-3 橋本病に合併した甲状腺限局免疫グロブリン軽鎖amyloidosisの一例)

甲状腺に関連するアミロイドーシス原因

  1. ALアミロイドーシスアミロイドーシスでもっとも多く、多発性骨髄腫(M蛋白がアミロイドに変性)の予後不良因子(平均余命1.5年)ですが、Rd療法(レナリドミド+デキサメサゾン)、末梢造血幹細胞移植(ASCT)の有効性が報告されます
  2. AAアミロイドーシス関節リウマチに続発[慢性炎症時, 肝臓から産出される急性期蛋白の血清アミロイドA(SAA)の代謝産物アミロイドA], 家族性地中海熱(周期的に起こる発熱・関節炎・胸膜炎・腹膜炎)でも起こります。
  3. トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー(下記):熊本県と長野県にトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの大集積地があります。
  4. 老人性トランスサイレチンアミロイドーシス
  5. 透析アミロイドーシス:ベータ2ミクログロブリン(β2ーMG)が沈着。透析期間が数年以上で発症
  6. 脳アミロイドーシス:アルツハイマー型認知症でアミロイド前駆体蛋白(アミロイドベータ)が脳に蓄積。甲状腺機能低下症の仮性痴呆と鑑別。

3. トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー

トランスサイレチンは甲状腺ホルモンのチロキシン(T4)輸送タンパク質で、主に肝臓で合成され血中に分泌されます。

トランスサイレチンは栄養状態の指標で、炎症、妊娠、腫瘍など低栄養で低下します。

トランスサイレチンの立体構造は14kDa の単量体が四量体を形成した可溶性蛋白で、血中を循環していますが、単量体になるとアミロイドとして組織に沈着します。

トランスサイレチン遺伝子変異では、四量体構造が不安定になり単量体が増えるため、アミロイドーシスが進行します。

治療は肝移植し、正常なトランスサイレチンを作れるようにするしかありませんでした。しかし、最近、末梢神経障害の進行抑制薬「ビンダケル®カプセル20mg」(タファミジスメグルミン)が開発されました。

内分泌アミロイドーシス

  1. 甲状腺髄様癌:(プロ)カルシトニンアミロイド化
  2. Ⅱ型糖尿病インスリノーマ:LAPP(アミリン)がアミロイド化

甲状腺アミロイドーシス症状

甲状腺の腫大:アミロイドが甲状腺に沈着し、甲状腺は腫大します。

甲状腺機能低下症で治療中に

  1. 難治性下痢(消化管アミロイドーシス
  2. ネフローゼ症候群、尿タンパク増加や腎機能悪化(アミロイドーシス

を認めればアミロイドーシスの可能性あります。上部消化管と腎のアミロイド沈着程度は一致するので、まず胃カメラで生検します。

甲状腺アミロイドーシスによる甲状腺機能低下症心アミロイドーシスを合併すれば、徐脈・心不全が相乗効果で増悪します。心アミロイドーシスは心臓超音波検査でgranular sparklingという心筋内エコー輝度上昇が認められます。心アミロイドーシスの生命予後は4カ月です。

甲状腺アミロイドーシス画像

甲状腺アミロイドーシスの超音波(エコー)画像は、

  1. 脂肪浸潤のため高エコー輝度になる(J Ultrasound Med. 2010 Aug;29(8):1251-5.)
  2. 低エコー輝度になる。(第58回 日本甲状腺学会 P2-11-4 透析導入直後の甲状腺腫大を契機に診断されたAA型アミロイドーシスの1例)

両方の報告があります。

甲状腺アミロイドーシス(MRI)
甲状腺アミロイドーシス(超音波)
甲状腺アミロイドーシス(超音波)

甲状腺関連の上記以外の検査・治療

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