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低カルシウム血症はビタミンD欠乏         [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 動脈硬化 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎)/痛風/肥満/:最新・専門の検査/治療/知見 長崎クリニック(大阪)

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甲Joう君 骨

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Summary

低カルシウム血症おこす、くる病/骨軟化症の原因はビタミンD依存症I型(1α水酸化酵素欠損)・ビタミンD依存症II型(ビタミンD受容体異常症)・ビタミンD摂取不足・日照不足。ビタミンD欠乏に25(OH) ビタミンD3測定。

低カルシウム血症:くる病、骨軟化症

日本人のどの年齢層も、ビタミンD、Caの摂取量が推奨量より少なく、誰でも簡単にビタミンD欠乏性くる病・骨軟化症に陥る可能性があります。

くる病、骨軟化症の違い

くる病、骨軟化症は、骨の石灰化障害で、

  1. 成長軟骨帯閉鎖以前(要するに骨の成長が止まる前)に発症するものを、くる病
  2. それ以降に発症するものを、骨軟化症

と定義します。

骨軟化症の原因・分類

くる病・骨軟化症の原因は、

  1. ビタミンDの作用不足
  2. リン(P)の不足(腎でのP再吸収障害):FGF23関連低P血症性くる病・骨軟化症は、かなり見逃されている可能性があります

の2つがあります。

ビタミンDの作用不足

ビタミンD代謝
  • 常染色体劣性遺伝により、
  1. ビタミンD依存症I型(1α水酸化酵素欠損):腎臓での活性型ビタミンDの産生に異常のある型
  2. ビタミンD依存症II型(ビタミンD受容体機構異常症):活性型ビタミンDに対する標的器官の反応が悪い型[ビタミンD受容体遺伝子(VDR)の不活性型変異]
    Ⅱ型は、世界で約50例の報告があるのみです
  • 食品から摂取するビタミンDの摂取量不足:自然界にはビタミンDを含有する食品は極めて少ない。
    脂肪性の魚(サケ、マグロ、サバなど)は最良の供給源で、しらす干し、すじこ
    牛レバー、チーズ、バター、卵黄にも少量のビタミンDが含まれます。しいたけ、きくらげ(乾)などのキノコ類にはビタミンDの前駆体。
  • 日光に当たっている時間が少ない日照不足:
    ①一日1-30分、直接日光に当たるだけで十分
    ②日焼け止めは、通常に塗る分では、隙間があるため、妨げにならない
    ③紫外線B波はガラスを貫通しないため、屋内で窓越しに日光に当たってもビタミンDは生成されません。
  • 抗けいれん薬の長期間使用(抗てんかん薬により、肝臓でのビタミンDの不活性化が促進
  • 胃を全部取ると骨が弱くなる?(胃切除後骨軟化症)

くる病/骨軟化症の症状

くる病/骨軟化症の症状は、

  1. 低カルシウム血症による症状:筋肉ケイレン/筋力低下、手足や口の周りのシビレ感
  2. 骨痛、胸郭の変形(鳩胸)、脊柱の変形、偽骨(Looser’s zone)
  3. 半数以上に禿頭

くる病/骨軟化症の診断

くる病/骨軟化症の診断は、

大項目

a) 低リン血症、または低カルシウム血症
b) 高骨型アルカリホスファターゼ血症(BAP もしくはALPアイソザイム3型)

小項目

c) 臨床症状:筋力低下、または骨痛
d) 骨密度:若年成人平均値(YAM)の80%未満(大阪市立大学 代謝内分泌内科で行います)
e) 画像所見:骨シンチグラフィーでの肋軟骨などへの多発取り込み、または単純X 線像でのLooser’s zone(大阪市立大学 代謝内分泌内科で行います)

大項目2 つと小項目の3 つをみたす場合になされます。

くる病/骨軟化症の鑑別診断

25-(OH) ビタミンD3 (25ヒドロキシ ビタミンD3)測定

25-(OH) ビタミンD3 (25ヒドロキシ ビタミンD3)は、半減期が15日と非常に長く、ビタミンD欠乏状態の最も確かな指標です。(Am J Clin Nutr 2008;88:582S-6S)

日本の正常基準値は15~40ng/ml

国際的な基準は、30 ng/ml未満は不十分、20 ng/ml未満で欠乏症、10ng/ml未満で重度欠乏症(日本内分泌学会などが策定中の判定指針に記載の見通し)

  1. ビタミンD欠乏症では低くなり、若年性骨粗しょう症との鑑別に有用です。
  2. ビタミンD依存症I型では、1α水酸化酵素欠損により、その前段階の25-(OH) ビタミンD3 は正常
  3. ビタミンD依存症II型は、ビタミンD受容体の反応障害なので、25-(OH) ビタミンD3 は正常

1,25-(OH)2 ビタミンD3 (1,25ジヒドロキシ ビタミンD3)測定

1,25(OH)2ビタミンD3は、体内のカルシウムやリンを調節し、骨を強くするビタミンです。血中1α,25(OH)2D値は、

  1. 半減期が15時間と短く、
  2. ビタミンD欠乏状態では副甲状腺ホルモン(PTH)により1α水酸化が活性化され、代償性に合成促進される

ため、ビタミンD欠乏状態指標とはならないことがあります。(Am J Clin Nutr 2008;88:582S-6S)

また、1,25(OH)2ビタミンD3は白血病細胞の分化増殖を抑制します。 

  1. ビタミンD欠乏症では、よほど重症でない限り正常
  2. ビタミンD依存性I型では、1α水酸化酵素欠損により、その後段階の1,25(OH)2ビタミンD3は低値
  3. ビタミンD依存症II型は、ビタミンD受容体の反応障害なので、1,25(OH)2ビタミンD3は高値

FGF23関連低P血症性くる病・骨軟化症

FGF23関連低P血症性くる病・骨軟化症は、

  1. リン利尿因子であるFGF23(fibroblast growth factor 23)高値
  2. 25-(OH) ビタミンD3は正常値

院長の論文

院長が共同研究した論文

くる病/骨軟化症の治療

くる病/骨軟化症の治療は、

  1. ビタミンD欠乏症・ビタミンD依存性I型は、通常量の活性型ビタミンD製剤投与で容易に治療できます。
  2. ビタミンD依存症II型:大量のビタミンD投与が必要・カルシウム剤を使う場合もあり・禿頭を伴う場合、治療抵抗性のことが多い

FGF23関連低P血症性くる病・骨軟化症の治療

FGF23関連低P血症性くる病・骨軟化症の治療は、経口リン酸製剤「ホスリボン®配合顆粒」(有効成分:リン酸二水素ナトリウム一水和物及び無水リン酸水素二ナトリウム)も併用

安易なプラリア®(デノスマブ)投与で、大変な低カルシウム血症に

安易なプラリア®(デノスマブ)投与で、けいれん・意識障害を伴う大変な低カルシウム血症になることがあります。

デノスマブ(商品名:プラリア)は、骨が溶け出す過程に関与するRANKL受容体を阻害し、破骨細胞の働きを抑え、骨粗しょう症を改善する薬です。6ヶ月に1回注射を行います。

デノスマブ(商品名:プラリア)皮下注射後、1週間で起こりやすく、腎不全などビタミンDの作用不全のある人におきます。副甲状腺ホルモン(PTH)は代償性に上昇します。カルシウムと同時にビタミンD製剤を投与します。

末期腎不全患者でとんでもない事に

末期腎不全患者にデノスマブ(商品名:プラリア)投与すると、血中カルシウム(Ca),リン(P)は減少し、急激な2次性副甲状腺機能亢進症を来します。一時的に、Ca剤・ビタミンD製剤の増量が必要になります。)(第113回日本内科学会 P112 末期CKD患者におけるDenosumab投与の効果)

2か月してから、おこる症例も

さらに、使用して2か月後に、血中カルシウム濃度が正常の半分になり、意識を失い、死に掛ける症例も報告されています。(第209回 日本内科学会近畿地方会 演題32 デノスマブ投与によって著明な低Ca血症を来した慢性腎不全の1例)

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