低カルシウム血症はビタミンD欠乏,ビタミンD依存症,胃切除後骨軟化症、25ヒドロキシビタミンDと甲状腺[長崎甲状腺クリニック 大阪]
内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌病態内科学教室で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。低カルシウム血症、ビタミンD欠乏の診療を行っておりません。
Summary
日本人はビタミンDとCa摂取量が少ない。くる病・骨軟化症の原因は①ビタミンD作用不足[ビタミンD依存症I型（1α水酸化酵素欠損）・ビタミンD依存症II型（ビタミンD受容体異常症）]・ビタミンD摂取不足・日照不足②甲状腺機能亢進症/バセドウ病③抗けいれん薬（抗てんかん薬）の長期使用④胃切除後骨軟化症⑤FGF23関連低P血症性くる病・骨軟化症。症状は①低カルシウム血症症状②骨痛③骨変形（歩行は不安定）・成長障害④禿頭。ビタミンD欠乏の診断鑑別診断・に25ヒドロキシビタミンD測定。1,25(OH)2ビタミンD3はビタミンD欠乏の指標にならず。
Keywords
低カルシウム血症,くる病,骨軟化症,ビタミンD依存症,日照不足,ビタミンD欠乏,25ヒドロキシビタミンD,甲状腺,胃切除後骨軟化症,1,25(OH)2ビタミンD3
日本人は全ての年齢層で、ビタミンDとCaの摂取量が推奨量よりも少なく、誰でも簡単にビタミンD欠乏性くる病（佝僂病）・骨軟化症に陥る可能性があります。
※ビタミンＤはビタミン D2 とビタミン D3 の総称（ビタミンＤ≠ビタミン D3 ）。
くる病、骨軟化症の違い
くる病（佝僂病）・骨軟化症は、骨の石灰化障害で、
- 成長軟骨帯閉鎖以前(要するに骨の成長が止まる前)に発症するものを、くる病（佝僂病）
- それ以降(骨の成長が止まった後）に発症するものを、骨軟化症
と定義します。
骨軟化症の原因・分類
くる病（佝僂病）・骨軟化症の原因は、
- ビタミンDの作用不足
- リン（P）の不足（腎でのリン再吸収障害）：FGF23 関連低P血症性くる病・骨軟化症は、かなり見逃されている可能性がある
の2つがあります。
ビタミンDの作用不足
ビタミンD依存症
常染色体劣性遺伝による
- ビタミンD依存症I型（1α水酸化酵素欠損）；腎臓における活性型ビタミンDの産生に異常がある型
- ビタミンD依存症II型（ビタミンD受容体異常症）；活性型ビタミンDに対する標的器官の反応が悪い型[ビタミンＤ受容体遺伝子(VDR)の不活性型変異]
Ⅱ型は、世界で約50例の報告があるのみです
ビタミンDの摂取量不足
食品から摂取するビタミンDの摂取量不足：自然界にはビタミンDを含有する食品が極めて少ない。
脂肪性の魚（サケ、マグロ、サバなど）は最良の供給源で、しらす干し、すじこ、牛レバー、チーズ、バター、卵黄にも少量のビタミンDが含まれます。しいたけ、きくらげ（乾）などのキノコ類にはビタミンDの前駆体エルゴステロールが含まれる。
近年、小児の食物アレルギーに対して、親が肉類、魚類、牛乳、卵を摂取させない事が原因のくる病が増えている。
厳格な菜食主義で魚介類や乳製品を10 年以上摂取しないとビタミンD欠乏を起こします。
直接日光不足
日光に当たっている時間が少ない日照不足：
- 一日1-30分、直接日光に当たるだけで十分
- 日焼け止めを通常量塗る分では、隙間があるため、妨げにならない。しかし、保湿剤の過剰塗布はビタミンD活性化障害をおこす。
- 紫外線の10%を占めるB波（UVB）はガラスを貫通しないため、屋内で窓越しに日光に当たってもビタミンDは生成されません。
※紫外線B波（UVB）は、皮膚表面の細胞を傷付けたり、炎症を起こしたりもします。
4. 紫外線の90%を占めるA波（UVA）はガラスを貫通、皮膚の奥まで到達します。何十年も日焼けを繰り返すと、皮膚が障害されます。シミやシワが多くなり、皮膚がんの発生率も高くなって光老化と呼ばれます。
甲状腺機能亢進症/バセドウ病、抗けいれん薬（抗てんかん薬）の長期間使用、胃切除後骨軟化症
- 抗けいれん薬の長期使用（抗てんかん薬により、肝臓でのビタミンDの不活性化が促進）（てんかん薬と甲状腺）
- 胃を全部取ると骨が弱くなる？（胃切除後骨軟化症）
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病では高頻度にビタミンD欠乏を合併するとの報告があります(Endocr J. 2001 Aug;48(4):515-6.)。
胃を全部取ると骨が弱くなる？（胃切除後骨軟化症）
胃を全部取る（胃全摘）とビタミンDの吸収障害がおこります。血液中のカルシウム・リンは低下し、骨が弱くなります（胃切除後骨軟化症）。以前、胃切除後骨軟化症は稀でしたが、
- 胃がんなどで胃全摘した後も長期間生きられるようになった
- 骨の悪い高齢者でも胃切除するようになった
ため、増加しています。
くる病/骨軟化症の症状
くる病/骨軟化症の症状は、
- 低カルシウム血症による症状:筋肉ケイレン/筋力低下、手足や口の周りのシビレ感
- 骨痛(大腿骨痛・腰背痛・関節痛など)、胸郭の変形(鳩胸)、脊柱の変形、偽骨(Looser’s zone)
- 成長期の発症では、骨の変形（歩行は不安定）・成長障害
- ビタミンD依存症2型の半数以上に禿頭(とくとう)(スキンヘッド；髪が全て抜けた状態)。病態が不明で治療法がない。
くる病/骨軟化症の診断
くる病/骨軟化症の診断は、
大項目
a) 低リン血症、または低カルシウム血症
b) 高骨型アルカリホスファターゼ血症（BAP もしくはALPアイソザイム3型）
小項目
c) 臨床症状：筋力低下、または骨痛
d) 骨密度：若年成人平均値(YAM)の80%未満（当院は、提携先の東住吉森本病院に依頼）
e) 画像所見：骨シンチグラフィーで肋軟骨などへ多発取り込み（集積）、または単純X 線像でのLooser’s zone[大阪公立大学（旧 大阪市立大学） 代謝内分泌内科に依頼]
大項目2 つと小項目の3 つをみたす場合になされます。
くる病/骨軟化症の鑑別診断
25-(OH) ビタミンD （25ヒドロキシ ビタミンD）測定
25-(OH) ビタミンD （25ヒドロキシ ビタミンD）は、半減期が15日と非常に長く、ビタミンD欠乏状態の最も確かな指標です。（Am J Clin Nutr 2008;88:582S-6S）
日本人の正常基準値は15～40 ng/mL
国際的な基準として、25-(OH) ビタミンD （25ヒドロキシ ビタミンD）が、
- 30 ng/mL 未満は不十分
- 20 ng/mL 未満は欠乏症
- 10 ng/mL 未満は重度欠乏症
（日本骨代謝学会、日本内分泌学会による「ビタミンＤ不足・欠乏の判定指針」）
- ビタミンD欠乏症では低くなり、若年性骨粗しょう症との鑑別に有用
- ビタミンD依存症I型は1α水酸化酵素欠損なので、その前段階の25-(OH) ビタミンD は正常
- ビタミンD依存症II型はビタミンD受容体の反応障害なので、25-(OH) ビタミンD は正常
1,25-(OH)2 ビタミンD3 （1,25ジヒドロキシ ビタミンD3）測定
1,25(OH)2ビタミンD3 は、体内のカルシウムやリンを調節し、骨を強くするビタミンです。血中1,25(OH)2ビタミンD3 は、
- 半減期が15時間と短い
- ビタミンD欠乏状態では副甲状腺ホルモン(PTH)の作用により1α水酸化が活性化され、代償性に合成促進される
ため、ビタミンD欠乏の指標にはなりません。（Am J Clin Nutr 2008;88:582S-6S）
また、1,25(OH)2ビタミンD3 は白血病細胞の分化増殖を抑制します。
- ビタミンD欠乏症では、よほど重症でない限り正常
- ビタミンD依存性I型では、1α水酸化酵素欠損により、その後段階の1,25(OH)2ビタミンD3 は低値
- ビタミンD依存症II型は、ビタミンD受容体の反応障害なので、1,25(OH)2ビタミンD3 は高値
院長の論文
Inhibition by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 of activin A-induced differentiation of murine erythroleukemic F5-5 cells.(Archives of biochemistry and biophysics)
活性型ビタミンD3が、赤白血病細胞の分化と増殖を別々に抑制するのを医学界で初めて証明。
Activin A によるマウス赤白血病細胞株の分化誘導に対する 1, 25 ...
(日本骨代謝学会雑誌 = Japanese journal of bone metabolism)
院長が共同研究した論文
Modulation by cAMP of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 sensitivity of murine erythroleukemia cells.(Archives of biochemistry and biophysics)
活性型ビタミンD3が、赤白血病細胞の分化を抑制するのは、細胞内cAMP（サイクリックAMP）の変化による事を発見。
くる病/骨軟化症の治療
くる病/骨軟化症の治療は、
- ビタミンD欠乏症・ビタミンD依存性I型は、通常量の活性型ビタミンD製剤投与で容易に治療できます。
- ビタミンD依存症II型：大量のビタミンD投与が必要・カルシウム剤を使う場合もあり・禿頭(とくとう)(スキンヘッド；髪が全て抜けた状態)を伴う場合、治療抵抗性のことが多い
アルプスの少女ハイジ（アデレード）」が書かれた当時のヨーロッパは産業革命の真っただ中。大都市の空は、工場から出る噴煙により太陽光が遮られ（写真参照）、昼間でも薄暗かったと言われます（写真参照）。
ドイツ産業の中心地フランクフルトも同様で、太陽光によるビタミンDの活性化ができないため、ビタミンD欠乏性クル病が多発したとの記録があります（最も、当時はビタミンDが発見されておらず、原因不明の病気でしたが、咳き込むような粉塵が元凶なのは誰でも容易に察しが付いたでしょう）。
実写版アルプスの少女ハイジでは、スモッグで太陽光が遮られたフランクフルトの空も含めて、当時の様子を忠実に再現しています。（写真参照）。
クララも、くる病だった可能性が高いと考えられます。脚の骨形成不全、筋力低下（写真参照）により立てなくなり、歩こうとして転んだことがトラウマとなって、立つ事を止め骨に加重が掛からなくなると、益々、骨は脆弱化し筋肉も廃用萎縮します。
大気汚染で直射日光が遮られたインド門と、新型コロナウイルス感染により工場が停止し、大気汚染が改善したインド門の比較です。おそらく、フランクフルトの空もこの様な感じだったでしょう。
アルプスへ移住したクララは、直射日光をふんだんに浴び、ビタミンDとカルシウムたっぷりのヤギの乳やチーズなどの乳製品をたらふく食べ、でも、それだけでは立てるようになりません。
羊飼いのペーターが、車椅子を崖の底に突き落とし破壊してくれた(このエピソードはヨハンナ・スピリの原作にありますが、TVアニメでは子供の教育上よくないため、削除されています)おかげで、いやでも歩行訓練のリハビリをせざる得なくなります。(※突き落としたのは車椅子だけで、クララごと落とした訳ではありません。
例え、直射日光を浴び、ビタミンDとカルシウムを多量に摂取しても、骨に加重が掛からなければ、正常な骨形成・骨修復はできません。それこそ、死ぬ気でやっても、既に変形してしまった脚は完全に元には戻りません。両脇に手すりのある病院のリハビリ室ではありません。おじいさんの山小屋は、平地など無いアルプス山中にあり、岩がゴロゴロする危険な環境（写真参照）、一歩間違えば谷底に転がり落ちて車椅子と同じ運命ですが、短期間で骨密度、萎縮した筋肉を回復させるには絶好のリハビリ環境です（と言っても、TVアニメの様な、生易しいリハビリ（写真参照）では到底無理です、ブラックジャックが幼少時、本間医師の奇跡のオペの後、やっと立ち上がれるようになったエピソードの方が現実的）。
そして、19世紀に書かれた「アルプスの少女ハイジ」、その下敷きとなった「アルプスの少女アデレード」は、現代医学に照合しても矛盾がほとんど無い事を考えれば、ノンフィクションであった可能性が高いと考えられます。（物語の最後で、クララのおばあ様から筆記具とノートをプレゼントされたハイジは言います。「私、大人になったら作家になるの！」）
「クララが立った」のは、①直射日光によるビタミンDの活性②ビタミンDとカルシウム充足③骨形成・骨修復を促す過酷なリハビリの医学的な偶然が全て揃った、ある意味、神の奇跡なのです。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
- 甲状腺編 part2
- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。
