甲状腺と睡眠障害：不眠症,メラトニン,オレキシン,ナルコレプシー[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]
甲状腺：専門の検査/治療/知見③ 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学附属病院 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。
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厚生労働省「令和元年国民健康・栄養調査結果の概要」によると１日の平均睡眠時間は、
- 6時間未満は男女ともに約4割（男性 37.5％、女性 40.6％）
- 6時間以上7時間未満は男性 32.7％、女性 36.2％
睡眠の確保の妨げとなる最大のものは、
- 20～29歳では、男女ともに「就寝前に携帯電話、メール、ゲームなどに熱中すること」（男性：43.2％、女性：42.7％）
- 40～49歳の男性は「仕事」（38.8％）
- 30～39歳の女性は「育児」（30.9％）
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。不眠症の治療、メラトニン受容体作動薬のロゼレム®（ラメルテオン）の処方を行っておりません。内科、精神科、神経科、心療内科を受診してください。
Summary
脳の松果体から分泌される睡眠ホルモンのメラトニンは加齢とともに減少。メラトニン受容体作動薬(刺激薬)ロゼレム®（ラメルテオン）は耐性・依存症・認知症の副作用ない。高齢者の不眠治療は就眠制限・刺激調整・高照度光療法。夕食後のカフェイン（茶・コーヒー・チョコレート）、アルコール、タバコのニコチンを避ける。スボレキサント（ベルソムラ®）は脳の覚醒ホルモン（オレキシン）をブロックするオレキシン受容体拮抗薬。耐性・依存症・認知症なく、副作用は効き過ぎの日中眠気、リアルではっきりした悪夢。ナルコレプシー(眠り病)はオレキシン欠乏が原因のため極めて良く似た病態。
Keywords
甲状腺,オレキシン,甲状腺機能低下症,ロゼレム,レム睡眠,ノンレム睡眠,ナルコレプシー,不眠,メラトニン,ベルソムラ
睡眠は、心（脳）と体を休めるのに必要不可欠なものです。体は横になっていれば回復しますが、脳は睡眠を取らない限り回復しません。睡眠は脳が積極的に取る休みの時間です。脳が深い眠りに入ると成長ホルモンが分泌され、筋肉や骨の成長を助け、疲労物質を分解します。
1 日の睡眠と覚醒のタイミングを司るのは体内時計です。人間は起床直後に太陽光を浴びると体内時計がリセットされて動き出し、暗くなると眠ります。これが狂うのが不眠症です。太陽光による体内時計のリセットが起床直後に行われないと、眠れる時間に狂いが生じます
成人の5人に1人が不眠の症状を持っているとされます。
不眠症は、
- 寝つきが悪い（入眠困難）
- 途中で目が覚める（中途覚醒）
- 朝早く目が覚める（早朝覚醒）
- ぐっすり眠った感じがしない（熟眠障害）
の4つに分類されます。
加齢、精神的ストレスによる不眠と思っても実は甲状腺の病気を始め、何か病気が隠れている可能性があります。
- 甲状腺機能低下症/橋本病；閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSAS)
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病；睡眠相後退症候群 覚醒障害（睡眠時遊行症）
- 甲状腺腫瘍・甲状腺癌・巨大甲状腺腫で慢性肺胞低換気
- 高血圧（甲状腺の高血圧）
- パーキンソン病（ドパミンアゴニストなど治療薬の副作用）
メラトニン受容体作動薬―ロゼレム®（ラメルテオン）
脳の松果体から分泌される睡眠ホルモン、メラトニンは、太陽光を浴びると14時間後に脳内で増加します。メラトニンは、体温を少しずつ下げ、自然な眠りに繫がります。
メラトニンは加齢とともに減少します。メラトニンは自然な生理的睡眠をもたらし、メラトニン受容体作動薬(刺激薬)―ロゼレム®（ラメルテオン）の治療が勧められます。
ロゼレム®（ラメルテオン）は睡眠薬ですが、ホルモン分泌刺激薬なので、向精神薬には分類されません。従来の睡眠薬で問題となる耐性・依存症の副作用がなく、認知症をおこさないだろうとされます。
- 従来のベンゾジアゼピン系睡眠薬のような抗不安作用はなく、不安が強いため不眠症になっている人に効果はありません。
- 睡眠を深める効果は強くないので、
①入眠障害
②高齢者の夜間せん妄
③術後の不眠
に有用と思われます。夕食後に飲めば、寝る前に効きそうです。
- せん妄を予防する効果はありますが、せん妄が起きた場合に抑える効果はありません。
- （実臨床の場では）安全性が高いものの、即効性に欠け、単剤で明確な効果を期待するのは難しい印象です。
- メラトニン分泌が必ずしも後退していない睡眠リズム障害のケースで効果を期待するのは難しい。
ロゼレム®（ラメルテオン）と抗うつ剤ルボックス®（フルボキサミン）は併用禁忌
ロゼレム®（ラメルテオン）と抗うつ剤ルボックス®・デプロメール®（フルボキサミン）は併用禁忌です。ロゼレム®（ラメルテオン）は肝臓の薬物代謝酵素CYP1A2で分解されますが、ルボックス®・デプロメール®（フルボキサミン）はCYP1A2を阻害するため、ロゼレム®（ラメルテオン）の血中濃度が20倍以上に上昇します。
また、ルボックス®・デプロメール®（フルボキサミン）は、添付文書で「眠気、意識レベルの低下・意識消失等の意識障害が起こることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。」と記載されており、服薬中の自動車の運転は禁止されています。
一方、ジェイゾロフト®（セルトラリン）、パキシル®（パロキセチン）、レクサプロ®（エスシタロプラム）は、「十分注意させる」のみで、禁止までされていません。
メラトニン-睡眠以外の作用（甲状腺などへの影響）
睡眠ホルモン、メラトニンは、
- アレルギー疾患（アトピー性皮膚炎を改善する神経免疫学的作用（Int J Mol Sci. 2014 Aug 4; 15(8):13482-93.）（Prog Brain Res. 2010; 181():127-51.）
- 抗酸化作用があり、酸化ストレスや紫外線(UV)によるDNA損傷を防ぐ作用（J Pineal Res. 2001 Aug; 31(1):39-45.）
- 視床下部 -下垂体 - 甲状腺軸への関与（Life Sci. 1981 Nov 9;29(19):1929-36.）
カルシトニンを産生する甲状腺のC細胞でもメラトニンが作られ、パラクリン的な調節を行います。TSH刺激により産生されたメラトニンによりサイログロブリン遺伝子の発現が調節されます。（J Physiol Pharmacol. 2015 Oct; 66(5):643-52.）（Histol Histopathol. 2012 Nov;27(11):1429-38.）
動物実験の話ですが、甲状腺の成長と機能をメラトニンが阻害します。（Neuro Endocrinol Lett. 2002 Apr;23 Suppl 1:73-8.）
基礎実験の話ですが、p65リン酸化の阻害と活性酸素の誘導により、甲状腺癌（甲状腺未分化癌も含む）に対して抗腫瘍活性を有する（Redox Biol. 2018 Jun;16:226-236.）
20歳代の若者の睡眠時間は約8時間ですが、65歳以上の高齢者では約6時間です。
老化による睡眠の質の低下によって、不眠症になる人が増えていきます。高齢者の睡眠は浅くなり、中途覚醒や早朝覚醒が多く、早寝早起き型になります。
高齢者の不眠の特徴は
- 睡眠相前進（早寝早起き型）
- 中途覚醒（メラトニン減少）
- 浅い睡眠（熟眠障害）（メラトニン減少）
- 早朝覚醒（早寝早起き型）
高齢者の不眠症の治療は
- 下記の快適な睡眠を得るための工夫
- 高照度光療法（できるだけ部屋を明るく）・夕方日光をできるだけ浴びる
- ロゼレム®（ラメルテオン）
快適な睡眠を得るために
- 就眠制限（早く床に入らない）
刺激調整療法[眠くなってから寝床に入る、寝床は寝るためだけに使う（本など読まない、スマホを使わない）。入眠できないときは、いったん寝床を出て、眠気を覚えてから寝床に就く。]
- 夕食後はカフェインを含む茶・コーヒー・チョコレートを避ける
- アルコールは一時的に寝つきが良くなりますが、効果が減弱し睡眠が浅くなり、夜中に目が覚めやすくなります、寝る前は避ける
- タバコのニコチンは脳を刺激し眠りにくくするので避ける
- ブルーライト対策が必要（下記）
- 寝る直前にホットミルクを飲むと、新陳代謝が良くなり脳が活性化するので、かえって睡眠の質が悪くなります。就寝の1～2時間前なら、ホットミルク中のトリプトファンがセロトニンに変わるので、睡眠の質が良くなります。ただし、あまり動かない夜間なので、ホットミルクのカロリーは燃焼されず中性脂肪として体に蓄えられ肥満・メタボリック症候群の原因になります。
- 毎朝、同じ時刻に起床し、太陽光を浴びて体内時計をリセットする。休みの日でも2時間以上遅く起きない。（体内時計のリズムが整えられる）
- 日中を活動的に過ごす
- 太陽の光を十分浴びる（メラトニンが増加）
- 昼寝はしないか、30分以内に留める。
快適な睡眠を得るために
5. ブルーライト対策
ブルーライトは太陽光線の成分で、短波長の青色光線です。 LED・液晶・スマートフォンのディスプレイからも発生します。
ブルーライトは、
- 広がりやすく（散乱率が高い）、チラつきが生じるため、疲れ目の原因になる
- 高エネルギー量で、網膜中心部の黄斑にダメージを与え、黄斑変性の原因になる
- 昼間と同じ光と脳が認識し、睡眠ホルモンのメラトニン分泌が抑制され夜も覚醒状態になります（不眠症）
ブルーライト対策は、ブルーライトをカットする
- 間接照明にする
- メガネの仕様
- フィルムをパソコン・スマートフォンの画面に貼る
総睡眠時間は年齢とともに減少し、18歳以降は一定になります。
レム睡眠
レム睡眠（REM=rapid eye movement）はその名の通り、急速な眼球運動を特徴とする浅い睡眠です。レム睡眠中、身体は休息状態でも脳の活動は完全には抑えられていません。
レム睡眠は、新生児では高い割合を占めますが、成長と共に減少し、思春期以後は一定の割合になります。一晩で3～6回反復、入眠直後は5～10分、早朝覚醒直前は20～40分の長さ。
レム睡眠時の身体は休息状態のため四肢筋、頸筋や下顎筋で筋緊張は著しく低下している（要するに身体は動かない）が、脳は活動しており、覚醒時と同様の低振幅・不規則な脳波の状態。具体的で色付きの夢を見ることが多い。自律神経の活動も不規則になり、心拍数・呼吸が不規則になります。
（sleepoplisより改変）
ノンレム睡眠
深いノンレム睡眠時に夢を見ることは少なく、見たとしても断片的で具体性に乏しいものになります。
ノンレム睡眠時は体の疲労度や健康状態により長さが変わります。年齢による変化は小さく、小児期は約8時間、老年期は約5時間です。朝方にかけて減少します。
ノンレム睡眠時の筋緊張は、レム睡眠時程低下しません。副交感神経亢進優位に成り、心拍数が低下します。
甲状腺とレム睡眠・ノンレム睡眠
健常人にTSH(甲状腺刺激ホルモン)放出ホルモン(TRH)を投与すると、睡眠効率の低下と早期のコルチゾール上昇が誘発されます。
甲状腺機能低下症では深いノンレム睡眠が減少します。（Acta Med Austriaca. 1999;26(4):132-3.）
長崎甲状腺クリニック(大阪)では、オレキシン受容体拮抗薬のスボレキサント（商品名：ベルソムラ）の処方は行っておりません。内科、精神科、神経科、心療内科を受診してください。
スボレキサント（商品名：ベルソムラ）は、脳の覚醒ホルモン（オレキシン）をブロックし、自然な睡眠を誘導します（オレキシン受容体拮抗薬）。スボレキサント（商品名：ベルソムラ）は「入眠障害」と「中途覚醒」両方に有効です。入眠障害とは、布団に入っても中々寝付けない状態、中途覚醒は夜中に何度も起きる状態です。
スボレキサント（商品名：ベルソムラ）は睡眠薬ですが、内分泌（ホルモン）治療薬で、向精神薬ではありません。よって、通常の睡眠薬の様な
- 起床時のふらつき
- 健忘・認知症促進
- 耐性（効きが悪くなる事）や依存性
をほとんど認めません。
ただし、副作用として、
- 効き過ぎて
①夜間、目が覚めてトイレに行く時に転倒する可能性がある。ただし、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のような筋弛緩作用がないため、遥かにましである。
②日中（特に午前中）もウトウトする(4.7%)、自動車運転に支障が出る；投与量が多すぎる可能性があるので減量すればよい - リアルではっきりした悪夢を見る(1～5％未満)；悪夢の頻度はマイスリー(0.1～5％未満)、デパス(0％)に比べ明らかに多いです。悪夢が起こる理由は不明ですが、以下のナルコレプシー(眠り病)はオレキシン欠乏が原因のため、極めて良く似た病態です。
- スボレキサント（ベルソムラ®）は CYP3A で代謝されるため、CYP3A を強く阻害するクラリスロマイシンを併用すると血中濃度が上がり過ぎす（併用禁忌）。
動物実験では、臨床使用量の11倍の投与で甲状腺濾胞腺腫の発現頻度が増加したと報告されます。
65歳以上の高齢者にスボレキサント（ベルソムラ®）を使用する場合、15mgが限界量になります。65歳未満での最大量は20mgですが、副作用を考えれば10mgで開始するのが妥当と筆者は考えます。
オレキシン受容体には、オレキシン1受容体とオレキシン2受容体があり、オレキシン2受容体がより覚醒に関与するとされます。
スボレキサント（ベルソムラ®）は、オレキシン1、2受容体両方をブロックしますが、新しく出たレンボレキサント（デエビゴ®）はオレキシン2受容体に対する作用が強く、スボレキサント（ベルソムラ®）よりも強力です。レンボレキサント（デエビゴ®）による悪夢の発現率は1～3％で、スボレキサント（ベルソムラ®）とほぼ同じです。
脳の覚醒ホルモン（オレキシン）と甲状腺
脳の覚醒ホルモン（オレキシン）は、摂食、体温調節、心血管系調節、神経内分泌系調節など自律神経調節機能にも関与します（Front Neural Circuits. 2016 Aug 25;10:66.）。オレキシンは、メラトニンと同じく、視床下部 -下垂体 - 甲状腺軸(HPT軸)を抑制する可能性があります（Horm Metab Res. 1999 Nov; 31(11):606-9.）。
甲状腺機能亢進症ではオレキシン-Aレベルは減少し、FT3およびFT4と負の相関、TSHと正の相関を示します。これは、甲状腺機能亢進症による基礎代謝亢進に対する代償反応と考えられます(Biol. Med. 7:240.10.4172/0974-8369.)。
ナルコレプシー(眠り病)を甲状腺機能低下症や甲状腺の病気と思い、長崎甲状腺クリニック(大阪)を受診される方がおられます。
ナルコレプシー(眠り病)は、眠りの浅いレム睡眠の回数が増え、睡眠の質が悪くなる病気（中枢性過眠症）です。
日本睡眠学会の統計では、日本人の600人に1人程度（0.16%）いると推定され、決して稀な病気ではありません。男女差はなく、10代－20代前半に発症する事が多いとされます。
脳内の視床下部からのオレキシン分泌が低下し、脳の覚醒を維持できない病態です。
ナルコレプシーの症状は、
- 十分な睡眠時間をとっていても、眠りの質が悪いため、日中の強い眠気（日中の耐えがたい眠気）がおこり、食事中・会話中でも眠ってしまう（睡眠発作）。
アルバイトや授業で疲れているためと思い込むと発見が遅れる。
（甲状腺機能低下症自体、甲状腺機能低下症・巨大甲状腺腫・腺腫様甲状腺腫による閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSAS)、甲状腺機能亢進症/バセドウ病による睡眠相後退症候群と似ています）
情動脱力発作（カタプレキシー）；感情が高ぶった時、驚いたり、笑ったり、気分が良くなった時など、通常は考えられない場面で睡眠発作が起きます（例えば、友人との会話で爆笑した時、大学の講義中に教員に指名され質問に答えている最中など）
- 入眠時リアルな幻覚（人の気配を感じたりする）や悪夢、金縛り（睡眠麻痺）（通常ノンレム期の後で発生するレム睡眠が入眠直後に発生するため）
- 夜間はレム睡眠とノンレム睡眠の切り替わりで中途覚醒し、目は覚めても体を動かす脳の一部が眠っているため金縛りになります。
- 結局、睡眠が浅くなり、夢を見る回数が増えます。ほとんどがリアルな悪夢です。
人工的にオレキシンをブロックするベルソムラ®は、ナルコレプシーに似た病態と言う事になります。
ナルコレプシーは、神経診察で異常はなく、頭部MRI でも異常はみられません。ポリソムノグラフがィ診断に有用。脳脊髄液中のオレキシン（ヒポクレチン1）濃度が低下。
ナルコレプシーの治療は、
- 規則正しい生活
- 昼休みなどに積極的に短時間の昼寝をする
- 覚醒のためカフェインを適宜摂取
- 睡眠発作に中枢神経刺激薬モダフィニルを朝1回服薬。副作用は、初期に頭痛、動悸（どうき）、吐き気などが起きるも徐々に軽くなる
- 情動脱力発作には三環系抗うつ薬クロミプラミンを1日1回服用。少量から始め1～2週間かけて徐々に増量。緑内障には禁忌で、副作用は、口渇・便秘・尿閉
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
- 甲状腺編 part2
- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,浪速区,生野区も近く。
