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先端巨大症(成長ホルモン産生下垂体腺腫)と甲状腺 [日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

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甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。先端巨大症の診療は行っておりません。

甲状腺専門長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学附属病院 代謝内分泌内科(内分泌骨リ科)で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

先端巨大症

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血族結婚を繰り返した昔のヨーロッパの王族、特にスペイン王室には病気の王族が多かったとの事です。カルロス2世は先端巨大症だったと言われます。

長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。先端巨大症(成長ホルモン)の診療は行っておりません。

Summary

下垂体から大量の成長ホルモン(GH)分泌される先端巨大症[成長ホルモン産生下垂体腺腫]症状は鼻・口唇・手足肥大、甲状腺機能低下症様の睡眠時無呼吸症候群・巨大舌・手根管症候群、甲状腺機能亢進症/バセドウ病様の代謝亢進、糖尿病、高血圧、心肥大、心血管障害、脳血管障害。中枢性甲状腺機能低下症(甲状腺は腫大)、潜在性甲状腺機能亢進症TSH産生下垂体腺腫合併、機能性結節中毒性多結節性甲状腺腫)、腺腫様甲状腺腫甲状腺癌できやすい。診断はソマトメジン-C(IGF-1)高値、75gブドウ糖負荷試験・内分泌負荷試験は奇異性反応、下垂体ダイナミック(造影)MRI。

Keywords

下垂体腺腫,成長ホルモン,先端巨大症,甲状腺,甲状腺機能亢進症,バセドウ病,甲状腺機能低下症,甲状腺癌,GH,IGF-I

先端巨大症[成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫]とは

先端巨大症

下垂体腺腫から大量の成長ホルモン(GH)が分泌される先端巨大症[成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫]は、

  1. 鼻・口唇・手足など先端部が異常増生
    眉間(みけん)・頬骨の突出・下顎の突出(噛み合わせが悪くなり口腔外科・歯科を受診)
    甲状腺機能低下症同様の巨大舌;手術時の挿管困難で手術が中止になる事があります
    手・足のサイズが大きくなる(指輪・手袋・靴が入らなくなる・スリッパが脱げやすくなる)
    皮膚が分厚くなる・剛毛化
     
  2. それにともなう甲状腺機能低下症同様の睡眠時無呼吸症候群・神経圧迫による手足のしびれ(手根管症候群)や関節痛がおこります。
     
  3. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病同様の代謝亢進症状(発汗過多など)、糖尿病、高血圧(GH・ソマトメジン-C(IGF-1)は腎臓でナトリウム再吸収に作用)
     
  4. 両心室の心肥大・弁膜症
  5. 心血管障害、脳血管障害(IGF-Iは、血管平滑筋の増殖・遊走を促進し動脈硬化が進展)を併発し、健康人より平均寿命が10年短かくなります。
     
  6. 成長ホルモン(GH)→ソマトメジン-C(IGF-1)による細胞増殖刺激と細胞自然死(アポトーシス)抑制により、大腸ポリープ/大腸がんができやすくなります。
     
  7. 月経不順、不妊
     
  8. 中枢性甲状腺機能低下症(約8.7%);下記
    潜在性甲状腺機能亢進症(約23%);下記、先端巨大症が甲状腺に与える影響
    (J Clin Endocrinol Metab. 2019 Oct 1;104(10):4879-4888.)(第57回 日本甲状腺学会 P1-100 GH 産生下垂体腺腫における中枢性甲状腺機能低下症の特徴)(第59回 日本甲状腺学会O7-2  先端巨大症における中枢性甲状腺機能低下症の特徴)
     
  9. 下垂体腺腫自体の頭蓋内圧亢進による頭痛、視神経交差の圧迫による視野狭窄(下垂体腫瘍と視神経障害

先端巨大症と高血圧

甲状腺副腎下垂体・卵巣/精巣など内分泌が原因の高血圧は、高血圧全体の10%と言われます。先端巨大症の約30%に高血圧を合併、拡張期高血圧が多いとされます。その原因として、

  1. 成長ホルモン(GH)/ソマトメジン-C(IGF-1)により腎臓でのNa再吸収亢進
  2. インスリン抵抗性
  3. 睡眠時無呼吸症候群(SAS)の合併

(Endocr Rev. 2004 Feb;25(1):102-52. )(Pituitary. 2017 Feb;20(1):46-62.)

先端巨大症と中枢性甲状腺機能低下症

先端巨大症では、約8.7%に中枢性甲状腺機能低下症を認め、約半数がTSHは基準値内、約半数がTSH低下。

一方、非機能性下垂体腺腫では、約25%に中枢性甲状腺機能低下症を認め、FT4値が低値だが、ほぼ全例で血中TSH値は低下せず基準値内(J Clin Endocrinol Metab. 2019 Oct 1;104(10):4879-4888.)

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)が甲状腺に与える影響

先端巨大症 超音波(エコー)画像

成長ホルモン→ソマトメジンC→甲状腺に増殖刺激

成長ホルモンソマトメジンC→甲状腺に増殖刺激(J Endocrinol. 2017 Apr;233(1)R43-R51)

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)が甲状腺に与える影響として、

  1. 成長ホルモン(GH)により臓器も腫大するため、甲状腺腫(甲状腺のサイズが大きくなる事)が生じます
     
  2. 成長ホルモン(GH)による細胞増殖刺激と細胞自然死(アポトーシス)抑制により、甲状腺に腫瘍(腺腫様甲状腺腫76%、甲状腺癌7%、機能性結節約10%、中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG; toxic multinodular goiter)約1%)ができやすくなります。
     
  3. 下垂体での成長ホルモン(GH)過剰産生と同時に、他の下垂体ホルモンの産生低下し、下垂体機能低下症中枢性甲状腺機能低下症(甲状腺は萎縮せず、逆に腫大するのが特徴)
     
  4. TSH不適切分泌症候群(SITSH)の一つ、TSH産生下垂体腺腫では、下垂体からTSH(甲状腺刺激ホルモン)と同時に成長ホルモン(GH)プロラクチンが分泌されることがあります。(第59回 日本甲状腺学会 P3-1-3 先端巨大症にtoxic multinodular goiter を合併し、下垂体腺腫からのTSH 産生の有無が問題となった一例)

先端巨大症甲状腺中毒症を合併し易い

前述の通り、

  1. 先端巨大症の約10%に甲状腺ホルモンを産生する機能性結節(プランマー病)、約1%に中毒性多結節性甲状腺腫[toxic multinodular goiter(TMNG)]が発生します。
     
  2. TSH産生下垂体腺腫も合併する事あり。

先端巨大症では甲状腺中毒症を合併し易いと言えます。

甲状腺腫瘍手術時に先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)が見つかる

甲状腺腫瘍手術時に、巨大舌による気管内挿管困難から手術が中止になり、先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)が見つかる事があります。

先端巨大症[成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫]の原因

先端巨大症[成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫]の原因は、下垂体の成長ホルモン(GH)産生細胞が

  1. GNAS遺伝子の活性化突然変異:成長ホルモン放出蛋白(GRP)受容体の刺激伝達経路にあるGs alpha subunitをコードする遺伝子の変異で、散発性の成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫の40%に見られます。(Endocrine. 2016;54(3):762-767)
     
  2. AIP(aryl hydrocarbon receptor interacting protein)遺伝子変異:稀な家族性単発性下垂体腺腫 (FIPA) の15-20%に見られます。(J Endocrinol. 2015; 226:T141-60)
     
  3. GPR101反復変異:散発性の成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫に見られる事があります。(N Engl J Med. 2014; 371:2363-74)
  4. 多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)は常染色体優性遺伝性の腫瘍抑制遺伝子MEN1遺伝子の機能喪失型変異が90%で、発生する下垂体腫瘍の5%が成長ホルモン産生下垂体腺腫です。(多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)

先端巨大症の診断確定

先端巨大症診断確定には

  1. 成長ホルモン(GH)測定:間欠的に分泌され、半減期短いのでソマトメジン-C(IGF-1)より信頼性低く、75gブドウ糖負荷試験必要
  2. ソマトメジン-C(IGF-1)高値:肝で成長ホルモン(GH)に応答して産生され、成長促進作用、インスリン様作用、細胞の分化増殖作用を有します。
    ただし、コントロール不良の糖尿病、栄養障害、肝疾患、腎疾患、甲状腺機能低下症エストロジェン製剤投与中は、血中ソマトメジン-C(IGF-1)が高値にならない事がある。
  3. 75gブドウ糖負荷試験:1-2時間後健常人は成長ホルモン(GH)が抑制(GH<1 ngmlから<0.4 ngmlに改訂)されますが、先端巨大症ではほぼ全例で抑制されず、20%では逆に上昇(奇異性反応)。
  4. 下垂体ダイナミック(造影)MRIまたはCTで下垂体腺腫の所見を認める

を満たさねばなりません。

先端巨大症 造影MRI

先端巨大症 造影MRI;造影されない低輝度(黒い)腫瘤

先端巨大症 造影MRI

先端巨大症 造影MRI;造影されない低輝度(黒い)腫瘤

オクトレオチド50μg負荷試験

先端巨大症の治療にオクトレオチド酢酸塩(サンドスタチンLAR®)を用いる場合、効果判定・投与量や投与間隔の決定のためオクトレオチド50μg負荷試験を行うことがあります。しかし、オクトレオチド50μg負荷試験は先端巨大症の診断確定が目的ではありません。

先端巨大症に特徴的な検査結果

成長ホルモン(GH)以外の下垂体ホルモンの分泌を調べるTRH,CRH,LH-RH,ブロモクリプチン負荷試験:正常では反応しないTRH,CRH,LH-RHに刺激され、成長ホルモン(GH)が上昇します。[成長ホルモン(GH)の奇異反応]

TRH:甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン=TSH放出ホルモン
CRH:副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン=ACTH放出ホルモン
LH-RH:性腺刺激ホルモン放出ホルモン=ゴナドトロピン(LH、 FSH)放出ホルモン

いずれも視床下部から放出されるペプチドホルモンで、下垂体前葉に作用

院長の論文

先端巨大症の薬物療法

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)の薬物療法①ドパミン作動薬ブロモクリプチン(パーロデル®)、カベルゴリン(カバサール®)脳内ドーパミン分泌促進し成長ホルモン(GH)分泌抑制②ソマトスタチンアナログ(サンドスタチン®、ソマチュリン®)]腫瘍縮小効果、TSH産生下垂体腺腫・プロラクチノーマにも有効。正常なTSH産生細胞も抑制し中枢性甲状腺機能低下症の副作用③成長ホルモン受容体拮抗薬。手術は経蝶形骨洞的腫瘍摘出術(Hardy手術)。術後①甲状腺腫瘍縮小②正常なTSH産生細胞も摘出すると中枢性甲状腺機能低下症③睡眠時無呼吸症候群・糖尿病の改善。

ドパミン作動薬

ドパミン作動薬の

  1. ブロモクリプチン(パーロデル®)(保険適応)
  2. カベルゴリン(カバサール®)(保険適応外)

は内服薬で、脳内のドーパミンの分泌促進により成長ホルモン(GH)分泌を抑制します。

下記のソマトスタチンアナログやペグビソマントと併用します。

ソマトスタチンアナログ(根治療法ではありません)

ソマトスタチン作用機序

ソマトスタチンは脳の視床下部・消化官の内分泌細胞・膵ランゲルハンス島から分泌されるホルモンで、

  1. 脳下垂体の成長ホルモン(GH)プロラクチン・TSH(甲状腺刺激ホルモン)分泌抑制 (甲状腺ホルモン系にも関与)
  2. 消化官の内分泌細胞抑制
  3. 膵ランゲルハンス島のインスリン・グルカゴン産生・分泌抑制
  4. バセドウ眼症の線維芽細胞のソマトスタチン受容体(SSTR-2,-5)に結合し、増殖を抑えるとされますが、無効とのRCT(ランダム化比較試験)があります。[N Engl J Ned. 2009; 360(10)994-1001]
ソマトスタチンアナログ

などの作用があります。ソマトスタチンアナログ[酢酸オクトレオチド(サンドスタチン®)、ランレオチド酢酸塩(ソマチュリン®)]の保険適応は

  1. 先端巨大症
  2. 消化管神経内分泌腫瘍
  3. 膵臓内分泌腫瘍;インスリン産生腫瘍(インスリノーマ)グルカゴノーマ
  4. 緩和医療での消化管閉塞症状の改善(腫瘍ではありません)

です。保険外適応は

  1. TSH産生下垂体腺腫
  2. プロラクチン産生下垂体腺腫(不妊・生理不順 高プロラクチン血症)

です。ソマトスタチンはホルモン分泌低下、腫瘍縮小効果ありますが、ホルモン産生腫瘍がなくなる訳ではありません。効果不十分の場合、ガベルゴリン(プロラクチン産生下垂体腺腫のみ保険適応)併用

副作用は

  1. 中枢性甲状腺機能低下症;下垂体の甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生細胞をソマトスタチンアナログが抑制するため、中枢性(下垂体性)甲状腺機能低下症おこす可能性があります。
  2. 徐脈
  3. 消化器症状

成長ホルモン受容体拮抗薬ペグビソマント

成長ホルモン受容体拮抗薬(成長ホルモンアンタゴニスト)のペグビソマント(ソマバート®)は、成長ホルモン(GH)をブロックするだけで、腫瘍縮小効果なく、あまり意味ないと思います。

(ソマバート&reg)

ペグビソマント

下垂体腺腫の手術療法と治療効果

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)の手術療法

成長ホルモン(GH)過剰が長期になると、前述のような合併症が起こり、死亡率が2-4倍になり、寿命が平均10-15年短くなるとされます。手術で腫瘍を可能な限り残さず摘出するのが、一番です。取り残しすと、成長ホルモン受容体拮抗薬ペグビソマントやソマトスタチンアナログを生涯自己注射する事になります。もちろん、いくら努力して取り残しが無いようにしても、取り切れない事があるのも事実です。(第55回 日本甲状腺学会 P1-07-06 先端巨大症を合併し、甲状腺全摘出、内照射、オクトレオチド・ペグビソマントによるIGF-1値制御にて管理中の甲状腺乳頭癌の1例)

経蝶形骨洞的下垂体腫瘍摘出術(hardy法)

手術方法は、経蝶形骨洞的腫瘍摘出術(Hardy手術)が基本ですが、内視鏡的に行う施設もあるようです。長崎甲状腺クリニック(大阪)では、大阪市立大学 代謝内分泌内科で精密検査後、脳外科へ転科していただきます。
(図;経蝶形骨洞的下垂体腫瘍摘出術(Hardy法) girls channel netより)

但し、腫瘍が視神経に絡みついている場合、経蝶形骨洞の顕微鏡手術(マイクロサージェリー)では術野が狭く、複雑な操作ができないため、開頭手術に切り替わります。

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)の手術療法が甲状腺に与える影響

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)の手術療法が甲状腺に与える影響として、

  1. 甲状腺腫瘍の縮小が最も有名です。(第55回 日本甲状腺学会 P1-07-07 GH産生下垂体腺腫摘出術施行後、合併する糖尿病と睡眠時無呼吸症候群(SAS)の改善とともに縮小効果を認めた甲状腺良性腫瘍の1例)
  2. 正常なTSH産生細胞も同時に摘出されるか、幾分かのダメージを受けるため、術後中枢性甲状腺機能低下症

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)の手術療法が甲状腺以外に与える影響

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)の手術療法が甲状腺に与える影響として、

  1. 睡眠時無呼吸症候群の改善
  2. 糖尿病の改善

があります。(第55回 日本甲状腺学会 P1-07-07 GH産生下垂体腺腫摘出術施行後、合併する糖尿病と睡眠時無呼吸症候群(SAS)の改善とともに縮小効果を認めた甲状腺良性腫瘍の1例)

先端巨大症(下垂体性成長ホルモン分泌異常症)の下垂体腺腫摘出後のTSH低下

先端巨大症の下垂体腺腫摘出後にTSH低下が続く場合、

  1. 当然、TSH産生細胞も同時に摘出されるか、幾分かのダメージを受けるため、脳手術後中枢性甲状腺機能低下症が第一に考えられます。
  2. 完全に下垂体腺腫を取り切れず、術後に、ドパミン作動薬、ソマトスタチンアナログを使用すると、TSH産生細胞も抑制され、中枢性甲状腺機能低下症になる可能性があります。
  3. 機能性結節(プランマー病)、中毒性多結節性甲状腺腫[toxic multinodular goiter(TMNG)]による潜在性甲状腺機能亢進症かもしれません。(第60回 日本甲状腺学会 P2-5-2 スクリーニング心電図検査を契機に診断されたプランマー病の一例)

放射線治療(ガンマナイフ、サイバーナイフ)

成長ホルモン産生下垂体腺腫が手術でも取り切れず(あるいは最初から手術不能)、薬物治療も効果不十分なら定位的放射線治療(ガンマナイフ、サイバーナイフなど)の適応です。

ガンマナイフの難点は視神経障害です。成長ホルモン産生下垂体腺腫の直上には左右の視神経が交差していて、視神経は放射線に弱く、障害を受けやすいのです。そのため少ない放射線量しか照射できず、効果不十分な事があります。

また、一般的に10年以内で約30%で放射線誘発性下垂体炎(下垂体機能低下症)も起こります(Endocr Res. 2017 Nov;42(4):318-324.)(J Neurosurg. 2018 Nov 9.)

(Neurol India. 2020.)

成長ホルモン産生下垂体腺腫 ガンマナイフ治療

おまけ---ウルトラQ第2話「五郎とゴロー」

甲状腺ホルモンと成長ホルモン ウルトラQ第2話「五郎とゴロー」

--「甲状腺ホルモンのバランスが崩れて、異常な発育を示すことが、我々人間の場合にもあります。 そうです。ここは全てのバランスが崩れた恐るべき世界なのです。これから30分、貴方の目は貴方の体を離れて、この不思議な時間の中に入って行くのです。」

 石坂浩二さんがナレーションを担当していた空想特撮ドラマ ウルトラQ第2話「五郎とゴロー」のオープニング。昭和40年代を彷彿とさせる懐かしのナレーション。いや~子供のころを思い出すわ―!

甲状腺ホルモンと成長ホルモン ウルトラQ第2話「五郎とゴロー」

戦時中、衰弱した兵士を回復させるため開発された「青葉クルミ」を食べたサルが甲状腺ホルモンに異常をきたし巨大化するストーリーです(現実にはありえません)。

甲状腺ホルモンも、成長ホルモン同様に子どもの成長に大きな影響を及ぼします。これは、甲状腺ホルモンが骨などの臓器の新陳代謝を活発にすると同時に、成長ホルモンの分泌をうながすためです。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療     長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)


長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]施設で、大阪府大阪市東住吉区にある甲状腺専門クリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

住所

〒546-0014
大阪府大阪市東住吉区鷹合2-1-16

アクセス

  • 近鉄「針中野駅」 徒歩2分
  • 大阪メトロ(地下鉄)谷町線「駒川中野駅」
    徒歩10分
  • 阪神高速14号松原線 「駒川IC」から720m

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