下垂体と甲状腺-TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍(原因,症状,バセドウ病・甲状腺癌合併,治療),TSH不適切分泌症候群(SITSH)[長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 附属病院 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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WHO2022 Endocrine tumorsに合わせて、日本でも下垂体腺腫は、下垂体神経内分泌腫瘍（Pituitary Neuroendocrine tumor：PitNET)に名称変更されます。
したがって、TSH産生下垂体腺腫はTSH産生下垂体神経内分泌腫瘍に変更されます。
Summary
TSH不適切分泌症候群(SITSH)の一つ、難病指定のTSH産生下垂体神経内分泌腫瘍は下垂体神経内分泌腫瘍の1-3％で88％はマクロアデノーマ、TRβ（甲状腺ホルモン受容体β）遺伝子変異が報告され、成長ホルモン(GH)産生下垂体神経内分泌腫瘍と合併も。甲状腺機能亢進症症状だが橋本病など甲状腺の破壊や炭酸リチウムでマスクされる。甲状腺癌、バセドウ病合併も。治療は経蝶形骨洞的下垂体腺腫摘除（取り切れず）、放射線外照射・ガンマナイフ（効果不十分）。オクトレオチド（サンドスタチン®）で甲状腺機能改善・1/3で腫瘍縮小(保険適応なし）。稀に異所性TSH産生腫瘍。
Keywords
下垂体,甲状腺刺激ホルモン,TSH,甲状腺ホルモン,TSH不適切分泌症群,SITSH,TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍,甲状腺癌,甲状腺機能亢進症,治療
- TSH不適切分泌症候群(SITSH)
- TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍とは
- 難病指定のTSH産生下垂体神経内分泌腫瘍
- TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍の原因
- TSH産生下垂体腺腫の症状
- TSH産生下垂体腺腫の診断・甲状腺ホルモン不応症（レフェトフ症候群）との鑑別診断
- TSH産生下垂体腺腫と、橋本病など原発性甲状腺機能低下症による下垂体過形成、不活性型TSH産生下垂体腺腫の鑑別診断
- 重度の甲状腺機能低下症/橋本病、炭酸リチウム（リーマス®）などでマスクされるTSH産生下垂体腺腫
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病とTSH産生下垂体腺腫の合併
- 偶然か？必然か？TSH産生下垂体腺腫で甲状腺がん
- TSH産生下垂体腺腫の治療
- 異所性TSH産生腫瘍
甲状腺ホルモン(T4, T3)による甲状腺刺激ホルモン(TSH)のネガティブフィードバックの破綻により、TSHが抑制されることなく過剰に分泌される状態を、TSH不適切分泌症候群(SITSH)と言います。血液検査では、FT4やFT3が高値にもかかわらず、TSHは抑制されず正常あるいは軽度上昇を示します。[詳細は、TSH不適切分泌症候群(SITSH)]
下垂体腫瘍の1つで、TSHを分泌するTSH産生下垂体腺腫がTSH不適切分泌症候群(SITSH)に該当します。
TSH産生下垂体細胞が腫瘍化したTSH産生下垂体腺腫は、TSHの過剰産生を伴う機能性下垂体腫瘍で、下垂体性甲状腺機能亢進症を引き起こします。
- 下垂体腺腫の約1-3％を占め、88％は1cm以上のマクロアデノーマ(大型の腺腫)です。（Eur J Endocrinol. 2003 Apr; 148(4):433-42.）
- 多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)の一部の事があります。
- 成長ホルモン(GH)産生細胞と同じ細胞系譜で、成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫と合併する事があります。
TSHを産生する下垂体細胞が腫瘍化する原因は不明ですが、TSH産生下垂体腫瘍では、TSH分泌量を調節するためのTRβ（甲状腺ホルモン受容体β）の遺伝子変異が報告されています。
甲状腺専門医でも知らなくてよい事ですが、具体的には
- 新規TRβアイソフォーム（構造が異なるTRβ）TRβ4の発現比率が増加；TRβ4はT3と結合せず、かつ正常なTRに対して軽い阻害作用を有します。（J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):E948-52.）[Endocr Res. 2016;41(1):34-42.]
- TRβ（甲状腺ホルモン受容体β）遺伝子(R338W)の点突然変異[Mol Cell Endocrinol. 1995 Aug 30;113(1):109-17.]
が報告されています。
難しい話はさて置き、甲状腺ホルモンによる正常な抑制が掛からないため、制限なくTSHを分泌するTSH不適切分泌症候群(SITSH)を起こします。
（表）バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用
TSH産生下垂体腺腫の症状は、
- TSHの制限なき分泌による中枢性甲状腺機能亢進症（下垂体性甲状腺機能亢進症）で、バセドウ病による甲状腺機能亢進症とほぼ同じです。
たたし、甲状腺眼症(バセドウ病眼症)、関節症、前脛骨粘液水腫など自己免疫による症状は無い点が、甲状腺機能亢進症/バセドウ病と異なります。
- TSHが無制限に甲状腺を刺激するため、甲状腺腫大（甲状腺の腫れ）
- さらに、下垂体腫瘍・脳腫瘍独特の頭蓋内圧亢進による頭痛・眼の奥の痛み、視野・視力障害（両耳側半盲）があります。
- 下垂体腫瘍が正常下垂体を圧迫し、ゴナドトロピン分泌不全による無月経・月経不順（生理不順）
また、5. 偶然か？必然か？TSH産生下垂体腺腫で甲状腺がん
TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍による中枢性甲状腺機能亢進症に、
- 重度の原発性甲状腺機能低下症
①橋本病(慢性甲状腺炎)など高度な甲状腺組織破壊)[BMC Endocr Disord. 2023 May 23;23(1):116.]
②甲状腺の低形成・無形成
③甲状腺の萎縮(萎縮性甲状腺炎、TSH受容体不活型変異)
- 双極性障害で炭酸リチウム（リーマス®）服用；[ヨウ素（ヨード）の甲状腺濾胞細胞内への取り込み（集積）が阻害されて甲状腺ホルモン合成障害]
が加わると、甲状腺機能亢進症状がマスクされる事があります。要するに、TSH刺激に甲状腺が反応できない状態です。
中国の報告では、TSH 150 μIU/mL, FT4 0.49 ng/dL, FT3 2.26 pg/mLのため、甲状腺機能低下症/橋本病に合併した非機能性下垂体神経内分泌腫瘍と診断され、下垂体切除術後の病理標本でTSH 陽性細胞が確認されました。[BMC Endocr Disord. 2023 May 23;23(1):116.]
原発性甲状腺機能低下症に合併したTSH産生下垂体神経内分泌腫瘍の診断は困難です。甲状腺超音波(エコー)検査で橋本病(慢性甲状腺炎)など高度な甲状腺組織破壊)、甲状腺の低形成・無形成、甲状腺の萎縮(萎縮性甲状腺炎、TSH受容体不活型変異)を確認された時点で、TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍を疑うのは無理でしょう。
1例として、和歌山県立医科大学の報告では、TSH 4.782 μIU/mL, FT4 0.82 ng/dL 他、下垂体前葉ホルモンの上昇も認めず、非機能性下垂体神経内分泌腫瘍と診断され、下垂体切除術後の病理標本でTSH 陽性細胞が確認されたそうです。（第57回 日本甲状腺学会 P1-099 術前に非機能性下垂体腺腫と診断されていた橋本病合併TSH 産生下垂体腺腫の一例）
成程、この数値なら、非機能性下垂体神経内分泌腫瘍に伴う中枢性甲状腺機能低下症と考えてしまいます。
極めてまれに、甲状腺機能亢進症/バセドウ病とTSH産生下垂体腺腫の合併があります。TRAb陽性で甲状腺超音波(エコー)検査でも、びまん性血流増加を認め、容易に甲状腺機能亢進症/バセドウ病と診断できます。しかし、通常の甲状腺機能亢進症/バセドウ病と異なり、TSHの抑制が不十分です。[Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Aug 6:11:523.]
報告例は、TSH 0.08～0.13 μIU/mL、FT4 2.93 ng/dL、 FT3 12.17 pg/mLで、このFT4、FT3 値なら、TSH<0.005 μIU/mL に抑制されねばなりません（第60回 日本甲状腺学会 P2-10-5 バセドウ病とTSH産生下垂体腺腫の合併の一例）。
最初からTSH不適切分泌症候群(SITSH)+TRAb陽性なら診断は容易です[Eur J Endocrinol. 2004 Nov;151(5):587-94.]。
また、眼痛などバセドウ病眼症を疑う様な眼症状があって、MRIを撮影すると、同時に下垂体腫瘍が見つかります。
バセドウ病を合併した成長ホルモン-プロラクチン-TSH産生PIT-1陽性下垂体腺腫[下垂体神経内分泌腫瘍(PitNET)]の報告もあります[Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2023;23(12):1557-1561.]
TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍で、「過剰なTSH(甲状腺刺激ホルモン)が甲状腺を刺激し続けると、甲状腺がん（甲状腺分化癌の乳頭癌・濾胞癌）が発生する」。理にかなっていますが、報告は少ないのです。英語論文として報告されているものは、筆者が調べた限り14例(2019年現在)しかありませんでした（World Neurosurg. 2018 Nov;119:394-399.）（Am J Med Sci. 2009 Jun;337(6):462-5.）。しかし、母国語で報告されたり、報告されないケースを含めれば、それなりの数になるはずです。
同様の事は、同じく過剰なTSHが分泌される甲状腺ホルモン不応症 でも言える事です（J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jun; 98(6): 2210–2217.）。
TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍患者における甲状腺分化癌（乳頭癌・濾胞癌）の推定発生率は4.8%とされます（Thyroid. 2015 Apr;25(4):417-24.）。
虎の門病院の報告では、下垂体腫瘍摘出術を受けた18歳以上の内、甲状腺乳頭癌が見つかる確率は、非機能性下垂体腺腫1.0%、先端巨大症 2.2%、クッシング病 1.5%、プロラクチノーマ 0%、TSH産生腫瘍 3.1%だったそうです。ただし、TSH産生神経内分泌腫瘍が疑われる患者には、「甲状腺超音波(エコー)検査を行う頻度が高かった」可能性のバイアスが掛かります。コホート研究が必要でしょう（第60回 日本甲状腺学会 P2-10-9 下垂体腺腫の患者の甲状腺乳頭癌の発生について）
さらに、英語論文はないものの、TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍に乳癌を合併した報告もあります。（第66回 日本甲状腺学会 P19-5 ランレオチドが甲状腺機能の管理に有効であった乳癌合併TSH産生腫瘍の1例）。
因果関係は不明ですが、TSH受容体陽性の乳がん細胞の存在が報告されおり（Oncogene. 2002;21:4307–16.）、このようなケースがあっても不思議は無し。（乳癌と甲状腺がん）
TSH産生下垂体腺腫(TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍)の治療は、
- 脳外科による腫瘍の摘出術。経蝶形骨洞的下垂体腺腫摘除[経鼻的下垂体手術；鼻の奥から副鼻腔(経蝶形骨洞)に入り、骨に穴を開け脳下垂体に至る]を行いますが、半数以上で腫瘍を完全に切除できません。巨大腫瘍や線維化が強い場合には再発率が高い。[図；経蝶形骨洞的下垂体腫瘍摘出術(Hardy法) girls channel netより]
但し、腫瘍が視神経に絡みついている場合、経蝶形骨洞の顕微鏡手術（マイクロサージェリー）では術野が狭く、複雑な操作ができないため、開頭手術に切り替わります。
甲状腺機能亢進症/バセドウ病と同様、TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍においても、手術侵襲により甲状腺クリーゼを誘発する危険があります[Endocr Pract. 2008 Sep;14(6):732-7.]。
- 残存腫瘍に、放射線の外照射が試みられますが、有効率は4％程度しかありません。
病変への選択性が高いガンマナイフ、サイバーナイフによる治療方法もあります[Hormones (Athens). Jan-Mar 2016;15(1):122-8.]。ガンマナイフの難点は視神経障害です。TSH産生下垂体腺腫の直上には左右の視神経が交差していて、視神経は放射線に弱く、障害を受けやすいのです。そのため少ない放射線量しか照射できず、効果不十分になります[Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Nov 1;87(3):524-7.]。
また、一般的に10年以内で約30％で放射線誘発性下垂体炎（下垂体機能低下症）も起こります（Endocr Res. 2017 Nov;42(4):318-324.）（J Neurosurg. 2018 Nov 9.）。
- 保険適応はありませんが、オクトレオチド（サンドスタチン®）投与により、
①80%以上で、[特に組織生検・摘出標本においてソマトスタチン受容体2型(SSTR2A)陽性であれば]甲状腺機能は速やかに改善（Endocr J. 2007 Jun;54(3):371-8.）。
②3分の1で、（特にSSTR5陽性なら）長期的な腫瘍の縮小（Endocr J. 2007 Feb;54(1):133-8）。
欧米では術前投与としても使われますが、日本では保険適応がないため、ランレオチド酢酸塩徐放性製剤（ソマチュリン皮下注®）が認可されるまで、対症的なβ遮断薬（βブロッカー）のみでした。
成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫（先端巨大症・下垂体性巨人症）はオクトレオチド（サンドスタチン®）が保険適応なので、GH/TSH同時産生腺腫には使用できます。
また、消化管ホルモン産生腫瘍（VIP産生腫瘍、カルチノイド症候群をおこすカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は、オクトレオチド（サンドスタチン®）が保険適応なので、TSH産生下垂体腺腫と消化管ホルモン産生腫瘍が合併する場合[多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)]にも使えます。
持続性ソマトスタチンアナログ徐放性製剤であるランレオチド酢酸塩徐放性製剤（ソマチュリン皮下注®）は、
①TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍の治療
②甲状腺機能を正常化させるための術前投与
に対して保険適応が認められ、「成人にはランレオチドとして90mgを4週毎に3ヵ月間、深部皮下に注射する。その後は患者の病態に応じて60mg、90mg又は120mgを4週毎に投与する。」となっています。[Endocr J. 2021 Jul 28;68(7):791-805.]
腫瘍縮小効果[中央値 -23.8%(四分位範囲 -38.1、-19.8)]も認められます。
副作用は消化器疾患(76.9%)と注射部位の硬結(23.1%)、5%未満に低血糖、糖尿病（増悪）、高血圧。[Endocr J. 2021 Jul 28;68(7):791-805.]
「術前に甲状腺機能を正常化するため、オクトレオチド負荷試験の結果を見た上で、オクトレオチド投与を行う場合がある」[Clin Endocrinol (Oxf). 2023 Sep;99(3):306-314.]と言うものの、実際にオクトレオチド負荷試験をおこなう必要はないようです。
ランレオチド投与法[Endocr J. 2021 Jul 28;68(7):791-805.]
極めて稀に異所性TSH産生腫瘍の報告があります。と言っても、下垂体近傍で、異所性TSH産生下垂体腫瘍（下垂体腺腫）と表現されています。発生場所として、
- 下垂体前葉―後葉の中間部[Acta Neurochir (Wien). 2018 Oct;160(10):2001-2005.]
- トルコ鞍上部[World Neurosurg. 2016 Nov;95:617.e13-617.e18.]
- 蝶形骨洞[Steroids. 2020 Feb;154:108535.]
- 鼻咽頭[BMC Cancer. 2014 Jul 28;14:544.][Thyroid. 2013 Sep;23(9):1172-7.][Medicine (Baltimore). 2017 Dec;96(50):e8912.]
鼻咽頭TSH産生下垂体腺腫[Medicine (Baltimore). 2017 Dec;96(50):e8912.]
鼻咽頭TSH産生下垂体腺腫 CT画像[BMC Cancer. 2014 Jul 28;14:544.]
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,浪速区,天王寺区,東大阪市,天王寺区,生野区も近く。
