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高血圧・糖尿病・メタボ、実は副腎の病気/副腎腫瘍(クッシング症候群)[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです(副腎が専門ではありません)。副腎単独の診療は行っておりません。

甲状腺内分泌代謝の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

甲状腺・動脈硬化・内分泌代謝・糖尿病に御用の方は 甲状腺編    動脈硬化編  内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等  糖尿病編 をクリックください

Summary

副腎皮質ステロイドホルモン、コルチゾールが過剰に分泌されるクッシング症候群。軽症型のサブクリニカル クッシング症候群は糖尿病、高血圧、高脂血症、骨粗鬆症など、メタボリック症候群/生活習慣病と区別付かず、動脈硬化も進行。ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)産生する下垂体腺腫による下垂体クッシング病小細胞肺癌など異所性ACTH産生腫瘍の事あり。セレスタミンなど副腎皮質ホルモン剤の長期服用で医原性クッシング症候群に。診断の第一はデキサメサゾン1mg抑制試験。クッシング症候群腫瘍摘出後、自己免疫性甲状腺疾患(バセドウ病橋本病無痛性甲状腺炎)が起こる事あり。

Keywords

副腎皮質ホルモン,コルチゾール,クッシング症候群,骨粗鬆症,ACTH,副腎皮質刺激ホルモン,下垂体腺腫,クッシング病,医原性クッシング症候群,甲状腺,副腎

副腎腫瘍について

副腎 位置

副腎は左右2個、腎臓の上にあり、さまざまなホルモンを分泌します。副腎の腫瘍は、

  1. ホルモンを作らない非ホルモン産生性腫瘍
  2. ホルモンを過剰に産生する腫瘍

に分かれます。このホルモン異常が、糖尿病や高血圧、動脈硬化の原因となります。

副腎偶発腫

腹部超音波検査やCTで偶然(1-5%、高齢者10%)副腎腫瘍を発見される事があり、副腎偶発腫瘍(インシデンタローマ)と呼ばれます。50%はホルモンを作らない非機能性副腎皮質腺腫ですが、3cm以上の場合、副腎癌(副腎原発1%/転移性5%)の事があります。骨髄脂肪腫3%。

ホルモンを作る機能性副腎腫瘍はクッシング症候群10%・褐色細胞腫10%原発性アルドステロン症5%です。

(右)非機能性副腎腺腫:内部は不均一・粗で、当初、副腎癌褐色細胞腫が疑われました。

非機能性副腎皮質腺腫 超音波(エコー)画像

褐色細胞腫は、 高血圧・糖尿病、実は副腎の病気/副腎腫瘍(褐色細胞腫) を御覧ください。

原発性アルドステロン症は 高血圧、実は副腎の病気/副腎腫瘍(原発性アルドステロン症) を御覧ください。

メタボと思っていても実は!?----クッシング症候群

クッシング症候群とは

副腎皮質ステロイドホルモンの1つ、コルチゾールが過剰に分泌される病気をクッシング症候群といいます。初期は典型的なクッシング徴候を認めず、コルチゾールの自律性分泌を認める病態で、糖尿病や高血圧、高脂血症、骨粗鬆症で、タボリック症候群/生活習慣病と区別が付かず、動脈硬化も進行しますプレクリニカル クッシング・サブクリニカル クッシング

クッシング症候群の原因

  1. 副腎腺腫:結節性過形成と同じくPRKACA、GNAS遺伝子変異があるとコルチゾールの自律産生能が高い
  2. 副腎過形成:結節性過形成でcAMP-プロテインキナーゼ(PKA)系を恒常的に活性化させるPRKACA、PDE8B遺伝子変異
  3. 副腎癌
  4. 下垂体性(クッシング病
  5. 異所性ACTH産生腫瘍
  6. 医原性:ステロイド剤の長期使用で起こります。

医原性クッシング症候群

  1. セレスタミン配合錠[抗アレルギー剤、耳鼻咽喉科・内科などで簡単に出されますが実はステロイド]
  2. 経口副腎皮質ステロイド剤:膠原病・ネフローゼ症候群・気管支喘息などで使用されますが、それらの治療が最優先です。

クッシング症候群の症状

クッシング症候群の症状は、

腕や下肢の皮膚が薄くなり、毛細血管が透けて皮下出血しやすくなり、お腹が出ている割に手足が細くなります(中心性肥満)。顔もむくんだ赤ら顔になり(ムーンフェイス)、多毛、にきび、腹部や臀部(でんぶ;尻)に赤いスジができます。ナトリウムの体内貯留が亢進し、内分泌性浮腫もおこります。精神的にも不安定になり、ステロイド精神病といわれます。免疫力が低下、感染症おこしやすく、敗血症で亡くなることあります。子供で発症すると骨の発育が止まり低身長になります。

下垂体性(クッシング病)異所性ACTH産生腫瘍では、ACTHが皮膚のメラノコルチン受容体を刺激して色素沈着が生じます。

クッシング症候群の骨粗鬆症・尿路結石

クッシング症候群の骨粗鬆症・尿路結石は、コルチゾールなどの糖質コルチコイドにより

  1. 破骨細胞(骨を壊す細胞)が増え
  2. 骨芽細胞(骨を作る細胞)が減り、骨形成因子のオステオカルシン分泌が抑制され
  3. 腸からカルシウム吸収が抑えられ
  4. 腎臓からカルシウムが再吸収が抑えられ、尿中のカルシウムが増える

ために起こります。

クッシング症候群の診断

  1. 血中コルチゾール・ACTH(脳下垂体から出る副腎皮質刺激ホルモン)を測定
  2. 尿中遊離コルチゾール(UFC)(基準範囲20〜100μg/Cr=24時間)を測定
  3. 負荷試験(デキサメサゾン抑制試験)で診断。[デキサメサゾン1mg抑制試験で抑制されねば8mg抑制試験]
    抗結核薬のリファンピシン、糖尿病治療薬のピオグリタゾン(アクトス®)は、肝臓での薬物代謝酵素CYP3A4を誘導、デキサメサゾンの分解が亢進し効果不十分になるため、偽陽性になります。
     
  4. 血中コルチゾールを朝夕測定し、ほぼ同じ値であれば正常なコルチゾール日内変動が消失。
    コルチゾールは午前8時頃ピークになりますが、この時間の採血は不可能なので午前9時頃採血します。
    真夜中以降最も低いコルチゾールになりますが、この時間の採血は不可能なので午後6時頃採血します)
  5. コルチゾールを産生する副腎腫瘍(ほとんど良性副腎腺腫、時に副腎癌)、ACTH産生下垂体腺腫自体を画像診断で見つけ出し、手術で摘出。

DHEA-S:副腎性男性ホルモンで、血中半減期が長いため(約10時間)、血中濃度の変動が小さく、副腎皮質ホルモンの血中濃度を正確に、かつ間接的にACTHの分泌機能を反映します。クッシング症候群、先天性副腎過形成などホルモン産生性の副腎腫瘍で高値になります。しかし、ホルモンを作らない副腎皮質腫瘍で高値の場合、副腎癌が考えられます。

クッシング症候群の治療

副腎腫瘍が原因のクッシング症候群は、副腎腫瘍の摘出です。

  1. 大阪市立大学医学部附属病院でも腹腔鏡手術が主流です。
  2. 副腎腫瘍が大きく、腹腔鏡手術では安全な摘出が困難な方、副腎癌が疑われる方は、開腹手術による副腎腫瘍の摘出です。

副腎腫瘍切除後は、副腎皮質ホルモンの補充を行います(下記)。

下垂体腺腫が原因のクッシング病の場合も、下垂体腺腫を切除します。目安としては1年~2年程度であるといわれています。

両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群

両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群種類

両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群の種類は、

  1. 両側副腎皮質腺腫:両側の単発腫瘤,腫瘤が被膜で覆われる,非腫瘍性副腎組織に著明な萎縮
  2. 両側副腎皮質大結節性過形成[Primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH)]:結節部は被膜で被われず,副腎全体が様々な皮質結節で非結節性の皮質はほとんど無い
  3. 原発性色素性結節性副腎疾患(primary pigmented nodular adrenocortical disease:PPNAD):若年発症/家族性発症が多く,副腎は腫大しない

Basic & Clinical endocrinology.5th ed, pp. 343-358, Appleton & Lange,Stamford, 1997.

非常に稀なPrimary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH)

Primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH): ACTH非依存性の大結節性副腎過形成で、非常に稀なクッシング症候群の一つです。Primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH)の遺伝子変異に、ARMC5変異があり、腫瘍抑制遺伝子であろうと言われます。ただ、ARMC5変異は、ステロイド合成を低下させるとされ、クッシング症候群との関係は明らかではありません(N Engl J Med 2013; 369:2105-2114)。

両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群の治療

両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群(最初から両側性の場合、あるいは片側性の副腎腫瘍を摘出した後に、残りの副腎に発生した場合)は、両側の副腎を摘出すれば生きれないため、

  1. 下記の薬物治療をおこないます。
  2. 副腎腫瘍核出術で、副腎腫瘍だけを取り出し、最低1個副腎を残します。ただし、副腎皮質腺腫に限る

アルドステロン産生腫瘍の位置を特定する131I-アドステロール副腎皮質シンチグラフィーは精度が低く最近はあまり行いません。

クッシング症候群腫瘍摘出後

腫瘍が過剰分泌した副腎皮質ホルモンにより、

  1. 腫瘍がない側の副腎が著しく抑制され萎縮(廃用萎縮)しています。腫瘍摘出後も回復しないため低血圧、脱力、倦怠感、食欲不振など副腎不全をおこすため、術中からステロイド製剤を補充投与します。その後もコルチゾール10-20mg/日(感染症・ストレス時レスキュー量として倍量)服用続けます(ステロイドカバー)。
  2. 本来発症するはずの自己免疫性甲状腺疾患(バセドウ病橋本病無痛性甲状腺炎)が抑制されており、腫瘍摘出後、副腎皮質ホルモンが低下すると発症。

サブクリニカル クッシング症候群

副腎腺腫からのコルチゾールの自律性分泌(下垂体からの制御を受けない分泌)は認めるものの、上記クッシング徴候にまで至らない病態はサブクリニカルクッシング症候群と呼ばれます。クッシング症候群より高齢、クッシング症候群への移行は稀で、クッシング症候群とは別物と考えられています。

症状はメタボリック症候群の各症状のみで、、生活習慣病・メタボリック症候群と診断されている中に混じってる可能性があります(厚生労働省 難治性疾患克服研究事業,平成22 年度研究報告書.2011, 139―146.)。

下垂体クッシング病

Summary

下垂体クッシング病は、ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)産生する下垂体腺腫が原因。クッシング症候群とほぼ同じだが、ACTH過剰による皮膚の色素沈着、下垂体腺腫による頭痛、視力障害(両耳側半盲)症状が異なる。ACTHは正常~高値、DDAVP試験でACTH分泌促進、大量8mgデキサメサゾン試験で抑制、CRH試験でACTH増加、ダイナミックMRIの検出率60-80%、CRH負荷後選択的静脈洞血サンプリングで最終診断。精神病、アルコール多飲でも高ACTH高コルチゾール血症だが1mgデキサメサゾンで抑制され鑑別。異所性ACTH産生腫瘍は小細胞肺がん、甲状腺髄様がん、褐色細胞腫などでbig ACTHが特徴。

Keywords

下垂体クッシング病,ACTH,副腎皮質刺激ホルモン,下垂体腺腫,デキサメサゾン試験,CRH試験,DDAVP試験,ダイナミックMRI,異所性ACTH産生腫瘍,big ACTH

下垂体クッシング病とは

下垂体クッシング病は、ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)産生する下垂体腺腫が原因です。過剰なACTH(副腎皮質刺激ホルモン)が副腎皮質を刺激し、副腎皮質ホルモン(コルチゾール)が無制御に産生されます。

下垂体クッシング病の症状

下垂体クッシング病 ACTH産生下垂体腺腫

下垂体クッシング病の症状は、通常のクッシング症候群とほぼ同じですが、

  1. ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)過剰による皮膚の色素沈着
  2. 下垂体腺腫による頭痛(頭蓋内圧亢進)、視力障害(両耳側半盲)

が起こる点が異なります。

ACTHは正常~高値で抑制されないことが重要

  1. DDAVP試験(デスモプレシン注4mg静注)
    デスモプレシンは、合成の抗利尿ホルモン剤で、正常人のACTH・コルチゾールは無反応です。下垂体ACTH産生腫瘍ではバゾプレシンV2受容体を介してACTH分泌が促進されます。
    30分毎に90分まで3回測定、ACTH値が前値の1.5倍以上
  2. 大量8mgデキサメサゾン試験で抑制される
  3. CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)に反応してACTHが増加する(CRH試験:ACTH頂値が前値の1.5倍以上)
  4. 頭部造影MRI:1.5テスラのダイナミックMRIの検出率60-80%
  5. CRH負荷後選択的静脈洞血サンプリング:下垂体腺腫がみつからない時の最終手段

などの点で副腎性クッシング症候群と異なります。

下垂体クッシング病の検査所見・診断

CTHは正常~高値で抑制されないことが重要

  1. DDAVP試験(デスモプレシン注4mg静注)
    デスモプレシンは、合成の抗利尿ホルモン剤で、正常人のACTH・コルチゾールは無反応です。下垂体ACTH産生腫瘍ではバゾプレシンV2受容体を介してACTH分泌が促進されます。
    30分毎に90分まで3回測定、ACTH値が前値の1.5倍以上
  2. 大量8mgデキサメサゾン試験で抑制される
  3. CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)に反応してACTHが増加する(CRH試験:ACTH頂値が前値の1.5倍以上)
  4. 頭部造影MRI:1.5テスラのダイナミックMRIの検出率60-80%
  5. CRH負荷後選択的静脈洞血サンプリング:下垂体腺腫がみつからない時の最終手段

などの点で副腎性クッシング症候群と異なります。

下垂体クッシング病の鑑別

うつなどの精神疾患、アルコール多飲などで視床下部~下垂体~副腎皮質が活性化され、高ACTH高コルチゾール(cortisol)血症となりますが、1mgデキサメサゾンで抑制され鑑別できます。

下垂体クッシング病の治療

治療は、ACTH産生下垂体腺腫の切除です。海綿静脈洞に浸潤するもの・1cmを超えるものは完全切除難です。腫瘍が取りきれなかった場合、放射線治療が追加されます

異所性ACTH産生腫瘍

異所性ACTH産生腫瘍とは

下垂体腺腫以外の腫瘍が副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する場合、異所性ACTH産生腫瘍と呼ばれます。異所性ACTH産生腫瘍もクッシング症候群を起こし、全クッシング症候群の3.6%とされます(厚生省特定疾患内分泌系疾患調査研究班「副腎ホルモン産生異常症」調査分科会, 平成10年度研究報告書. 1999: 11-55.)。

  1. 小細胞肺がん、気管支カルチノイドが過半数
  2. 胸腺腫
  3. 膵・消化管神経内分泌腫瘍
  4. 甲状腺髄様がん
  5. 褐色細胞腫

などです。

下垂体クッシング病と異所性ACTH産生腫瘍の鑑別(big ACTH)

血中のbig ACTHの測定は下垂体クッシング病と異所性ACTH産生腫瘍の鑑別に有用です。big ACTHはACTHの前駆体で、下垂体ACTH産生細胞内ではプロセッシング酵素(prohormone convertase, PC1/3)によりACTHに変わります。前駆体なので生物学的活性が低い(ACTHとしての作用は弱い) のが特徴です。

異所性ACTH産生腫瘍では、プロセッシング酵素が無いため、big ACTHのまま分泌されます。血漿ACTH分画解析行い(実際、ほとんどの施設ではできませんが)big ACTHを測定すれば、下垂体クッシング病と鑑別できる事があります。たたし、1cm異常のACTH産生下垂体腺腫(macroadenoma)でもbig-ACTHが産生されます。(ACTH RELATED PEPTIDES (1340–4512)18巻Page 13–14(2007. 03) )

クッシング症候群の薬物治療

副腎皮質ホルモン合成阻害薬のメチラポンがクッシング症候群の治療薬として認可されました。メチラポンは、副腎皮質ホルモン(コルチゾール)合成酵素の11-β-ヒドロキシラーゼを可逆的に阻害、コルチゾールを低下させます(Psychoneuroendocrinology 32 (5): 503–7. )。

  1. 手術不可能なクッシング症候群患者
  2. 副腎摘出手術前にコルチゾールを低下させるため
  3. 手術後の遺残病変がありコルチゾールが下がり切らない場合

に有用です。副作用として、11-β-ヒドロキシラーゼより上流にあるアンドロゲン系の副腎皮質ホルモンが増加するので、男性化、多毛症が起こります。

アレルギー性鼻炎薬セレスタミン・整形外科の関節注射でクッシング症候群・中止で副腎不全

副腎皮質ホルモン剤(ステロイド剤)を数年-数カ月、長期間投与すれば、人工的にクッシング症候群を作り出す事になります(医原性クッシング症候群)。もちろん、膠原病やネフローゼ症候群、気管支喘息など、副腎皮質ホルモン剤(ステロイド剤)を止めれば命に係わる、止めれば悪化するため、止む得ない場合も多くあります(甲状腺で言えば、橋本病急性増悪)。

しかし、中には、本来、長期投与の必要が無いのに、あるいは、医者がステロイドを含む薬である事を知らずに、漫然と投与すると、不必要なクッシング症候群が作られます。その典型例が、花粉症、アレルギー性鼻炎の治療薬セレスタミン®です。

セレスタミン®は、抗ヒスタミン剤(d-クロルフェニラミン)と副腎皮質ホルモン(ステロイド;ベタメタゾン)の合剤です。たかがアレルギー性鼻炎の治療に、まさか強力な副腎皮質ホルモン(ステロイド)剤が含まれていることに処方する医師すら知らない事があります。

それこそ花粉症の時期に限定して短期間、あるいは頓服的に使用するなら問題ありません。しかし、何年も毎日服用した場合、トンデモナイことになります。セレスタミン®1錠中に

ベタメタゾン0.25mg=8.33 x [コルチゾール20mg(健康な人が1日に必要な副腎皮質ホルモンの上限値)]

含まれます。要するに、正常の8倍以上の過剰な副腎皮質ホルモンが体内に存在し、様々な有害症状(医原性クッシング症候群)起こすと同時に、自身の副腎は廃用萎縮し、もはや自力で副腎皮質ホルモンを産生できなくなります。

急激なセレスタミン®中止と感染症、ストレスなどによる副腎皮質ホルモンの需要増大で急性副腎不全/副腎クリーゼになります。

喘息・アレルギー性鼻炎患者が突然粘液水腫性昏睡のように(急性副腎不全/副腎クリーゼ

整形外科の関節注射でクッシング症候群・中止で副腎不全

整形外科によっては、関節注射にステロイド剤を混ぜるで施設があります。それこそ、1週間、2週間に一度でも、数年続ければ医原性クッシング症候群になり、関節注射の中止で急性副腎不全/副腎クリーゼおこします。大抵、関節注射を受けるのは高齢者で、注射液にステロイド剤が入っていることなど気にも留めません。

副腎性クッシング症候群合併甲状腺乳頭癌、どちらを先に手術するか?

副腎腺腫によるクッシング症候群甲状腺乳頭癌、両方が同時に見つかった時、どちらを先に手術するか?普通に考えれば、副腎腺腫摘出後の副腎不全状態での甲状腺手術は、急性副腎不全(副腎クリーゼ)の危険あるため避けるに越した事はありません。ならば、先に甲状腺乳頭癌を摘出し、急性副腎不全(副腎クリーゼ)を回避すれば良いでしょう。ただし、クッシング症候群下の甲状腺摘出手術は、術創が治りにくい、術後感染症の可能性等の問題があります。

クッシング症候群での甲状腺ホルモン値

クッシング症候群では、過剰な副腎皮質ホルモンが甲状腺ホルモンの数値に影響します。

  1. 副腎皮質ホルモンがT4 → T3 への変換を抑制し、FT3 低値、FT4 正常値(低T3症候群(ノンサイロイダルイルネス)と同じ原理)
  2. 副腎皮質ホルモンが中枢性にTSHを抑制し、TSH低値(中枢性甲状腺機能低下症と同じ原理)

TSH低値、FT3 低値、FT4 正常値

と言う、低T3症候群(ノンサイロイダルイルネス)と中枢性甲状腺機能低下症の複合病変になります。ステロイド剤投与中のネフローゼ症候群、膠原病でも同じパターンになります。

同じパターンになる病態として、甲状腺機能亢進症/バセドウ病に低T3 症候群を合併した場合があります(低T3,低TSH,高T4は甲状腺機能亢進症/バセドウ病に低T3症候群を合併)。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療    長崎甲状腺クリニック(大阪)


長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,天王寺区,浪速区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)

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