高血圧・糖尿病、実は副腎の病気/副腎腫瘍(褐色細胞腫)[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

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褐色細胞腫(最も危険な高血圧、糖尿病の事も)

褐色細胞腫の原因

10%病と言われる褐色細胞腫の遺伝性は、昔は10%とされていましたが、最近は次々と原因遺伝子が見つかり30-40になりました（RET,VHL,SDHB,SDHD）。

褐色細胞腫の高血圧

副腎(10%副腎外：傍神経節細胞腫として腹部大動脈・頸動脈・尾骨周囲)にできる褐色細胞腫の10%は無症状です。正常血圧で腹部超音波(エコー)、腹部CT検査で発見される副腎偶発腫瘍（インシデンタローマ）が10%あります（ただし正常血圧でもカテコールアミン値は高くなり診断できます）。

90％は高血圧をおこすカテコールアミン（アドレナリン・ノルアドレナリン）を過剰につくります。常に高血圧が続くタイプと発作的に血圧が上がるタイプがあります。

褐色細胞腫の症状

褐色細胞腫の症状は、

1. 重症の高血圧、頻脈（甲状腺機能亢進症/バセドウ病と似ている）
2. 高血圧脳症（高血圧性脳症）（頭痛、吐き気、視覚障害）
    
3. 糖尿病 （甲状腺機能亢進症/バセドウ病と似ている）
4. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病様症状（発熱、発汗、速い呼吸、体重減少、動悸、手足のふるえ、精神不安定）、心不全・不整脈・狭心症様の胸痛
    
5. 循環血漿量が減少し立ちくらみ・顔面蒼白(起立性低血圧)・手足冷感・蒼白（指の刺すような痛み）；これだけは甲状腺機能低下症のよう
   ※褐色細胞腫の起立性低血圧に選択的α1受容体刺激薬ミドドリン（メトリジン錠®）を投与したら高血圧、頻脈が悪化するので絶対ダメ
6. 便秘；これだけは甲状腺機能低下症のよう
    
7. 稀ですが横紋筋融解症を起こした例も報告されています。
    
8. 一過性甲状腺腫大：高血圧発作時に厚みが1.5倍になります。動悸発作後に甲状腺腫大による息苦しさを感じる場合もあります。甲状腺内部は浮腫状、無血流性の線状低エコーを多数認め、血流も増加、発作が終了すると消失します。（第54回 日本甲状腺学会 P126 一過性甲状腺腫脹を主訴とした副腎褐色細胞腫の一例）（第59回 日本甲状腺学会 P2-5-2 一過性の甲状腺腫大を契機に傍神経節細胞腫の診断に至った一例）
    
9. 可逆性脳血管攣縮症候群（reversible cerebral vasoconstriction syndrome; RCVS）

また、褐色細胞腫の特徴として

1. 普通の降圧薬が効きにくいのみならず
2. ベータブロッカーという降圧薬で逆に悪化します
3. チラミンを多く含む食品（赤ワイン、チョコレート、チーズ）摂取で悪化
4. しかも褐色細胞腫は10%が悪性であるため、見つけ出して手術で摘出しなければなりません。

褐色細胞腫と甲状腺髄様癌

褐色細胞腫は甲状腺髄様癌を併発する可能性があります。さらに、甲状腺髄様癌と同じくカルシトニンを産生したり、副甲状腺ﾎﾙﾓﾝ関連蛋白(PTHrP)を分泌し高カルシウム(Ca)血症をおこすこともあります。

褐色細胞腫でバセドウ病が起こり易くなる

褐色細胞腫で甲状腺機能亢進症/バセドウ病が起こり易く、再発し易くなります。カテコラミンが交感神経のβ2受容体を刺激し、

1. β2受容体を持つTh1細胞に結合、橋本病(慢性甲状腺炎)のTh1免疫（IFN-γ）を抑制（J Immunol. 1997 May 1;158(9):4200-10.)
2. 単核球・樹状細胞のIL-12産生を促進（J Clin Invest. 1997 Sep 15;100(6):1513-9.）

⇒β2受容体を持たないTh2優位となりバセドウ病に傾く可能性が報告されています。（橋本病とバセドウ病の免疫系と相互移行）

不思議な事に、褐色細胞腫が誘因となり発症・再発した甲状腺機能亢進症/バセドウ病はメルカゾールの少量・短期投与で正常化します。

（Thyroid. 1992 Fall;2(3):203-6.）（Endocr J. 2003 Dec;50(6):767-70.）

褐色細胞腫の診断

褐色細胞腫の診断は

1. 尿中メタネフリン・ノルメタネフリン（カテコールアミンの代謝産物）：感度・特異度共に血中カテコールアミン分画より高い。
2. 血中カテコールアミン3分画(アドレナリン・ノルアドレナリン・ドーパミン)を測定
3. 画像診断[超音波検査][CT][MRI;褐色細胞腫は血管豊富でT1低信号T2高信号]
   褐色細胞腫は、ヨード造影剤投与で血圧が上昇する可能性あるので「原則禁忌」。一方、副腎の腫瘍性病変の鑑別には単純CT と造影CT 両方実施が推奨されています（矛盾しとらんか？）。前述の尿中メタネフリン・ノルメタネフリン、
   血中カテコールアミン3分画で褐色細胞腫の疑いあるなら、わざわざ造影剤使う必要ない。 
4. 123I-MIBG（メタヨードベンジルグアニジン）シンチグラフィー（下記）

褐色細胞腫の治療

褐色細胞腫の治療は、

1. 降圧療法（亜急性期）：
   α1ブロッカー；血管拡張による頻脈・不整脈起こすのでβブロッカー併用、腎障害・妊娠時でも使用でき、前立腺肥大・神経因性膀胱にも有用。脂質代謝改善作用。
   αβブロッカー；カルベジロール(アーチスト®)、ラベタロール(トランデート®)]も使用可能だが、β作用の方が相対的に強いため、米国のガイドラインでは推奨されていない(J Clin Endocrinol Metab 99: 1915-1942, 2014.)。ラベノロ-ルは妊娠時でも使用できる。糖代謝に影響少ない。
2. 手術摘出：腹腔鏡下腫瘍摘出術
   術前①選択的α1ブロッカー（ドキサゾシン：カルデナリン®）投与
   ②循環血液量の確保のため、一日10～12gの塩分摂取または生食点滴
3. 悪性の場合、
   ①CVD（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ダカルバジン）化学療法；効果持続は1～2年で、生存率は改善しない
   ② 131I-MIBG治療；日本で可能な施設はわずか

褐色細胞腫の摘出手術後早期は、急激な低血圧と低血糖に注意。カテコラミンによるインスリン分泌抑制が解除され、リバウンドしてインスリン過剰分泌に至る。

褐色細胞腫クリーゼ

褐色細胞腫クリーゼとは

褐色細胞腫クリーゼとは、褐色細胞腫による高血圧クリーゼの事です。

高血圧クリーゼは、直ちに降圧しなければ生命にかかわる危険な状態です。

拡張期血圧（下の血圧）が120mmHg以上、高血圧脳症（頭痛・悪心・嘔吐・けいれん・意識障害）や、心不全・肺水腫・腎不全、眼底出血・乳頭浮腫を伴います。

褐色細胞腫クリーゼの原因

褐色細胞腫クリーゼは

1. 腹部圧迫(重い物を持つ、前屈姿勢、スポーツのプレイ中)
2. 妊娠(子宮による圧迫)
3. 過剰なストレス：手術など
4. 薬剤：①ドパミンD2受容体拮抗薬[メトクロプラミド:プリンペラン®)、可能性は低いがドンペリドン(ナウゼリン®)]、②β遮断薬単独使用(血管平滑筋を弛緩させるβ2受容体をブロックするためα作用が増強。αβブロッカーなら良い、③カフェイン、④ステロイド投与、⑤ヨード造影剤
5. 悪性褐色細胞腫に対する治療：①CVD(抗癌剤)化学療法、②131I-MIBG内照射、③放射線外照射、④経カテーテル動脈塞栓術(TAE) により腫瘍が崩壊する際、一気にカテコールアミンが放出されます。

などで、腫瘍から高濃度のカテコールアミンが放出されて生じます。

褐色細胞腫クリーゼの症状

褐色細胞腫クリーゼの症状は、

1. 高血圧クリーゼ
2. 循環血液量の急激な減少による脱水
3. 心拍数が上がり過ぎると、心原性ショックおこし、血圧は正常化する事があります。例えば、心拍数169/分、血圧137/108mmHg（第55回 日本甲状腺学会 P1-03-12 バセドウ病治療中に褐色細胞腫クリーゼを来した1例）
4. 腫瘍内出血・後腹膜への褐色細胞腫腫瘍破裂では、背部痛をともなう高血圧発作。

褐色細胞腫クリーゼの診断

褐色細胞腫クリーゼの診断は、

1. 褐色細胞腫の存在が既に判っており、腫瘍内出血がある場合、腹部超音波（エコー）、腹部単純CTで褐色細胞腫腫瘍内に液面形成を確認
2. 褐色細胞腫の存在が不明で、いきなり褐色細胞腫クリーゼおこしている場合、迅速に褐色細胞腫を探します。ただし、造影剤の使用は原則禁忌ですが、どうしても必要な場合、患者同意の上、フェントールアミン（フェントラミン：レジチーン®）を準備して行う。

褐色細胞腫クリーゼの治療

褐色細胞腫クリーゼの治療は、

1. 降圧療法（急性期）：
   αブロッカー[フェントラミン(フェントールアミン)：レジチーン®]の持続点滴（血管拡張による頻脈起こすので、経口でβブロッカー併用）
   Ca拮抗剤（ニカルジピン：ペルジピン®）持続点滴
   ニトロ剤ミリスロール®持続点滴
2. 降圧療法（亜急性期）：
   α1ブロッカー(血管拡張による頻脈・不整脈起こすのでβブロッカー併用)
   αβブロッカー[カルベジロール(アーチスト®)、ラベタロール(トランデート®)]も使用可能だが、β作用の方が相対的に強いため、米国のガイドラインでは推奨されていない。(J Clin Endocrinol Metab 99: 1915-1942, 2014.)
3. 手術摘出：腹腔鏡下腫瘍摘出術
   術前①選択的α1ブロッカー（ドキサゾシン：カルデナリン®）投与
   ②循環血液量の確保のため、一日10～12gの塩分摂取または生食点滴

両側性褐色細胞腫

副腎外褐色細胞腫

副腎外褐色細胞腫は腹部大動脈・後腹膜・頸動脈・尾骨周囲にでき、1/3が悪性です。機能性パラガングリオーマで、クロモギラニンA/シナプトフィジン陽性です。

神経線維腫症Ⅰ型（NF1、レックリングハウゼン病）でも褐色細胞腫(遺伝性褐色細胞腫②)

神経線維腫症Ⅰ型（NF1、レックリングハウゼン病）でも褐色細胞腫が発生します。消化管間質腫瘍[gastrointestinal stromal tumor (GIST)]や、甲状腺髄様癌を合併した症例も報告されています。

神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）とは

神経線維腫症1型（neurofibromatosis 1；NF1、レックリングハウゼン病）は、3000-3500人に1人の割合で存在し、日常よく出くわす病気です。軽症例は診断されていない場合が多い。

神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）は、常染色体性優性遺伝のため、両親のどちらかがこの病気の場合、子に遺伝する確率は50％です。

一方で、家系内発生は50%程で、患者の半数以上に家族歴はなく、突然変異により発症します。

神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）では、癌遺伝子NF1の（機能獲得型変異）が95％に認められますが、NF1遺伝子がコードするニューロフィブロミンは、Rasタンパクの機能を抑制します。

神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）自体の根本的な治療は無い。皮膚の神経線維腫は皮膚科、形成外科で治療。

もう一つの遺伝性褐色細胞腫Von Hippel-Lindau（フォン・ヒッペル・リンドウ、VHL）病（遺伝性褐色細胞腫③）

遺伝性褐色細胞腫コハク酸脱水素酵素遺伝子（SDHB/SDHD ）（遺伝性褐色細胞腫④）

褐色細胞腫の約30％にコハク酸脱水素酵素の遺伝子異常を認めるとされます。

コハク酸脱水素酵素遺伝子（SDHB、SDHD）変異を持つ褐色細胞腫は、欧米の報告では全褐色細胞腫のそれぞれ約5%を占めるとされます。家族性だけでなく、散発性の褐色細胞腫でも変異が認められるとされます。

1. SDHBの変異は悪性度が高く、腹部のパラガングリオ－マ（傍大動脈、膀胱内など）から高率に（８割以上との報告もある）遠隔転移をおこします(Timmers HJLM et al. J Clin Endocrinol Metab 92 ; 779-786 : 2007)。
   副腎外褐色細胞腫の約50％がSDHB変異陽性（Brouwers FM, JCEM 91 : 4505-4509, 2006）
2. SDHDの変異は頚動脈小体から多発性パラガングリオ－マをおこします。

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