高血圧・糖尿病、実は副腎の病気/副腎腫瘍(褐色細胞腫)[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 エコー 長崎甲状腺クリニック 大阪]
内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科（第二内科）で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。
甲状腺・動脈硬化・内分泌代謝・糖尿病に御用の方は 甲状腺編 動脈硬化編 甲状腺以外のホルモンの病気(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊など) 糖尿病編 をクリックください
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。副腎の診療は一切、行っておりません。
Summary
副腎の病気/副腎腫瘍(褐色細胞腫)はカテコールアミン（アドレナリン・ノルアドレナリン）を過剰に作り、糖尿病や高血圧（発作型と持続型）、頻脈など甲状腺機能亢進症/バセドウ病様症状。起立性低血圧、便秘だけは甲状腺機能低下症様。一過性甲状腺腫大も。バセドウ病が発症・再発しやすいがメルカゾール少量・短期投与で正常化。10%遺伝性で甲状腺髄様癌の合併も、10%副腎外、10%両側性、10%悪性。尿中メタネフリン・ノルメタネフリン、123I-MIBGシンチグラフィーが有用。降圧療法は、α1ブロッカーかαβブロッカー。ベータブロッカー単独で悪化。手術は腹腔鏡下腫瘍摘出術。
Keywords
副腎,副腎腫瘍,褐色細胞腫,バセドウ病,高血圧,カテコールアミン,メタネフリン,甲状腺機能亢進症,甲状腺,MIBGシンチグラフィー
クッシング症候群は、 高血圧・糖尿病・メタボ、実は副腎の病気/副腎腫瘍(クッシング症候群)、 アレルギー性鼻炎薬で副腎の病気に？ を御覧ください。
原発性アルドステロン症は 高血圧、実は副腎の病気/副腎腫瘍(原発性アルドステロン症) を御覧ください。
10%病と言われる褐色細胞腫の遺伝性は、かつて10%とされていましたが、最近は次々と原因遺伝子が見つかり30-40になりました（RET,VHL,SDHB,SDHD）。
副腎(10%副腎外：傍神経節細胞腫として腹部大動脈・頸動脈・尾骨周囲)にできる褐色細胞腫の10%は無症状です。正常血圧で腹部超音波(エコー)、腹部CT検査で発見される副腎偶発腫瘍（インシデンタローマ）が10%あります（ただし正常血圧でもカテコールアミン値は高くなるため診断できます）。
90％は高血圧をおこすカテコールアミン（アドレナリン・ノルアドレナリン）を過剰につくります。常に高血圧が続くタイプと発作的に血圧が上がるタイプがあります。
褐色細胞腫の症状は、
- 重症の高血圧、頻脈（甲状腺機能亢進症/バセドウ病と似ている）
- 高血圧脳症（高血圧性脳症）（頭痛、吐き気、視覚障害）
- 糖尿病 （甲状腺機能亢進症/バセドウ病と似ている）
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病様症状（発熱、発汗、速い呼吸、体重減少、動悸、手足のふるえ、精神不安定）、心不全・不整脈・狭心症様の胸痛
- 循環血漿量が減少し立ちくらみ・顔面蒼白(起立性低血圧)・手足冷感・蒼白（指の刺すような痛み）；これだけは甲状腺機能低下症のよう
※褐色細胞腫の起立性低血圧に選択的α1受容体刺激薬ミドドリン（メトリジン錠®）を投与したら高血圧、頻脈が悪化するので絶対ダメ - 便秘；これだけは甲状腺機能低下症のよう
- 稀ですが横紋筋融解症を起こした例も報告されています。
- 一過性甲状腺腫大[急激な甲状腺びまん性腫脹(急性反応、急性一過性甲状腺腫大）]：高血圧発作時に厚みが1.5倍になります。動悸発作後に甲状腺腫大による息苦しさを感じる場合もあります。甲状腺内部は浮腫状、無血流性の線状低エコーを多数認め、血流も増加、発作が終了すると消失します。（第54回 日本甲状腺学会 P126 一過性甲状腺腫脹を主訴とした副腎褐色細胞腫の一例）（第59回 日本甲状腺学会 P2-5-2 一過性の甲状腺腫大を契機に傍神経節細胞腫の診断に至った一例）
- 可逆性脳血管攣縮症候群（reversible cerebral vasoconstriction syndrome; RCVS）
また、褐色細胞腫の特徴として
- 普通の降圧薬が効きにくいのみならず
- ベータブロッカーという降圧薬で逆に悪化します
- チラミンを多く含む食品（赤ワイン、チョコレート、チーズ）摂取で悪化
- しかも褐色細胞腫は10%が悪性であるため、見つけ出して手術で摘出しなければなりません。
褐色細胞腫は甲状腺髄様癌を併発する可能性があります。さらに、甲状腺髄様癌と同じくカルシトニンを産生したり、副甲状腺ﾎﾙﾓﾝ関連蛋白(PTHrP)を分泌し高カルシウム(Ca)血症をおこすこともあります。
褐色細胞腫合併バセドウ病；褐色細胞腫は摘出され甲状腺機能亢進症/バセドウ病はメルカゾール投与で安定。
褐色細胞腫合併バセドウ病 ドプラーモード
褐色細胞腫合併バセドウ病 下甲状腺動脈血流速度(ITA-PSV)測定
褐色細胞腫合併バセドウ病；甲状腺腺腫様結節
褐色細胞腫合併バセドウ病； 甲状腺腺腫様結節(拡大)
褐色細胞腫で甲状腺機能亢進症/バセドウ病が起こりやすく、再発しやすくなります。カテコラミンが交感神経のβ2受容体を刺激し、
- β2受容体を持つTh1細胞に結合、橋本病(慢性甲状腺炎)のTh1免疫（IFN-γ）を抑制（J Immunol. 1997 May 1;158(9):4200-10.)
- 単核球・樹状細胞のIL-12産生を促進（J Clin Invest. 1997 Sep 15;100(6):1513-9.）
⇒β2受容体を持たないTh2優位となりバセドウ病に傾く可能性が報告されています。（橋本病とバセドウ病の免疫系と相互移行）
不思議な事に、褐色細胞腫が誘因となり発症・再発した甲状腺機能亢進症/バセドウ病はメルカゾールの少量・短期投与で正常化します。
（Thyroid. 1992 Fall;2(3):203-6.）（Endocr J. 2003 Dec;50(6):767-70.）
多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)とAPS(多腺性自己免疫症候群)2型の合併により、褐色細胞腫と甲状腺機能亢進症/バセドウ病を同時に認めた報告があります。[Indian J Endocrinol Metab. 2013 Mar;17(2):323-5.]
褐色細胞腫クリーゼと甲状腺クリーゼ を同時に発症するとベータブロッカーを使いにくいなど心血管管理が非常に困難になります[J Med Case Rep. 2017 Jun 23;11(1):173.]
下は岐阜大学の報告例です[J Med Case Rep. 2017 Jun 23;11(1):173.]。
褐色細胞腫の診断は
- 尿中メタネフリン・ノルメタネフリン（カテコールアミンの代謝産物）：感度・特異度共に血中カテコールアミン分画より高い。
- 血中カテコールアミン3分画(アドレナリン・ノルアドレナリン・ドーパミン)を測定
- 画像診断[超音波検査][CT][MRI;褐色細胞腫は血管豊富でT1低信号T2高信号]
褐色細胞腫は、ヨード造影剤投与で血圧が上昇する可能性あるので「原則禁忌」。一方、副腎の腫瘍性病変の鑑別には単純CT と造影CT 両方実施が推奨されています（矛盾しとらんか？）。前述の尿中メタネフリン・ノルメタネフリン、
血中カテコールアミン3分画で褐色細胞腫の疑いあるなら、わざわざ造影剤を使う必要ない。
- I-123 MIBG（メタヨードベンジルグアニジン）シンチグラフィー（下記）
- 18F-FDG-PETは悪性褐色細胞腫・パラガングリオーマの転移巣検索に有用（褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018）
褐色細胞腫 超音波(エコー)画像
副腎腫瘍（褐色細胞腫）超音波（エコー）画像
褐色細胞腫 単純CT画像；腫瘍は
- 円形・表面平滑で径 3 cm以上が多い
- 脂肪を含まずCT値 10HU以上
- 出血・壊死・囊胞性変化のため内部不均一
褐色細胞腫 CT画像
副腎腫瘍(褐色細胞腫) 単純MRI画像；褐色細胞腫は血管豊富でT1低信号・T2高信号が特徴的
I-123 MIBG（メタヨードベンジルグアニジン）によるシンチグラフィーなどで腫瘍の位置を特定。I-123 MIBGシンチグラフィーは、特異度が95-100％と非常に高いが、感度は70-80％です（123I-MIBGシンチグラフィー陰性褐色細胞腫が20-30%存在します。）
I-123 MIBGはノルエピネフ リンと類似した構造のため、ノルエピネフ リンと同様の機序で副腎髄質・交感神経末端に集積します（J Nucl Med 26:897-907,1985）。交感神経に富む心臓にも集積し、集積度は血中カテコールアミン濃度と逆相関するとされます（J Nucl Med 24:1127-1134,1983）。
褐色細胞腫の治療は、
- 降圧療法（亜急性期）：
α1ブロッカー；血管拡張による頻脈・不整脈を起こすのでβブロッカー併用、腎障害・妊娠時でも使用でき、前立腺肥大・神経因性膀胱にも有用。脂質代謝改善作用。
αβブロッカー；カルベジロール(アーチスト®)、ラベタロール(トランデート®)]も使用可能だが、β作用の方が相対的に強いため、米国のガイドラインでは推奨されていない(J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jun;99(6):1915-42.)。ラベタロール(トランデート®)は妊娠時でも使用できる。糖代謝に影響少ない。
- 手術摘出：腹腔鏡下腫瘍摘出術
術前は、
①選択的α1ブロッカー（ドキサゾシン：カルデナリン®）投与
②循環血液量の確保のため、一日10～12gの塩分摂取または生食点滴
- 悪性の場合、
①CVD（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ダカルバジン）化学療法；効果持続は1～2年で、生存率は改善しない
②I-131 MIBG治療；日本で可能な施設はわずか
褐色細胞腫の摘出手術後早期は、急激な低血圧と低血糖に注意。カテコラミンによるインスリン分泌抑制が解除され、リバウンドしてインスリン過剰分泌に至る。
褐色細胞腫クリーゼは褐色細胞腫による高血圧クリーゼ。腹部圧迫、妊娠、過剰なストレス、メトクロプラミド、β遮断薬単独使用、ステロイド、ヨード造影剤、悪性褐色細胞腫治療による腫瘍崩壊が原因で腫瘍から高濃度のカテコールアミンが放出されて生じる。直ちに降圧しなければ生命にかかわる。症状は高血圧クリーゼ、急激な循環血液量減少で脱水、心拍数が上がり過ぎ心原性ショック、腫瘍破裂で背部痛。急性期治療は降圧療法でαブロッカー[フェントラミン(フェントールアミン)：レジチーン®]持続点滴、Ca拮抗剤（ニカルジピン：ペルジピン®）持続点滴、ニトロ剤ミリスロール®持続点滴。
褐色細胞腫クリーゼ,褐色細胞腫,高血圧クリーゼ,βブロッカー,原因,症状,治療,αブロッカー,フェントラミン,ニカルジピン
褐色細胞腫クリーゼとは、褐色細胞腫による高血圧クリーゼの事です。
高血圧クリーゼは、直ちに降圧しなければ生命にかかわる危険な状態です。
拡張期血圧（下の血圧）が120mmHg以上、高血圧脳症（頭痛・悪心・嘔吐・けいれん・意識障害）や、心不全・肺水腫・腎不全、眼底出血・乳頭浮腫を伴います。
褐色細胞腫クリーゼは
- 腹部圧迫(重い物を持つ、前屈姿勢、スポーツのプレイ中)
- 妊娠(子宮による圧迫)
- 過剰なストレス：手術など
- 薬剤：①ドパミンD2受容体拮抗薬[メトクロプラミド:プリンペラン®)、可能性は低いがドンペリドン(ナウゼリン®)]、②β遮断薬（βブロッカー）単独使用(血管平滑筋を弛緩させるβ2受容体をブロックするためα作用が増強。αβブロッカーなら良い、③カフェイン、④ステロイド投与、⑤ヨード造影剤
- 悪性褐色細胞腫に対する治療：①CVD(抗癌剤)化学療法、②131I-MIBG内照射、③放射線外照射、④経カテーテル動脈塞栓術(TAE) により腫瘍が崩壊する際、一気にカテコールアミンが放出されます。
などで、腫瘍から高濃度のカテコールアミンが放出されて生じます。
褐色細胞腫クリーゼの症状は、
- 高血圧クリーゼ
- 循環血液量の急激な減少による脱水
- 心拍数が上がり過ぎると、心原性ショックをおこし、血圧正常化する事があります。例えば、心拍数169/分、血圧137/108mmHg（第55回 日本甲状腺学会 P1-03-12 バセドウ病治療中に褐色細胞腫クリーゼを来した1例）
- 腫瘍内出血・後腹膜への褐色細胞腫腫瘍破裂では、背部痛をともなう高血圧発作。
褐色細胞腫クリーゼの診断は、
- 褐色細胞腫の存在が既に判っており、腫瘍内出血がある場合、腹部超音波（エコー）、腹部単純CTで褐色細胞腫腫瘍内に液面形成を確認
- 褐色細胞腫の存在が不明で、いきなり褐色細胞腫クリーゼをおこしている場合、迅速に褐色細胞腫を探します。ただし、造影剤の使用は原則禁忌ですが、どうしても必要な場合、患者同意の上、フェントールアミン（フェントラミン：レジチーン®）を準備して行う。
褐色細胞腫クリーゼの治療は、
- 降圧療法（急性期）：
αブロッカー[フェントラミン(フェントールアミン)：レジチーン®]の持続点滴（血管拡張による頻脈起こすので、経口でβブロッカー併用）
Ca拮抗剤（ニカルジピン：ペルジピン®）持続点滴
ニトロ剤ミリスロール®持続点滴 - 降圧療法（亜急性期）：
α1ブロッカー(血管拡張による頻脈・不整脈起こすのでβブロッカー併用)
αβブロッカー[カルベジロール(アーチスト®)、ラベタロール(トランデート®)]も使用可能だが、β作用の方が相対的に強いため、米国のガイドラインでは推奨されていない。(J Clin Endocrinol Metab 99: 1915-1942, 2014.) - 手術摘出：腹腔鏡下腫瘍摘出術
術前①選択的α1ブロッカー（ドキサゾシン：カルデナリン®）投与
②循環血液量の確保のため、一日10～12gの塩分摂取または生食点滴
褐色細胞腫クリーゼ診断治療の流れ(日本内科学会雑誌 Vol105(4): 647-652, 2016)
褐色細胞腫クリーゼ治療(日本内科学会雑誌 Vol105(4): 647-652, 2016)
10%病と言われるように、褐色細胞腫の約10%は両側性褐色細胞腫です。
両方の副腎を摘出すれば、再発の危険は無くなりますが、副腎皮質ホルモン補充しても、副腎クリーゼ（急性副腎不全）の危険性高くなります。、
片側の副腎摘除、もう片側は副腎皮質温存で腫瘤のみ摘除すると、副腎クリーゼ（急性副腎不全）の危険性低くなりますが、再発・転移等の長期予後は明らかではありません。
最初は片側性で、手術後、反対側に新たな褐色細胞腫ができてくる場合があります。写真は、右側褐色細胞腫で右副腎摘出後、左側に出た褐色細胞腫。
副腎外褐色細胞腫は腹部大動脈・後腹膜・頸動脈・尾骨周囲にでき、1/3が悪性です。機能性パラガングリオーマで、クロモギラニンA/シナプトフィジン陽性です。
神経線維腫症Ⅰ型（NF1、レックリングハウゼン病）でも褐色細胞腫が発生します。消化管間質腫瘍[gastrointestinal stromal tumor (GIST)]や、甲状腺髄様癌を合併した症例も報告されています。
神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）とは
神経線維腫症1型（neurofibromatosis 1；NF1、レックリングハウゼン病）は、3000-3500人に1人の割合で存在し、日常よく出くわす病気です。軽症例は診断されていない場合が多い。
神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）は、常染色体性優性遺伝のため、両親のどちらかがこの病気の場合、子に遺伝する確率は50％です。
一方で、家系内発生は50%程で、患者の半数以上に家族歴はなく、突然変異により発症します。
神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）では、癌遺伝子NF1の（機能獲得型変異）が95％に認められますが、NF1遺伝子がコードするニューロフィブロミンは、Rasタンパクの機能を抑制します。
症状は、
- 皮膚の多発性神経線維腫：ほぼ100%認められますが、数個から全身を覆うまで個人差が大きい
- カフェオレ斑：ほぼ100%認められる
- 眼病変
- 骨変形
- 知能障害
- 高血圧
- 悪性末梢神経鞘腫瘍(schwannoma)
- 腎嚢胞、腎動脈狭窄（腎血管性高血圧）、腎動脈瘤
- 悪性腫瘍の合併率はやや高い。神経線維腫が急に大きくなった場合は要注意。
- 乳がん発生が高いとの報告あり（Genet Med. 2020 Feb;22(2):398-406.）
神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）自体の根本的な治療は無い。皮膚の神経線維腫は皮膚科、形成外科で治療。
フォン・ヒッペル・リンドウ病は3-4万人に1人の稀な病気です。常染色体優性遺伝で、ほぼ全例VHL癌抑制遺伝子異常を認めます。
- 脳脊髄の血管芽腫：脳腫瘍の症状
網膜血管芽腫：ほとんど無症状だが、放置すると網膜剥離・眼内出血 - 副腎褐色細胞腫（両側性のことあり）は良性で、幼児期以降、中年期までに10-20%に発生。
- 腎癌(淡明細胞癌)が多発（副腎褐色細胞腫と鑑別要）。膵腫瘍は悪性。
- 腎のう胞
- 内耳リンパ嚢腫
など多彩な病変。
褐色細胞腫の約30％にコハク酸脱水素酵素の遺伝子異常を認めるとされます。
コハク酸脱水素酵素遺伝子（SDHB、SDHD）変異を持つ褐色細胞腫は、欧米の報告では全褐色細胞腫のそれぞれ約5%を占めるとされます。家族性だけでなく、散発性の褐色細胞腫でも変異が認められるとされます。
- SDHBの変異は悪性度が高く、腹部のパラガングリオ－マ（傍大動脈、膀胱内など）から高率に（８割以上との報告もある）遠隔転移をおこします(Timmers HJLM et al. J Clin Endocrinol Metab 92 ; 779-786 : 2007)。
副腎外褐色細胞腫の約50％がSDHB変異陽性（Brouwers FM, JCEM 91 : 4505-4509, 2006） - SDHDの変異は頚動脈小体から多発性パラガングリオ－マをおこします。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,浪速区,生野区,天王寺区も近く。
