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橋本病とバセドウ病は入れ替わる---元は同じ自己免疫性甲状腺疾患   [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコーの長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見④ 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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大阪市立大学 外来 4診

甲状腺の病気は一見、首だけのローカルな病気と誤解されますが、実は全身に影響し、他臓器の病気にかかわることが多いのです。

←昔、大阪市立大学 附属病院で外来していた時は4診でした。

橋本病とバセドウ病は入れ替わる---元は同じ自己免疫性甲状腺疾患

Summary

橋本病バセドウ病は入れ替わる---元は同じ自己免疫性です。橋本病(慢性甲状腺炎)の2.2%が、甲状腺機能亢進症/バセドウ病に移行。出産後甲状腺炎・喫煙が関与。甲状腺機能亢進症/バセドウ病の12.2%は橋本病(慢性甲状腺炎)からの移行です。Th1優位は橋本病Th2優位はバセドウ病Th1/Th2比が逆転すれば、橋本病バセドウ病が入れ替わります。橋本病ではTh1/Th2が大きい程、甲状腺機能低下症になりやすい。また、無痛性甲状腺炎橋本病の亜急性増悪です。萎縮性甲状腺炎バセドウ病の別経路です。

Keywords

甲状腺,バセドウ病,甲状腺機能亢進症,橋本病,甲状腺機能低下症,無痛性甲状腺炎,萎縮性甲状腺炎,T細胞,Th1,Th2

橋本病とバセドウ病は入れ替わる

橋本病バセドウ病は、全くの別物ではありません。それどころか、根本は同じで、時としてバセドウ病から橋本病に、バセドウ病から橋本病に移行する事が多々あります。

例えば、甲状腺機能亢進症/バセドウ病で、メルカゾールなど甲状腺ホルモンを下げる薬が必要なくなり、その後、橋本病に移行。甲状腺機能低下症/橋本病で、甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS)が必要なくなり、甲状腺機能亢進症/バセドウ病に変わったりします。

橋本病とバセドウ病の免疫系と相互移行

橋本病バセドウ病の根本は同じで、甲状腺に対する自己免疫です。甲状腺を破壊する自己免疫が橋本病、甲状腺ホルモン産生を刺激する甲状腺刺激ホルモン受容体(TSH受容体)に対する自己免疫がバセドウ病です。攻撃目標が異なるだけなのです。

自己免疫がどちらに向かうかは、HLA遺伝子により、ある程度規定されているのが通説です(HLA遺伝子がバセドウ病橋本病の道を分ける)。

以下は、橋本病バセドウ病でどのように免疫経路が分かれるかの説明です。

橋本病とバセドウ病の免疫系と相互移行

リンパ球には、T細胞と、抗体(免疫グロブリン)を産生するB細胞があります。

T細胞には、単球・マクロファージから抗原を提示され、免疫反応を調節するヘルパーT細胞と、ウイルス感染細胞などを傷害するキラーT細胞があります。

ヘルパーT細胞には、Th1細胞(細胞性免疫)Th2細胞[液性免疫:免疫グロブリン→TSH受容体抗体(TRAb)]があり、どちらが優位になるかで、橋本病バセドウ病いずれになるか決まります。

(Th1 and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto's thyroiditis (Th1) and Graves' disease (Th2). Neuroimmunomodulation . 2004;11:209–213.)
(Expression of TPO and ThOXs in human thyrocytes is downregulated by IL-1α/IFN-γ, an effect partially mediated by nitric oxide. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2006;291:242–253.)
(Balance of Th1/Th2 cytokines in thyroid autoantibody synthesis in vitro. Autoimmunity. 1999;30(1):1-9.)

Th1優位になれば橋本病Th2優位になればバセドウ病になります。同一人物でもTh1/Th2バランスが変われば、橋本病バセドウ病が入れ替わるのです。
Th1優位(細胞性免疫;主なサイトカインはIL-2,INF-gamma,IL-12, IL-18),Th2優位(液性免疫;主なサイトカインはIL-4)

橋本病ではTh1/Th2が大きい程、甲状腺機能低下症になりやすいとされます。(Increases of the Th1/Th2 cell ratio in severe Hashimoto's disease and in the proportion of Th17 cells in intractable Graves' disease. Thyroid. 2009 May;19(5):495-501.)

Th1/Th2(IFN−γ×IL−4/CD4):保険適応外。受付曜日:月〜金の午前。休日の前日は受付できません。

さらに、簡単に測れませんが、バセドウ病ではインターロイキン6(IL-6)によるTh17(インターロイキン17を産生するT細胞)増加、Treg(制御性T細胞)の減少が関与するとの報告があります(Autoimmunity. 2014 May;47(3):201-11. )。これは、アレルギーの機序と類似で、アレルギーがバセドウ病の再発に強く関連することを示唆します。

橋本病とバセドウ病の相互移行の割合と誘因

上條甲状腺クリニックの統計では、

  1. 橋本病(慢性甲状腺炎)の2.2%が、甲状腺機能亢進症/バセドウ病に移行(「上條甲状腺クリニックの甲状腺疾患Q&A」より)
    30歳代・50歳代に2相性ピークがあり、出産後甲状腺炎・喫煙が関与するとされます。
    ※喫煙がバセドウ病の発症因子であるのは言うに及ばず(禁煙指導;タバコは甲状腺の病気に悪影響)、
    女性ホルモンが急激に変動する出産は、免疫バランスが大きく変化します(出産後甲状腺炎
    (症例報告;第59回 日本甲状腺学会 P1-5-4 出産を契機に橋本病からバセドウ病に転じた1 例)

    筆者の自験例では、84歳女性で、数十年間、甲状腺機能低下症/橋本病だったが、大腸がんの開腹手術を契機に甲状腺機能亢進症/バセドウ病に移行した症例があります。
     
  2. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病の12.2%は橋本病(慢性甲状腺炎)からの移行です。「上條甲状腺クリニックの甲状腺疾患Q&A」より

HLA遺伝子がバセドウ病・橋本病の道を分ける

臓器移植などでよく耳にするHLA(組織適合性抗原)は、その人の遺伝型(HLA遺伝子)により決まっています。自己免疫を発症しやすいHLA遺伝子があり、バセドウ病橋本病でも見つかっています。(ついに甲状腺にもHLA遺伝子診断)

  1. バセドウ病橋本病発症に共通のHLA遺伝子;HLA-A2など
  2. バセドウ病発症のみに関与するHLA遺伝子;HLADPB1*0501[抗TSH受容体抗体(TR-Ab)産生に重要]など

 が報告されています。

HLADPB1*0501が発現すると橋本病からバセドウ病へ移行すると言う仮説があります。(第61回 日本甲状腺学会 O3-5 橋本病からバセドウ病を発症した87例のHLA解析)(J Clin Endocrinol Metab. 2014 Feb;99(2):E379-83.)(PLoS One. 2019 May 15;14(5):e0216941.)

組織適合性抗原HLA-DRのアミノ酸が変化する(HLA-DRのアミノ酸多型)ことで、バセドウ病橋本病いずれになるか決まるという報告もあります(J Autoimmun. 2008;30(1-2):58–62.)。

橋本病とバセドウ病の重症度を決める免疫系の遺伝子多型

橋本病バセドウ病の重症度は、免疫系の遺伝子により決まっているとの大阪大学の研究報告があります(Thyroid. 2009 May;19(5):495-501.)。

  1. 橋本病では、Th1サイトカイン優位になるIFN-γ(ガンマ)高産生型、IL-4(インターロイキン4)低産生型で重症化する。
  2. バセドウ病では、Th17サイトカイン優位になるIL-1β(ベータ)高産生型、TGFβ(ベータ)高産生型、IL-13低産生型で難治化する。

無痛性甲状腺炎・萎縮性甲状腺炎と橋本病・バセドウ病の関係

また図より、

  1. 無痛性甲状腺炎が、橋本病の亜急性増悪
  2. 萎縮性甲状腺炎バセドウ病の別経路であるのがわかります。

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長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌・糖尿病の長崎クリニック(大阪市東住吉区)(近く に平野区、住吉区、阿倍野区、松原市)
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