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薬剤性甲状腺異常(前立腺がん,乳癌,子宮内膜症,子宮筋腫治療),環境ホルモン・硝酸窒素の甲状腺への影響[甲状腺 専門医 橋本病 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:最新・専門の検査/治療/知見④ 長崎甲状腺クリニック(大阪)

環境ホルモンと甲状腺ホルモン

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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Summary

薬剤性甲状腺異常, 環境ホルモンの甲状腺ホルモン作用への影響を解説します。前立腺がん,乳癌,子宮内膜症,子宮筋腫治療での薬剤性甲状腺中毒症甲状腺機能亢進症/バセドウ病誘発(GnRH:ゴナドトロピン放出ホルモン;リュープロレリン,ナファレリン,ブセレリン,ゴナレリン)、黒色甲状腺(テトラサイクリン)、 環境ホルモンの甲状腺機能低下症、硝酸性窒素・亜硝酸性窒素の甲状腺癌甲状腺機能低下症を説明します。

薬剤性甲状腺異常

薬剤性甲状腺異常を起こす薬剤

薬剤性甲状腺機能低下症

甲状腺とは違う病気に投与される薬剤の中には、思いも寄らず甲状腺の障害を引き起こすものが多数あります。

それらの薬により誘発される甲状腺の異常も、甲状腺機能低下症橋本病甲状腺中毒症無痛性甲状腺炎、破壊性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症/バセドウ病と様々です。

前立腺がん、乳癌治療で薬剤性甲状腺中毒症

GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)

LH-RH(黄体刺激ホルモンを放出させるホルモン)製のGnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)

  1. リュープロレリン
  2. ナファレリン
  3. ブセレリン
  4. ゴナレリン

  1. 子宮内膜症
  2. 子宮筋腫
  3. 閉経前乳癌
  4. 前立腺がん
GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)の作用

に使用されます。最初は、LH, FSH分泌を刺激し、卵胞ホルモン(エストロゲン)を増加させますが、長期投与でGnRH 受容体の脱感作による反応低下(down-regulation)から逆に卵胞ホルモン(エストロゲン)が減少します。卵胞ホルモン(エストロゲン)はステロイドホルモン属なので自己免疫を抑える作用があるため、自己免疫性甲状腺疾患(橋本病, バセドウ病)の活動性は抑えられます。卵胞ホルモン(エストロゲン)がジェットコースターのように頂上から急降下すると、抑えられていた自己免疫がリバウンドします。

  1. 薬剤性甲状腺中毒症(薬剤性無痛性甲状腺炎)誘発[元々、橋本病(慢性甲状腺炎)がある人に起こり易い]
  2. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病誘発

(Endocr J. 2000;47:783–785.)(Thyroid. 2003;13:815–818.)

黄体ホルモン剤(メドロキシプロゲステロン)でも薬剤性甲状腺中毒症

黄体ホルモン剤(メドロキシプロゲステロン)高用量を投与すると、エストロゲン(卵胞ホルモン)合成・分泌が抑制され、エストロゲン依存性の乳がん・子宮がん細胞の増殖が抑えられます。 

乳がんの第一選択薬でなく、他の薬剤の効果が鈍くなった時に使用。

エストロゲン(卵胞ホルモン)が減少すれば、自己免疫性甲状腺疾患(橋本病, バセドウ病)の活動性を抑えられなくなり、薬剤性甲状腺中毒症が誘発される場合があります。(第56回日本甲状腺学会 P2-076 酢酸メドロキシプロゲステロン投与により再燃したと考えられるバセドウ病の一例)

抗うつ剤;塩酸セルトラリン(ジェイゾロフト)

抗うつ剤;塩酸セルトラリン(ジェイゾロフト)は、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)です。

  1. 甲状腺機能低下症
  2. 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)低ナトリウム血症
  3. 高プロラクチン血症

など、内分泌系の副作用があります。選択的セロトニン再取り込み阻害により神経終末に増加したセロトニンが、なぜ甲状腺機能低下症を引く起こすのか不明です。

黒色甲状腺

エコー01

黒色甲状腺は、MRSAなどにテトラサイクリン系抗生物質のミノサイクリンを長期投与することにより,甲状腺濾胞上皮細胞内にメラニンまたはメラニン類似物質が沈着したものです。黒色甲状腺はミノサイクリン非投与例にもみられることもあります。黒色甲状腺は甲状腺機能低下症をおこす可能性があります。黒色甲状腺と腫瘍に,因果関係はないとされます。メラニン産生型の甲状腺髄様癌との鑑別必要(Otolaryngol Head Neck Surg 1999 ;121:293―296)。

結核治療薬で甲状腺機能低下症・糖尿病も悪化

リファンピシン(RFP)、エチオナミド、イソニアチド(INH:イスコチン)

  1. リファンピシン(RFP)、エチオナミド(ETH)は肝臓での甲状腺ホルモン分解を促進し、甲状腺機能低下症を増悪。(Thyroid. 2007 Aug;17(8):793-5.)
  1. 結核治療薬のイソニアチド(INH:イスコチン)はインスリン・経口血糖降下剤の効きを悪くし、糖尿病を悪化させる可能性があります。
  2. イソニアチド(INH:イスコチン)は末梢神経障害をおこすため(ビタミンB6投与で予防)、糖尿病性神経障害を悪化させる可能性もあります。

INH、RFPともに6か月の結核治療中、最後まで投与します。

パラアミノサリチル酸(PAS)

イソニアジド(INH)・リファンピシン(RFP)に耐性を示す多剤耐性結核菌にパラアミノサリチル酸(PAS)が使用される頻度が増えています。パラアミノサリチル酸(PAS)の副作用の発生頻度は10~30%で、最も多いのは胃腸障害(腹痛・悪心,嘔吐・下痢など)ですが、甲状腺機能低下症の報告もあります。

パラアミノサリチル酸(PAS)は、甲状腺ホルモンの原料である

  1. ヨードの酸性化(イオン化)抑制
  2. ヨードのチロジン基の結合を阻害
  3. ヨードの甲状腺(濾胞細胞)への取り込みも低下させる

ため甲状腺ホルモンの合成障害を起こすとされます(Acta Endocrinol. 1959 31: 608-610.)。

通常の投与期間なら、パラアミノサリチル酸(PAS)の中止のみで甲状腺機能は回復しますが、1年以上の長期投与では甲状腺組織が破壊され永続性の甲状腺機能低下症になる可能性も報告されています(Acta Endocrinol. 1959 31: 608-610.)。

深在性真菌症治療剤ボリコナゾールで

ボリコナゾールは、侵襲性アスペルギルス症、カンジダ血症/食道カンジダ症、クリプトコックス髄膜炎/肺クリプトコックスなどの深在性真菌症(カビ)治療剤です。重篤な肝障害を起こすことは有名ですが、副腎皮質機能不全甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症も起こします。

環境ホルモンの甲状腺ホルモン作用への影響

環境ホルモンと甲状腺ホルモン

環境ホルモン(正式名称は内分泌かく乱物質)の多くは脂溶性で,体内に分解酵素が存在しないため,身体に蓄積しやすい。環境ホルモンは生体内でホルモン環境をかく乱する可能性、特に脳発達に悪影響の可能性があります。

甲状腺ホルモン受容体(甲状腺ホルモンが結合するところ:TR )に直接作用し,甲状腺ホルモン作用をかく乱する危険性が高いのはポリ塩化ビフェニル(PCB),ポリ臭素化ジフェニルエーテル(PBDE)です。周産期に少量のポリ塩化ビフェニルに曝露されると、知能障害がおこる報告は多くあります

また、それら以外で、視床下部-下垂体-甲状腺フィードバック調節系,甲状腺ホルモン合成や分泌,血中甲状腺ホルモン結合タンパク,脱ヨウ化反応,グルクロン酸抱合などに作用する環境ホルモンの存在もわかってきました(Koibuchi,2010)。

慢性の硝酸塩中毒で甲状腺機能低下症・甲状腺癌の発生

し尿と農薬の最終分解生成物である硝酸性窒素は、井戸水にも含まれ、人体や土の中などで、亜硝酸性窒素に変化します。亜硝酸性窒素は、胃の中で食品中の窒素化合物と反応し、発ガン性物質ニトロソアミンに変化します。チェルノブイリ原発事故では、放射線被ばくと共に、水道水の硝酸性窒素、亜硝酸性窒素は、甲状腺癌の危険因子である事が分かっています。福島原発事故では、水道水の硝酸性窒素、亜硝酸性窒素は、日本の厳しい基準を満たしており、現在の所、甲状腺癌の発生には関係ないとの結果です。(第58回 日本甲状腺学会 P1-6-4 甲状腺腫瘍と硝酸・亜硝酸窒素動態との関係)

硝酸イオンや亜硝酸イオンは一価の陰イオンで,ヨウ素イオンと競合し、甲状腺ホルモンの生合成を阻害しますが、一過性と言われます(Wyngaaden et al., 1952; Bloodfield et al., 1962; Wright and Davison, 1964). 

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