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バセドウ病/甲状腺機能亢進症の治療      [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

発疹は抗甲状腺薬の最も多い副作用

甲状腺の基礎知識を、初心者でもわかるように、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が解説します。

高度で専門的な知見は甲状腺編 甲状腺編 part2 甲状腺編 part3 を御覧ください。

Summary

バセドウ病/甲状腺機能亢進症の甲状腺ホルモン合成を抑える治療薬は、抗甲状腺薬MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)。メルカゾールはプロパジールより強力で作用時間長いが、妊娠・授乳に安全性低く、副作用は容量依存性。抗甲状腺薬の抵抗性はノンコンプライアンスの事も。重篤な副作用は無顆粒球症、劇症肝炎、薬剤誘発性過敏症、横紋筋融解症、ANCA関連血管炎、インスリン自己免疫症候群、再生不良性貧血。軽い副作用は、かゆみ・発疹、肝障害、発熱(薬剤熱) 、筋肉痛、高CPK(CK)血症、関節痛など。メルカゾール副作用でプロパジールに変更すると高率に副作用。

Keywords

バセドウ病,甲状腺機能亢進症,治療,抗甲状腺薬,メルカゾール,プロパジール,チウラジール,副作用,筋肉痛,薬剤熱,甲状腺ホルモン

バセドウ病/甲状腺機能亢進症の治療

バセドウ病治療

甲状腺ホルモンを正常に維持する治療を行います。 内服薬治療(抗甲状腺薬、一時的にヨウ素剤)、放射性ヨウ素治療(アイソトープ)、手術の3つの方法があります。どの治療を選ぶかは、その人の病状、年齢、性別、社会的状況により異なります。

甲状腺ホルモン合成を抑える薬(抗甲状腺薬)

抗甲状腺薬の種類

抗甲状腺薬

甲状腺ホルモン合成を抑える薬(抗甲状腺薬)は、日本のバセドウ病治療の第一選択です。最初に多い量(1日3~12錠)から開始し、1カ月おき(安定すれば2~3カ月おき)に血液中の甲状腺ホルモン濃度を調べ、甲状腺ホルモンが正常範囲になるまで徐々に減量します。

甲状腺ホルモンを正常に維持できる、最終的な抗甲状腺薬の錠数(維持量)は、個々のバセドウ病の活動性(そのひとの遺伝性や生活習慣など)により異なります。平均的には1日1~2錠ですが、それより少ない量でも可能な場合、逆に1日10錠でも甲状腺ホルモンが正常にならない場合もあります。

(右)抗甲状腺薬のMMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)、PTUはMMIに比べると地味ですね・・・

放射性ヨウ素治療(アイソトープ)、手術を行うにしても、まず抗甲状腺薬で甲状腺ホルモンを安定させなければ、危険を伴います。

MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)の違い

MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)の違い

MMI(メルカゾール)=チアマゾール
PTU[プロパジール(あすか製薬)、チウラジール(田辺三菱製薬)]=プロピオチオウラシル
の違い。

  1. MMIはPTUより強力
  2. MMIは作用時間長く、一日1回投与。(大容量の時のみ2-3回に分ける)
    PTUは作用時間短く、一日2回投与。(小量の時は1回で可)
  3. 作用機序は少し異なる(下記)
  4. 副作用の種類、頻度、時期は少し異なる(下記)
  5. 妊娠授乳に対する安全性は異なる(下記)

(表;バーチャル臨床甲状腺カレッジより)

長崎甲状腺クリニック(大阪)のPTU(プロピオチオウラシル)処方

長崎甲状腺クリニック(大阪)では、PTU(プロピオチオウラシル)を使う際、可能な限りプロパジールを使用し、チウラジールを処方しない事にしています。理由は以下の危険性からです、 ヒヤリハット、チウラジールとチラージン  を御覧下さい。

抗甲状腺薬の作用

抗甲状腺薬の作用機序

MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)共に、甲状腺ホルモン(T4,T3)を合成する甲状腺(ヨウ化物)ペルオキシダーゼを阻害します。

PTU(プロパジール、チウラジール)だけは、弱活性型(体内で弱く作用する)T4→活性型(体内で強く作用する)T3へ変換するデヨーディナーゼ(脱ヨウ素酵素)という酵素を阻害する作用があります。

抗甲状腺薬の抵抗性

いくら抗甲状腺薬を増量しても、効果なく抗甲状腺薬の抵抗性が疑われる症例に出くわす事があります。メルカゾール30mg(6錠)で全く効果なく、60mg(12錠)まで増やしても全く効果なし。筆者なら、これ以上の増量は副作用(メルカゾールの副作用は投与量が増えると確率が上がります)の危険、及び、増量しても同じ(おそらく飲んでいない)と考え、提携先の病院に入院の上、服薬を管理、ヨウ化カリウム(KI)併用副腎皮質ステロイド剤 併用し、甲状腺機能が改善すればタイミングを逃さず甲状腺全摘手術に持ち込みます。

DOTS(直接監視下服薬短期療法)

この方法なら、「なんで、こんなに薬が効くんだ!」と言う位、抗甲状腺薬が良く効きます[directly-observed-treatment-short-course-thumbnail = DOTS(直接監視下服薬短期療法)]。要するに、抗甲状腺薬を飲んでいないのです(ノンコンプライアンス症候群)。あくまで筆者の経験ですが、ノンコンプライアンス症候群は、10-30歳台の、何を考えているのか推測できない、引きこもり気味、精神的に親離れができていない男性に多かったです(例外もありますが)。

吸収障害も在り得ると言う甲状腺専門医もいますが、筆者の経験では、メルカゾール60mg(12錠)で、全く効果ない事はあり得ません(効きが鈍い事はありますが・・)。チラーヂンSの吸収障害は有名な話です(チラーヂンS錠が下痢/食事/薬で吸収されない?)が、メルカゾールでは証明されていません。メルカゾール注射剤も市販されていますが、意識障害・昏睡などで服薬できない時に使用します。

抗甲状腺薬の副作用

13.5%が抗甲状腺薬の副作用のため、アイソトープ(放射性ヨウ素)治療もしくは手術療法(甲状腺全摘出)に切り替えになります。

メルカゾールとプロパジールの副作用の違い

メルカゾールとプロパジールの副作用に違いはあるのでしょうか?副作用の種類は、ほとんど同じで、投与2週以降に多いとされます(実際、2週以内も結構ある)が、発生頻度や重症度、発生時期が異なります。例えば、最も重篤な無顆粒球症は、メルカゾールで約0.3%、プロパジールで約0.4%です。劇症肝炎など重症の肝障害は、プロパジールに多く、しかも数年・数十年して発症する程、重症化するとされます。

概して、

  1. メルカゾールの副作用は容量依存性(量が多い程、起こり易い)。無顆粒球症も容量依存性に起こるので注意。
  2. プロパジールには長期投与による重篤な副作用があるため注意深い経過観察が必要

です。

抗甲状腺薬の重大な副作用

抗甲状腺薬の重大な副作用は

  1. 無顆粒球症 (命の危険)
  2. 劇症肝炎 (命の危険)
  3. 胆汁鬱滞型肝障害 (命の危険):メルカゾール中止。ヨウ化カリウム(KI)に変更しAST/ALT, ALP、γ-GTP は改善しても総ビリルビンは10以上に上昇。肝生検で薬剤性肝障害と診断、ステロイドパルス無効、週2回ビリルビン吸着療法で5か月後改善の報告(第56回日本甲状腺学会 P1-086 メルカゾールによる胆汁鬱滞型肝障害を呈し、4回のビリルビン吸着療法およびステロイドパルス療法にてTRAb 陰性化したバセドー病の1例)
  4. ANCA関連血管炎 (命の危険)
  5. 薬剤誘発性過敏症 (重症薬疹と言う表現も出来ると思います) (命の危険)
  6. インスリン自己免疫症候群
  7. 横紋筋融解症 (命の危険)
  8. 再生不良性貧血 (命の危険)
  9. 血小板減少 (命の危険)
薬剤誘発性過敏症
薬剤誘発性過敏症

抗甲状腺薬のMMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)の他、抗リウマチ薬:サラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN錠)・糖尿病性神経障害治療薬メキシチールカプセル(メキシレチン塩酸塩)・痛風薬ザイロリック®(アロプリノール錠)・抗生剤ミノマイシン/セフェム剤でもおこります。

抗甲状腺薬開始1-3週間後より四肢掻痒感/皮疹、全身倦怠感・肝障害・腎障害報告例ではGOT 342U/L、GPT 531U/L、Cr 1.75mg/dl、顔面浮腫・喉頭浮腫が出現

投与中止後も発疹、発熱、肝腎障害が再燃・遷延化することがあります。また、自己免疫疾患への移行も報告されています。

皮膚科に入院してステロイド剤の内服が原則(プレドニン30~40mg/日)で、ステロイドパルス療法が有効なこともあります。抗ヒスタミン剤とST合剤、Cefozopranなども併用。ステロイド治療中にDIC、多臓器不全で死亡することあります。一方、ステロイドを使わずに軽快する例もありますが、高熱と皮膚症状が長く続きます。

(第56回日本甲状腺学会 P1-090 PTU により薬剤性過敏症症候群を発症し不幸な転帰をきたしたバセドウ病の1 例)

末梢血好酸球測定
抗HHV-6抗体(ペア血清)
皮膚生検

MPO-ANCA関連血管炎

MPO-ANCAと甲状腺 を御覧ください。

MPO-ANCA測定  ※保険適応外ですので4000円(税抜き)掛かってしまいます。

横紋筋融解症

メルカゾール(チアマゾール)内服開始数か月後にも横紋筋融解症を発症するので注意を要する。

  1. 筋肉痛と褐色尿おこる(運動時のみの事ある)
  2. 尿検査で潜血強陽性、沈渣で赤血球
  3. 採血上、CK(CPK)異常高値;10万以上の事も、ミオグロビン異常高値

治療は、

  1. 抗甲状腺薬を即中止
  2. 腎機能に異常なければ大量補液
  3. 腎機能障害あれば透析
  4. 抗甲状腺薬を変更しても(メルカゾール→プロパジール)も横紋筋融解症再燃するため、アイソトープ(131-I)治療か手術療法(甲状腺全摘出術)が必要になります。

抗甲状腺薬の軽い副作用

播種状紅斑丘疹型中毒疹

抗甲状腺薬の軽い副作用は

  1. かゆみ・発疹(最も多い副作用):薬を開始後、2〜3週間以内、10人に1人おこります(メルカゾール6錠、プロパジール6錠ともに10%、メルカゾール3錠で5%)。抗アレルギー薬がよく効き、不思議なことに、月日が経てば消えること多いです。
    蕁麻疹様血管炎(全身に赤色皮疹、ステロイド内服必要)
    の場合、薬を中止します。
     
  2. 肝障害[メルカゾール6錠で5%、3錠で3.5%(重症0.1%)、プロパジール6錠で15%]。ただし、過剰な甲状腺ホルモン自体が、肝毒性を持ち、甲状腺ホルモン変動により肝酵素上昇おこしている可能性あるので判断が難しい(甲状腺ホルモン異常と肝障害)。鑑別は、リンパ幼若化試験などが参考になりますが、数日かかるため間に合わず、陽性に出ても断定できないと言う不確かなものです。隈病院の網野先生は、ALT(GPT)≧150、田尻先生は、ALT(GPT)≧100で薬剤性肝障害と考え、抗甲状腺薬を変更すべきとされ、長崎甲状腺クリニック(大阪)ではALT(GPT)≧100を採用しています。
     
  3. 発熱(薬剤熱) 
      
  4. 筋肉痛(2%):体位変換で増強し、側腹部・側胸部におこりやすい。抗甲状腺薬の減量で消えること多く、減量できるまで筋緊張を緩和する薬(ミオナール®など)・痛み止め(ロキソニンなど)で、しのぎます。
     
  5. 関節痛(1-2%):メルカゾールとPTU(プロパジール、チウラジール)で出現頻度に差は無し
    服用後2〜3週間以内に起こり易い、一年以上しておこる事もあり。
    発熱をともなう関節痛は移動性で、上下肢の関節に見られます。
    関節リウマチの様な朝の手のこわばりの事あり。(第55回 日本甲状腺学会 P2-06-06 メルカゾールにてmorning stiffness が出現したバセドウ病の1 例)
    膠原病の抗核抗体(ANA)が陽性化する事もあります。
    抗甲状腺薬の減量にて1~3週間で症状が改善。(J Clin Endocrinol Metab. 2003 Aug; 88(8):3474-81.)
    ANCA関連血管炎関節痛と鑑別必要
     

    関節痛おこれば、抗核抗体(ANA)とANCAを測定
発熱(薬剤熱)

抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)でおこる薬剤熱は、

  1. あまり重症感のない発熱(38度以上)が特徴(ただし、甲状腺機能亢進症/バセドウ病では代謝亢進のため元々、高体温なのでややこしい)
    午前中は平熱で、夕方から39 度台の高熱を認める間欠熱の場合も
     
  2. 好酸球増多、肝機能障害、皮疹を伴わない場合も多い
     
  3. 白血球/好中球増加、CRP上昇よくみられ、扁桃腺腫大・発赤あり。風邪・急性扁桃炎・急性咽頭炎と紛らわしい(例:WBC 11700/μl、CRP11.28 mg/dl)(無顆粒球症ではない)
     
  4. 意識は清明(甲状腺クリーゼ ではない)
     
  5. 抗甲状腺薬中止後、49-72時間で解熱するため、風邪・急性扁桃炎・急性咽頭炎と結局区別できない
     
  6. リンパ幼若化試験は、必ずしも陽性に出ず、すぐに結果出ませんが、しておく必要あります。
    (第55回 日本甲状腺学会 P2-06-02 チアマゾールによる薬剤熱が疑われたバセドウ病の一例)

非常に厄介な状態として、抗甲状腺薬メルカゾールで薬剤熱おこした後、他の複数の薬でも薬剤熱おこすようになり、甲状腺全摘出になる症例も報告されています。(第58回 日本甲状腺学会 P2-10-4 チアマゾール内服を契機に多剤薬剤アレルギーによる発熱を生じ薬剤中止後も発熱が遷延したバセドウ病の一例)

まれで文献・学会報告レベルの副作用

まれで文献・学会報告レベルの副作用は

高CPK(CK)血症

高CPK(CK)血症が遷延:メルカゾール開始3ヵ月後に血清クレアチニンキナーゼ(CPK or CK)が1132 IU/L(MB 2%,MM 98%)に上昇。筋肉痛など自覚症状なく、血清Cr正常・尿潜血(-)・尿蛋白(-)と腎臓も問題なく横紋筋融解症も否定的。KIに変更し約3 ヶ月後にCPK(CK)正常化したそうです。TSH低値、FT3、FT4がほぼ正常化した時点で発症する場合が多く、甲状腺機能改善に伴う細胞膜透過性の亢進が原因と推測されていますが、原因不明です(Arch Intern Med. 1997,24;157:693-6.)。(第56回日本甲状腺学会 P1-087 Thiamazole で加療中に高CPK 血症が遷延したバセドウ病の1 例)

高CPK(CK)血症に筋痛・筋力低下

さらに、他の報告では、筋力低下、筋痛を伴い、血中CPK(CK)値 17774 IU/l、Cr 0.37mg/dl、K 4.4 Meq/l、AST 378 IU/l、ALT 371 IU/l、ALP 278 IU/l、γ-GTP 27 IU/l と腎障害は無いものの、肝障害を合併しています。甲状腺全摘術後2 ヵ月でも血中CPK(CK)値は改善傾向にはあるものの増悪・寛解を繰り返しているそうです。(第56回日本甲状腺学会 P1-092 チアマゾール使用後に著明な血清CK 値上昇を認めたバセドウ病の一例)

別の報告では、甲状腺機能が改善するとともに、倦怠感・筋痙攣が出現、TSH低値、FT3、FT4がほぼ正常化した時点でCK 2757 IU/L とピークになる。メルカゾールからプロパジールに変更しても改善なく、バセドウ病が再燃した際にCK 137 IU/L と正常化し、以後甲状腺機能が正常化しても筋症状を認めることなく経過したそうです。

やはり、甲状腺機能改善に伴う細胞膜透過性の亢進が原因で、抗甲状腺薬は無関係の可能性高いです。(第57回 日本甲状腺学会 P2-022 バセドウ病治療中に高CK 血症が遷延した1 例)

メルカゾール(チアマゾール)による胆汁うっ滞型薬剤性肝障害

メルカゾール(チアマゾール)による肝障害は肝細胞障害型、あるいは混合型がほとんどで、胆汁うっ滞型は稀です。メルカゾール胆汁うっ滞型肝障害の治療は、保存治療~血漿交換まで様々で、重症度に応じて、肝臓内科の意見を聞きながら行うのが良いでしょう。

東京医大病院の報告では、AST 44U/l, ALT 53U/l, γ-GTP 133U/l、ALP 1533U/l、T-Bil 11.65mg/dl、D-Bil 9.03mg/dlと著明な胆汁うっ滞型肝障害認めたそうです。(第59回 日本甲状腺学会 P1-5-5 チアマゾール投与による胆汁うっ滞型薬剤性肝障害が疑われた1 症例)

メルカゾールからプロパジールに変更した時の副作用

  1. メルカゾールで副作用が出たため、プロパジールに変更した場合、高率(33.6%:45 名/134 名)にプロパジールでも副作用がおこります。
  2. メルカゾールで副作用が出たわけでなく、将来の妊娠準備のためプロパジールに変更した場合、8.2%(15 名/183 名) に副作用が起こりました。
    (第55回 日本甲状腺学会 P2-06-03 2 種類の抗甲状腺薬の間で処方変更された時の副作用頻度の検討

抗甲状腺薬以外の補助薬

抗甲状腺薬以外の補助薬 をご覧ください。

アイソトープ(放射性ヨウ素; 131-I)治療・手術療法(甲状腺全摘出)・高次医療機関連携[アイソトープ治療、手術療法]

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)


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