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命の危険:無顆粒球症  [日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

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甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

無顆粒球症を早期発見するための定期採血

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既に無顆粒球症を起こした方は、すぐに救急外来と入院設備のある病院を受診ください。1日遅れると手遅れになります。

Summary

日本全国でメルカゾール無顆粒球の死亡が年間数人。甲状腺機能亢進症/バセドウ病の抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)の重篤な副作用。無顆粒球症は好中球という白血球が激減(500以下)し免疫不全に。服薬後2-3か月以内で起こる事が多く(2ヶ月以内が80%、3ヶ月以内に86%)、2か月間(できれば3か月間)は2週間に一度白血球数を調べる必要ある。症状は38℃以上の高熱、のどの痛み、口腔・咽頭の壊死性潰瘍(膿が付く)で、急性扁桃腺炎・インフルエンザとほぼ同じ。すぐに1次救急(救急外来・休日夜間外来)を受診し白血球・好中球を測定、すぐに治療すれば救命できる。

Keywords

無顆粒球症,好中球,白血球,甲状腺,メルカゾール,プロパジール,チウラジール,副作用,甲状腺機能亢進症,バセドウ病

一般の人は「甲状腺の薬で死ぬ事は少ない」と考えている方が多いです。しかし、甲状腺の薬の副作用をナメテ掛かると大変なことになる可能性があります。

無顆粒球症

日本全国でメルカゾール無顆粒球症による死亡が2012年で3人、2013年で1人、必ず年間5人未満、報告されています。(あくまで厚生労働省が把握できている数です。)

無顆粒球症とは? いつおこるの?

甲Joう君 無顆粒球症

無顆粒球症(好中球という白血球が激減し免疫不全におちいる状態抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)の副作用で最も恐ろしいものの一つが無顆粒球症です。

  1. (最重要)服薬後2-3か月以内で起こる事が多く(2ヶ月以内が80%、3ヶ月以内に86%)、2か月間(できれば3か月間)は2週間に一度白血球数を調べる必要があります。
     
  2. (最重要)また、抗甲状腺薬を飲んだり飲まなかったりの不規則な服薬を行うと、服薬開始後十年以上して無顆粒球症になる場合があります。(Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A2430.)
     
  3. (重要)さらに、甲状腺機能亢進症/バセドウ病が一度寛解して抗甲状腺薬を中止し、あるいは寛解していないのに自己中断し、その後、甲状腺機能亢進症/バセドウ病再発により抗甲状腺薬を再投与した時にも無顆粒球症がおこることがあります
    正確な機序は不明ですが、1回目の投与で感作が成立し、2回目で反応が起こる、アレルギーと同じ機序が考えられています(前項の飲んだり、飲まなかったりでも同じと考えられます)。
     
  4. (重要)抗甲状腺薬をきちんと飲んでいても、甲状腺機能亢進症/バセドウ病が再発してしまい、抗甲状腺薬を増量した場合も無顆粒球症がおこる事があります(第64回 日本甲状腺学会 10-3)。
     
  5. (重要)メルカゾールの初期投与量が多い程、無顆粒球症を起こし易い。メルカゾール6錠(30mg) で4.11%、4錠(20mg)で4.54%、3錠(15mg) で0.36%の患者の無顆粒球症を発症しました(Endocr J. 2007 Feb;54(1):39-43.)(Thyroid. 2009 Jun;19(6):559-63.)。
     
  6. 非常に稀なケースですが、抗甲状腺薬を中止後3週間して無顆粒球症をおこした報告があります。メルカゾール10mg=2錠を10日間服薬後自己中断した後だそうです。(Case Rep Endocrinol. 2015;2015:974524.)

3. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病の再発により抗甲状腺薬を再投与した時

甲状腺機能亢進症/バセドウ病が一度寛解して抗甲状腺薬を中止し、あるいは寛解していないのに自己中断し、その後、甲状腺機能亢進症/バセドウ病再発により抗甲状腺薬を再投与した時にも無顆粒球症おこることがあります。抗甲状腺薬を再投与する際は無顆粒球症に十分な注意が必要。(第56回 日本甲状腺学会 P1-091 チアマゾール再投与により無顆粒球症を発症した一例)

4. 抗甲状腺薬をきちんと飲んでいても、甲状腺機能亢進症/バセドウ病再発のため、抗甲状腺薬を増量した場合

抗甲状腺薬をきちんと飲んでいても、甲状腺機能亢進症/バセドウ病再発のため、抗甲状腺薬を増量した場合に無顆粒球症を起こす事があります。

例えば、維持量が5mg(1錠)あるいは2.5mg(0.5錠)のメルカゾールを、30mg(6錠)あるいは20mg(4錠)に増量して、2か月以内に無顆粒球症がおこった。(第58回 日本甲状腺学会 P1-10-2 当院で経験した抗甲状腺薬による無顆粒球症の臨床的検討)

奈良県立医科大学の報告は、23 歳女性、13 歳から10年間メルカゾール服薬、最終維持量は2.5mg(0.5錠)/日で安定するも再発し20mg/日(4錠)に増量。5 か月後に無顆粒球症を起こしたとの事です。(第57回 日本甲状腺学会 P1-035 チアマゾール投与10 年後に無顆粒球症をきたしたバセドウ病の1 例)

済生会宇都宮病院の報告では、メルカゾール開始6年後、6錠(30mg)から7錠(35mg)に増量しただけで無顆粒球症を発症したそうです。 (第60回 日本甲状腺学会 P1-4-3 MMI開始後6年後に顆粒球減少症を発症、MMI中止後再度顆粒 球減少を示した1症例)

5、メルカゾールの初期投与量が多い程、無顆粒球症を起こし易い

筆者の経験では、難治性の甲状腺機能亢進症/バセドウ病でメルカゾール12錠(60mg)、もう一人は10錠(50mg)投与した時に起こりました。いずれも、メルカゾール6錠(30mg)で甲状腺機能正常化せず、約3カ月後の甲状腺全摘手術に向け、メルカゾールを増量した後に無顆粒球症になりました。日本で、甲状腺機能亢進症/バセドウ病の手術待ちは、平均3カ月程とされます。無顆粒球症をおこす前に、さっさと手術してくれれば良いのですが、外科医不足、中でも内分泌外科医、甲状腺外科医、頭頚部外科医は特に少ないのが根本にあるようです。

無顆粒球症の原因

無顆粒球症がおこる原因は、いまだ不明です。有力な説は、

  1. 骨髄毒性
  2. 好中球のDNA合成阻害
  3. リンパ球を介して、好中球に対する自己免疫説;抗甲状腺薬がハプテンとなり、抗好中球抗体の形成と補体固定を引き起こす(Br J Haematol. 1989 Jun; 72(2):127-32.)
  4. 抗原抗体反応による好中球の障害

などですが、特異的なHLA-DRB1*08:03:02遺伝子に起こり易いとの報告もあります(Ann Intern Med 1996;124:490-494.)。

無顆粒球症の症状

無顆粒球症では、血液中の好中球が著減(500/mm3以下)もしくは消失します。その結果、

  1. 38℃以上の高熱(熱発せず、好中球減少のみが定期採血で見つかることあり)
  2. のどの痛み;口腔・咽頭の壊死性潰瘍(膿が付きまくります)

の症状が起こりますが、それ自体は急性扁桃腺炎・インフルエンザ・新型コロナウイルス(COVID-19)とほぼ同じです。

無顆粒球症の症状

もし新型コロナウイルス(COVID-19)感染症と間違われ、「PCRの結果が出るまで数日待て」と言われたら死んでしまいます。救急外来で必ず薬手帳、あるいは薬そのもの、採血の結果を見せ、「バセドウ病の薬を開始して間がないので、無顆粒球症の危険があるから白血球を測ってもらう様に言われている」と伝えなければなりません。

※本当に新型コロナウイルス(COVID-19)感染症の可能性もあるので、白血球、PCRどちらも必要ですが・・。

そもそも、好中球が500/mm3以下まで低下しない時期に抗甲状腺薬を中止すれば軽症で済みます。

38℃以上に熱発したら、まず1次救急(救急外来・休日夜間外来)を受診して白血球・好中球を測定してください。その上で、救急病院が提携する高次機能病院へ転送(転院)してもらうのがベストです。

※必ずしも、のどの痛み;口腔・咽頭の壊死性潰瘍を伴わない事があります。
※一日遅れで白血球・好中球減少する事があります。
※熱発だけの場合、無顆粒球症でなく肝障害の事があります。

無顆粒球症を早期発見するための定期採血

抗甲状腺薬の内服開始後、最初の2か月(出来れば3か月)は2週間毎に、白血球数をチェックします。

長崎甲状腺クリニック(大阪)では、肝障害も同時にチェックします。

好中球数が 1000/mm3 未満に減少したら抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)を直ちに中止し、厳重な経過観察をしなければなりません。

長崎甲状腺クリニック(大阪)では、好中球数1000/mm3 付近に減少すれば、投薬中止し、ためらわずG-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)製剤、ノイトロジン®100 μg 皮下注を行います。

無顆粒球症を早期発見するための定期採血
メルカゾール緊急カード

もし無顆粒球症が疑われる高熱と強いのどの痛みが夜間・休日・出張先でおきたら、このカードを救急病院で提示して、まず白血球を測ってください。[残念ながらPTU(プロパジール、チウラジール)で、このカードはありません]

それでも予測困難な無顆粒球症

伊藤病院の報告によると、無顆粒球症が発症した23例の内、発症前2週間以内の顆粒球数が1000/μl以上であった症例は21 例 (91%) (中央値1898 (818-4118)/μl)でした。

無顆粒球症を発症した症例では、2週間以内の顆粒球数はほとんどの症例で正常であり、2週間毎の採血による無顆粒球症の予測は困難であると言えます。ただし、9%は予測可能であったため、全く無駄とも言えないようです。

(第55回 日本甲状腺学会 P2-06-04 バセドウ病の抗甲状腺薬による無顆粒球症の発症は2 週間毎の顆粒球検査では予測困難である)

無顆粒球症が起こったら

無顆粒球症が起こったら

  1. 速やかに抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)を中止し、すぐに救急外来と入院設備のある病院を受診。その際、必ず薬手帳、あるいは薬そのもの、採血の結果を見せないと、他の病気と間違えられる危険性があります。受診するのが1日遅れると手遅れになります。
     
  2. 交差反応があるので、別の種類の抗甲状腺剤も使用不能になります(Med J Aust. 1983 Jul 9;2(1):38-9.)。
  3. 入院の上、以下の治療を開始
  4. 病状が安定したらアイソトープ(放射性ヨウ素; 131-I)治療手術療法(甲状腺全摘出)のいずれかをするしかありません。

無顆粒球症緑膿菌感染

無顆粒球症では緑膿菌による敗血症を合併しやすく、発熱性好中球減少症としてメロペネムとアミノグリコシド、免疫グロブリン製剤、G-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)を経静脈的投与。陽圧換気個室での管理が好ましい。抗生剤はCEPM(第4世代セフェム:セフェピム)、TAZ/PIPC(β‐ラクタマーゼ阻害剤配合タゾバクタム・ピペラシリン)などもある。抗真菌剤フコナゾールも同時投与。G-CSF製剤[レノグラスチム(ノイトロジン注®)など]投与は再生不良性貧血に準じ、顆粒球回復までの平均期間は5-9日で、発症時の単球数(Mo)が多いほど回復が早い。

無顆粒球症と緑膿菌感染

無顆粒球症では緑膿菌による敗血症を合併しやすく、

  1. 広域抗生物質[カルバペネム(メロペネム:MEPM)単独でも緑膿菌に効果]と緑膿菌含むグラム陰性桿菌感染を考慮したアミノグリコシドの併用[カルバペネム耐性腸内細菌が出現しておりチゲサイクリンなどが適用]
  2. CEPM(第4世代セフェム:セフェピム)
  3. TAZ/PIPC(β‐ラクタマーゼ阻害剤配合タゾバクタム・ピペラシリン)

に免疫グロブリン製剤、G-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)を経静脈的に投与し、敗血症等の重症感染症を防ぐ必要があります。陽圧換気個室での管理が好ましいです。

緑膿菌による壊疽性膿瘡

また壊疽性膿瘡は皮膚の緑膿菌感染症で、緑膿菌敗血症に伴う特異的な皮膚症状です(壊疽性膿皮症とは異なる)。

無顆粒球症時の抗生剤投与

無顆粒球症時の抗生剤は、血液培養検査の検体を採取し後、上記の緑膿菌を前提とした抗生剤に加えて、抗真菌剤フコナゾールも同時に投与します。また、当然、下記のG-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)製剤も好中球が増えるまで投与します。

具体例として、

  1. メロペネム0.5g×2、硫酸イセパマイシン400 mg(施設により異なります)
  2. 消化管殺菌のため硫酸ポリミキシンB 300 万IU、フルコナゾール100 mg の内服
  3. 発熱持続していれば、嫌気性グラム陰性桿菌を想定し、クリンダマイシン600 mg×2 も併用
  4. 白血球数2,700/μL、好中球36%に回復し、投与していた抗生剤を中止してレボフロキサシン300 mgに変更。
    (厚生労働省;重篤副作用疾患別対応マニュアル 無顆粒球症)

フルコナゾールの最大の弱点は、アルぺルギルス属に全く効かない事です。ミカファンギン(ファンガード®)はカンジダ症だけでなくアスペルギルス症にも有効で、真菌の細胞壁のβ1,3-グルカンの生成を阻害します。施設によっては、フルコナゾールでなくミカファンギン(ファンガード®)を使用する所もあります。

メロペネム(メロペネム水和物)は発熱性好中球減少症に適応あり

メロペネム(メロペネム水和物)は無顆粒球症を含む発熱性好中球減少症(febrile neutropenia; FN)に保険適応あります。具体的な条件として、

  1. 1回の検温で38℃以上の発熱、又は1時間以上持続する37.5℃以上の発熱
  2. 好中球数が500/mm3未満の場合、又は1000/mm3未満で500/mm3未満に減少することが予測される場合
    (好中球数が緊急時等で確認できない場合、白血球数の半数を好中球数として推定する事が許容されています。)

を満たせばよいので、無顆粒球症ではためらいなく使用できます。また、投与前に血液培養等を実施することも条件に入っています。

メロペネムの使用量は、

  1. 成人の一般感染症では1日0.5g(1バイアル)〜1g(力価)を2〜3回に分割
  2. 成人の発熱性好中球減少症では1日3gを3回に分割

です。

セフェピム(cefepime; CFPM)

第4世代のセファロスポリン系抗生物質のセフェピム(cefepime; CFPM、マキシピーム®)も広域スペクトラムで、グラム陽性菌とグラム陰性菌に対し幅広い活動範囲があり、発熱性好中球減少症(FN)に適応があります。

G-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)製剤と甲状腺

無顆粒球症のG-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)製剤投与は再生不良性貧血に準じて行います。顆粒球回復までの平均期間は5日ほど(5-9日)で、無顆粒球症発症時の単球数(白血球分画ではMo)が多いほど回復が早いとされます。大抵は血液中の好中球数が7日以降に、1000/μlを超えます。[Am J Med., 112:460 (2002)][Ann Hematol.,66:241 (1993)]

具体例として、G-CSF 100 μg 皮下注(ノイトロジン®等)を連日行います(施設により異なります)。筆者の経験では、G-CSF 50 μg または75μg 皮下注では弱いため、100 μg 皮下注の方が良いと思います。ただし、重症例では300 μg 皮下注の事があります(「バセドウ病治療ガイドライン 2019」ではエビデンスレベルD)。血液中の好中球数が1000/μlを超えれば回復とみなします。(厚生労働省;重篤副作用疾患別対応マニュアル 無顆粒球症)

参考までに以下は、甲状腺の病気でG-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)製剤を使用する基準です

  1. 悪性リンパ腫(甲状腺原発悪性リンパ腫)など造血幹細胞の末梢血中への動員⇒造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進
  2. 悪性リンパ腫(甲状腺原発悪性リンパ腫)、小細胞肺癌:がん化学療法剤投与終了後、翌日以降から
  3. 甲状腺未分化癌の抗癌剤治療では好中球数1,000/mm3未満で発熱(38℃以上)あるいは好中球数500/mm3未満が観察された時点から
  4. 再生不良性貧血(下記)/骨髄異形成症候群(MDS)に伴う好中球減少症:好中球数1,000/mm3未満

G-CSF製剤に重大副作用

以下の遺伝子組換え顆粒球コロニー形成刺激因子製剤(G-CSF 製剤)の 

  1. ペグフィルグラスチム(商品名:ジーラスタ皮下注 3.6mg);持続型G-CSF製剤
  2. フィルグラスチム(商品名:グラン注射液他、後発品も)
  3. レノグラスチム(商品名:ノイトロジン注)

は、薬剤誘発性大型血管炎(大動脈、総頸動脈、鎖骨下動脈等の炎症)の副作用が報告されています。

薬剤誘発性大型血管炎の症状は発熱で、血液検査では炎症反応を認めます。造影CTでは大血管に比較的均一な壁肥厚を認め、バセドウ病に合併する大動脈炎症候群(高安病)と画像上、似ているため鑑別要。

基本的にG-CSF製剤の使用を終了すれば、自然に軽快します。(Mod Rheumatol Case Rep. 2020 Jan;4(1):74-78.)

ヨードアレルギーのあるバセドウ病患者で無顆粒球症が起きたら

ヨードアレルギーのあるバセドウ病患者で無顆粒球症が起きたら、当然、(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)は二度と使えず、頼みの綱であるヨウ素剤[ヨウ化カリウム(KI)]も使用できません。免疫が低下した状態では、免疫抑制する副腎皮質ステロイド剤も使用不能。甲状腺ホルモンを下げる代用手段は、せいぜい、炭酸リチウム(リーマス®)程度になり甲状腺機能亢進症/バセドウ病をコントロールできません。甲状腺ホルモンが高いままの高リスクな状態で、甲状腺全摘術をせざる得ません。

信州大学の報告では、無顆粒球症を発症し、無機ヨウ素剤[ヨウ化カリウム(KI)]が使えず、短時間で治療方針の決断を迫られたものの、入院後2日目に甲状腺機能が正常化していたため、機を逃さず3日目に甲状腺全摘術を施行したとの事です。すばらしい判断と甲状腺外科との見事な連携を称賛したいと思います。(第59回 日本甲状腺学会 P1-2-7 チアマゾールによる無顆粒球症を発症したヨードアレルギーのあるバセドウ病患者の1 例)

無顆粒球症で甲状腺クリーゼに

確かに、甲状腺機能亢進症/バセドウ病の治療を始めたばかりの活動性が高い時に無顆粒球症をおこせば甲状腺クリーゼの診断基準を満たします。クリンルーム、あるいは准クリンルームで無顆粒球症甲状腺クリーゼ両方を治療する大変な事態になります。そのような報告例では

  1. メルカゾール6錠(30mg)使用し、活動性が高い甲状腺機能亢進症/バセドウ病(第61回 日本甲状腺学会O8-1 チアマゾールによる無顆粒球症に感染を合併し甲状腺クリーゼをきたした2例)
  2. メルカゾール8錠(40mg)を不規則に服薬したアドヒアランス不良の甲状腺機能亢進症/バセドウ病(Acta Endocrinol (Buchar). 2019 Oct-Dec;15(4):522-525.)
  3. 15歳の小児バセドウ病患者;筆者の推測では、活動性高く、アドヒアランス不良(BMJ Case Rep. 2020 Jul 6;13(7):e235536.)

しかし長崎甲状腺クリニック(大阪)では、メルカゾール6錠(30mg)使用する場合、

  1. 必ずヨウ化カリウム(KI)2錠(100mg)も同時に使用
  2. 心拍数110/分以上は、気管支喘息が無い限りベータブロッカーも同時に使用

し、甲状腺ホルモン低下が速く、かつ心臓が保護されているので、無顆粒球症が起きても甲状腺クリーゼには至りません。実際はバセドウ病患者での甲状腺クリーゼ無顆粒球症の同時発症は稀で、そのような理由によると考えられます。

無顆粒球症から回復後、再度無顆粒球症に

無顆粒球症がおこり、G-CSF 75μg/日で5日間投与、6日後、好中球数5135/μLに改善。ヨウ化カリウム(KI)50mg/日を継続し2週間後2167/μL→4週間後390/μLに減少。再度G-CSF 75 μg/日で開始、2日後、好中球数1977/μLに改善したそうです。(第60回 日本甲状腺学会 P1-4-3 MMI開始後6年後に顆粒球減少症を発症、MMI中止後再度顆粒 球減少を示した1症例)

これでは、一端、無顆粒球症から回復しても油断できません。原因として、ヨウ化カリウム(KI)50mg/日で甲状腺機能亢進症を抑え切れなかった事と発表者は考察しています。確かにそれ以外、考え難いです。

早急に、甲状腺全摘出手術、131-Iアイソトープ治療していただくのがベストなのですが、内分泌外科医、甲状腺外科医、頭頚部外科医の不足、アイソトープ治療施設の不足が如何ともし難い問題です。

再生不良性貧血

甲状腺と再生不良性貧血 を御覧ください。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,浪速区,八尾市,東大阪市も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)


長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]施設で、大阪府大阪市東住吉区にある甲状腺専門クリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

住所

〒546-0014
大阪府大阪市東住吉区鷹合2-1-16

アクセス

  • 近鉄「針中野駅」 徒歩2分
  • 大阪メトロ(地下鉄)谷町線「駒川中野駅」
    徒歩10分
  • 阪神高速14号松原線 「駒川IC」から720m

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