Ｃ型肝炎治療で甲状腺異常・甲状腺癌も発生・Ｂ型肝炎・肝硬変[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会学術集会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。

Ｃ型肝炎と甲状腺

クリオグロブリン血症

慢性甲状腺炎（橋本病）とクリオグロブリン血症は、どちらもC型慢性肝炎により引き起される自己免疫/リンパ球増殖で、C型慢性肝炎の肝外症状（HCV症候群）としてよく知られます（Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Jul 7;8:159.）。（クリオグロブリン血症）

C型慢性肝炎の針刺し事故

C型慢性肝炎を合併した慢性甲状腺炎（橋本病）患者を採血する際に、針刺し事故が起きた場合には、

1. C型肝炎の発症率は約1.8％。ただし、感染が成立した場合、慢性化率は60～80％。
2. 針刺し後、すぐに流水中で傷口から血液を絞り出す
3. 1週間後および2 週間後にHCV-RNA検査をする

C型肝炎に有効なワクチンは実用化されていません。

C型肝炎ウイルス抗体）陽性者

C型肝炎ウイルス抗体のHCV 抗体（EIA）陽性者は、

1. HCV感染の既往者（現在、治癒）
2. 活動性C型肝炎・肝硬変
3. HCVキャリア

に分けられます。1.はHCV-RNA定量検査陰性、2.3.は陽性になります。

ハーボニー®配合錠(レジパスビル/ソホスブビル)・ジメンシー®(ダクラタスビル/アスナプレビル)と甲状腺

抗ウイルス製剤により、HCV-RNA 陰性化率が向上し、陰性化の維持は100％ 近くになった。、それに伴い肝細胞癌(HCC)の新規発生数は減少していますが、HCV-RNA 陰性化してもすでに発がんの引き金は引かれてしまった可能性があり、定期的な腹部超音波検査と腫瘍マーカーの測定が必要。

直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）で自己免疫性甲状腺疾患が誘発

ハーボニー®配合錠（レジパスビル/ソホスブビル）・ジメンシー®(ダクラタスビル/アスナプレビル)は、C型肝炎ウイルスの核酸合成、タンパク質を阻害する直接作用型抗ウイルス剤（Direct acting antivirals:DAAs）です。

作用機序から考えて、甲状腺の副作用は起こらないはずです。しかし、市販後調査では、亜急性甲状腺炎が1例だけ報告されており、偶然合併しただけと筆者は考えております。

しかしながら、名古屋市立大学病院の報告では、直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）治療終了48週(1年)後まで、124名中5名（4%）の女性患者で、自己免疫抗体の抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)・抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)が新規陽性となり、

ゲノタイプ1b型HCV

1. ジメンシー®；ダクラタスビル/アスナプレビル（DCV/ASV）；1名/39名(2.6%)
2. ハーボニー®配合錠；ソホスブビル/レジパスビル（SOF/LDV）；3名/47名(6.4%)

ゲノタイプ2型 HCV

1. ハーボニー®配合錠；ソホスブビル/リバビリン（SOF/RBV）；1名/38名(2.6%)

甲状腺自己免疫抗体が陽性化した5名の内1名が潜在性甲状腺機能低下症、それ以外は甲状腺機能正常橋本病だったそうです。

（第61回 日本甲状腺学会 O35-1 C型慢性肝疾患を直接作用型抗ウイルス剤で治療した際に起こる 甲状腺機能障害について）

旧世代の直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）でも既に自己免疫性甲状腺炎

旧世代の直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）の第一世代テラビック®（テラプレビル）は副作用が多く、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、関節リウマチの発症が問題になっていました。

直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）で甲状腺機能が改善

慢性C型肝炎の潜在性甲状腺機能低下症、顕在性甲状腺機能低下症患者を直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）で治療すると80%でTSHが低下し、甲状腺機能が改善するとされます（Hepatol Int. 2018 Mar;12(2):143-148.）。

インターフェロンα(IFN-α)と甲状腺

現在は、直接作用型抗ウイルス薬（DAAs）によるC型肝炎ウイルス排除(インターフェロンフリー治療)が主流になり、90％以上で持続的ウイルス陰性化（SVR）[要するにウイルス排除]が可能になりました。また代償性肝硬変、高齢者、透析患者もDAAsの新たな治療対象に加わりました。

昔は、慢性C型肝炎治療はペグインターフェロン（PEG-IFN）とリバビリン(RBV)併用療法が主流で、甲状腺機能異常が高頻度におこりました。

インターフェロンα(IFN-α)と甲状腺

インターフェロンなどのサイトカイン製剤投与により自己免疫性インターフェロン誘発甲状腺炎が起こります（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009 Dec;23(6):703-12.）。

1. インターフェロンα(IFN-α)製剤投与により橋本病の自己抗体[自分の甲状腺を破壊する抗体；抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)・抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]が10～40%の患者で陽性化し、治療前から陽性の患者ではその値が上昇します。（Am J Med. 1996 Nov; 101(5):482-7.）
   大半は、インターフェロン治療終了後も自己抗体陽性のままです（J Clin Endocrinol Metab. 2001 May; 86(5):1925-9.）
   自己免疫性インターフェロン誘発甲状腺炎はこれら自己抗体の出現なしでも起こることがあります。　　
   　　　　　
2. IFN/リバビリン(RBV)併用療法で6.7％に甲状腺機能を認めたとの報告があります。（BMC Endocr Disord. 2005 Oct 12;5:8.）　　　　
   　　　　
3. IFN/RBV あるいはペグ-IFN/RBV 併用療法で12.6％に甲状腺機能異常を認め、危険因子として女性，TPO抗体陽性が挙げられる。（J Gastroenterol Hepatol. 2006 Jan;21(1 Pt 2):319-26.）　　　
   　　　
4. 約10%で甲状腺のエコー輝度が低下（grey scale ultrasonography）し、甲状腺内部で何らかの変化が起こっています。　　　
      
5. インターフェロン誘発性甲状腺機能低下症は可逆性ですが、甲状腺濾胞の破壊が進み過ぎると、非可逆性になることがあります。　　　　　
   　　　　
6. インターフェロン治療終了後、長期的な甲状腺機能低下症の
   ①発症頻度は約13%；ウイルス学的著効例とウイルス学的無効例で有意差なし
   ②発症時期は、3年以内が約26%、8年以内が約17%、8年以上約17%との報告あり。
   筆者が思うに、インターフェロン投与で誘発された橋本病の自己抗体が消えずに甲状腺を破壊し続けた結果でしょう。（第61回 日本甲状腺学会 O36-2 ウイルス性肝炎に対するインターフェロン治療後にみられる甲状 腺機能障害の長期経過）　　　　　
        
7. 甲状腺中毒症は約2.6%に認められ、バセドウ病タイプ（少ない）と破壊性甲状腺中毒症タイプ（日本人では多い）に分かれます。「通常、IFN 治療を中止する必要はない」と教科書的には言われますが、それは現場を知らない方の意見だと思います。特にバセドウ病タイプでは命の危険:甲状腺クリーゼ/無顆粒球症を背負い込むのですから、IFN 製剤を中止する医療機関も少なくありません。（Am J Med. 1996 Nov; 101(5):482-7.）
   しかし、一端、発症したらIFN 製剤投与終了後もバセドウ病のほとんどは寛解せずに残続します（Clin Endocrinol (Oxf). 2002 Jun; 56(6):793-8.）。

インターフェロンα(IFN-α)：甲状腺以外の副作用

初期：インフルエンザ様症状・白血球減少・血小板減少
中期（2か月以内）：心不全/不整脈・腎不全・糖尿病/中性脂肪増加・うつ/脳神経症状、甲状腺機能異常
後期（2か月以降）：間質性肺炎

インターフェロン（IFN）β（ベータ）と甲状腺

インターフェロン（IFN）βは，甲状腺機能障害と抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)・抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]の発現を誘発しないとする報告がありますが、稀ではないという報告もあり、不明です。うつではIFN-αよりIFN-βを使うべきと、ガイドラインに明記されます。

インターフェロン（IFN）βはウイルス性肝炎以外に、多発性硬化症(MS)の再発予防と進展抑制に使われます。

インターフェロンα(IFN-α)・リバビリン併用療法禁忌

1. コントロール困難な心疾患：甲状腺心臓（サイロイドハート）・動脈硬化・糖尿病の心血管障害
2. 腎不全：糖尿病性腎症
3. 重症うつ病（甲状腺機能低下症・橋本脳症）
4. 自己免疫性肝炎

ウイルス性肝炎と甲状腺機能亢進症/バセドウ病

甲状腺機能亢進症/バセドウ病だけでも、様々な肝臓障害が起こります（甲状腺機能亢進症/バセドウ病と肝障害 ）。ウイルス性肝炎（Ｃ型慢性肝炎・Ｂ型慢性肝炎）と甲状腺機能亢進症/バセドウ病が合併すれば、重篤な肝不全に至る事があります。報告例では、人工肝補助療法と甲状腺全摘手術にて、すみやかに肝不全は改善したそうです。（日消誌 2015；112：94―100）

B型慢性肝炎・肝硬変治療・B型肝炎ワクチンと甲状腺

日本の肝臓癌死亡原因の十数％はB型肝炎ウィルス(HBV)持続感染です。

HBVキャリア[母子感染（垂直感染）が主な原因]では

1. 10代後半-20代前半に肝炎発症
2. 80～85％は非活動性キャリアに移行
   10～15％は慢性肝炎→肝硬変

核酸アナログ製剤（エンテカビルなど）は、B型肝炎ウィルス(HBV)増殖過程の逆転写を阻害する薬です。

1. 35歳未満HBe抗原陽性者は、最大2年して自然とHBe抗体により抗原消失しなければ治療になります。
   35歳未満HBe抗原陽性/陰性にかかわらず、ALT31IU/l・HBV DNA 4copies/ml以上であればペグインターフェロンα(Peg-IFNα)2aが第一選択
   線維化進行例（血小板15万未満）はエンテカビルが第一選択
   肝硬変ではエンテカビルが第一選択（HBV DNA 2.1copies/ml）
2. 35歳以上ではHBe抗原陽性/陰性ともにエンテカビルが第一選択

ペグインターフェロンα(Peg-IFNα)2a使用で甲状腺機能異常が起こり得ます。

B型肝炎ワクチン

B型肝炎ワクチンで亜急性甲状腺炎をおこした報告があります。偶然なのか、ウイルス抗原と甲状腺細胞抗原が似た構造をしていて、免疫細胞である細胞障害性T細胞が、両者を同じと認識したのか（交差反応、交差認識）不明です。（Endocr J. 1998 Feb; 45(1):135.）

肝硬変の甲状腺機能異常[Nonthyroidal illness syndrome (NTIS)]

肝硬変は慢性肝障害の最終段階で、原因を問わず、いかなる慢性肝障害も最後は肝硬変に至ります。

肝硬変などの慢性消耗性疾患では、

1. 甲状腺ホルモンの血清トリヨードサイロニン(FT3)低値、サイロキシン(FT4)正常
2. 重篤な状態ではFT4も低下
3. 甲状腺ホルモン(TSH)値は正常であることが多い（重篤な状態ではTSHも低下）
4. 腎不全以外ではリバース トリヨードサイロニン(rT3)は高値

になります。これは、甲状腺自体に障害のない甲状腺機能異常で、Nonthyroidal illness syndrome (NTIS)です。(単純性甲状腺腫、低T3症候群)

肝性脳症が甲状腺機能低下症で増悪

肝性脳症を増悪させるものは以下の通り。

1. 甲状腺機能低下症などの便秘；腸内での蛋白分解が亢進し、その代謝産物であるアンモニアが増加。
   甲状腺ホルモン値が低い程、肝性脳症がおこりやすい[Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Apr 15;S1542-3565(22)00388-3.]
   甲状腺機能低下症は肝性脳症の危険因子[World J Gastroenterol. 2017 Jul 28;23(28):5246-5252.][Eur J Med. 1993 Feb;2(2):83-5.]
      
2. 脱水（甲状腺機能亢進症/バセドウ病・褐色細胞腫・先端巨大症の発汗、原発性副甲状腺機能亢進の脱水）；血管内脱水により血中アンモニアが濃縮
3. 消化管出血；消化管内に貯留した血液に含まれる蛋白質を腸内細菌が分解し、その代謝産物であるアンモニアが増加。
       
4. 感染；炎症による異化亢進（たんぱく分解が亢進
       
5. 睡眠薬
6. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病、甲状腺クリーゼによる肝障害（第65回 日本甲状腺学会 P6-2　甲状腺クリーゼ加療が奏功するも,治療経過中に肝性脳症を発症した一例)

肝性脳症の予防は蛋白制限。

（下）甲状腺機能低下症と肝性脳症の合併したケースで、甲状腺ホルモン剤（レボチロキシン）を投与して甲状腺機能が正常化すれば

1. 脳波検査；高振幅徐波（三相波）は回復します（A→B）。
2. MRI所見：T1強調画像に変化は見られません（C→D）。FLAIR 画像では、脳室周囲白質の異常信号が正常化（E→F）。[World J Gastroenterol. 2017 Jul 28;23(28):5246-5252.]

A型肝炎と甲状腺

A型肝炎は、A型肝炎ウイルス（HAV）の感染による急性肝炎、稀に劇症肝炎です。A型肝炎は慢性化しません。A型肝炎ウイルス（HAV）は汚染された食品・飲料水から経口感染するため、衛生状態の悪い東南アジアなどに渡航後、帰国してから発症します（輸入感染症）。しかし、日本国内でも外国産（糞便を飼料に使用している）の生牡蛎（かき）を食べれば感染します。

E型肝炎の潜伏期間は1 か月前後です。IgM-HAV 抗体陽性。A型肝炎の特効薬はなく、治療は安静と対症療法。通常5～6 週で完全に治癒するが、稀に劇症化。

‎‎急性A型肝炎と甲状腺機能亢進症/バセドウ病の同時発症例が報告されており、急性A型肝炎が自己免疫を誘導しバセドウ病が発症する可能性が考えられます。

A型肝炎ワクチン(HAワクチン)を小児に2回接種した後、5％で抗甲状腺ミクロソーム抗体が陽性化しました‎[J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(5):389-93.]。

Ｅ型肝炎と甲状腺

Ｅ型肝炎は、Ｅ型肝炎ウイルス（HEV）の感染による急性肝炎、稀に劇症肝炎です。Ｅ型肝炎は慢性化しません。Ｅ型肝炎ウイルス（HEV）は汚染された食品・飲料水から経口感染するため、衛生状態の悪い東南アジアなどに渡航後、帰国してから発症します（輸入感染症）。しかし、日本国内でもシカ・イノシシ・ブタの生肉（生焼けの肉）を食べれば感染します。

E型肝炎の潜伏期間は約6週間です。E型肝炎の特効薬はなく、治療は安静と対症療法。

E型肝炎ウイルス感染は自己免疫性肝炎および自己免疫性甲状腺炎疾患の引き金となる可能性があります。急性E型肝炎にによって引き起こされた甲状腺機能亢進症/バセドウ病の報告があります（BMJ Case Rep. 2012 Apr 23;2012:bcr1220115441.）

急性E型肝炎により亜急性甲状腺炎が誘発された報告もあります（Ann Hepatol. 2015 Jan-Feb;14(1):141-2.）。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療     長崎甲状腺クリニック(大阪)

• 甲状腺編
• 甲状腺編 part2
• 甲状腺の基本(初心者用)
• 甲状腺以外のホルモンの病気(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊など)