バセドウ病抗体が陰性の甲状腺機能亢進症；甲状腺機能性結節[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]
甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。
長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。
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Summary
バセドウ病の抗体が陰性の甲状腺機能亢進症の1つ甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）。良性濾胞腺腫や腺腫様甲状腺腫、甲状腺乳頭癌/濾胞癌のTSH受容体またはGsα（刺激性Gタンパク）遺伝子の後天的な活性型変異で、甲状腺ホルモンを作る刺激信号に制限が掛からなくなる。1個ならPlummer 病（プランマー病）、複数は中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG)。潜在性甲状腺機能亢進症がほとんど。甲状腺エコー検査では血流多く穿刺細胞診難、穿刺刺激で甲状腺クリーゼの危険。ヨードシンチグラム（I-123 シンチグラフィー）が有用、信頼性は落ちるが99mTcシンチグラフィで代用。
Keywords
バセドウ病,甲状腺機能亢進症,甲状腺機能性結節,TSH受容体,Plummer 病,プランマー病,中毒性多結節性甲状腺腫,甲状腺乳頭癌,機能性甲状腺腫,ヨードシンチグラム
甲状腺腫瘍、甲状腺結節の中には、遺伝とは関係なく（後天的に）遺伝子変異し、甲状腺ホルモンを作る刺激信号に制限が掛からなくなり、甲状腺ホルモンを作り過ぎるものがあります。機能性甲状腺腫と呼ばれ、甲状腺機能性結節[自律性機能性甲状腺結節 (AFTN:autonomous functioning thyroid nodule)]が
- 1個の場合、Plummer 病（プランマー病）
- 複数の場合は中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG; toxic multinodular goiter)
日本では、甲状腺機能亢進症のほとんどはバセドウ病で、甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）は1％弱で少ないです(ヨード欠乏地域の海外、ヨーロッパでは一桁多い)。
甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）に変異するのは、もともと甲状腺ホルモンを作る濾胞細胞が腫瘍化した良性濾胞腺腫や腺腫様甲状腺腫、甲状腺乳頭癌/濾胞癌(機能性甲状腺腫の約8.2–29%)です。中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG)は、ほとんど腺腫様甲状腺腫です。
甲状腺機能性結節の悪性度
甲状腺機能性結節内外合わせての癌合併率は5～23％で、約半数が10mm未満の甲状腺微小乳頭癌との報告があります。（J Postgrad Med 2007;53:157–60.）
甲状腺機能性結節の一部が甲状腺微小乳頭癌であっても、甲状腺機能性結節は血流が多く穿刺細胞診できない事が多く、穿刺細胞診できたとしても甲状腺微小乳頭癌の箇所を特定して行うのは困難です。実際は術後病理標本で甲状腺微小乳頭癌が見つかるのが、ほとんどです。（第56回 日本甲状腺学会 P2-104 術後に微小癌の合併が判明した甲状腺機能性結節の1 例）
甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）で甲状腺中毒症おこす場合
甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）における甲状腺機能は様々で、
- 潜在性甲状腺機能亢進症がほとんどで、経過観察する事が多い。結節内の血流多くなければ穿刺細胞診できるので、機能性甲状腺乳頭癌の診断可能。[Minerva Endocrinol. 2002 Mar;27(1):53-7.]
- 高齢者、罹病期間が長い、腫瘍径が大きいと甲状腺中毒症をきたす傾向にある
異所性Plummer 病（プランマー病）
甲状腺の外にできる異所性Plummer 病（プランマー病）も報告されています。異所性Plummer 病（プランマー病）を疑う場合、甲状腺の外にも注意を払う必要がありそうです。（第58回 日本甲状腺学会 P1-3-4 当初無痛性甲状腺炎と考えられた心不全で発症した異所性Plummer 病の１例）
頚部にできた異所性甲状腺は、甲状腺超音波(エコー)検査でよくみつかります（頚部異所性甲状腺 ）。異所性Plummer 病（プランマー病）の有名なものは、卵巣甲状腺腫 です。
甲状腺機能性結節の遺伝子変異は、甲状腺腫瘍の細胞膜に存在する
- TSH受容体
- Gsα（刺激型GTP結合蛋白-αサブユニット）（変異遺伝子はgsponcogeneと言います）
遺伝子の後天的な活性型変異が知られます。（図；バーチャル臨床甲状腺カレッジより改変）
代表的なのは
- TSH受容体；exon 9、10のMet453Thr変異やcodon 630-633の集団変異
- Gsα；exon 7-10のcodon 201や codon 227変異
（Endocr J. 2009;56(6):791-8.）
中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG; toxic multinodular goiter)の遺伝子変異は、個々の機能性結節ごとに異なり、当然ながら、非機能性結節も混在します。（第54回 日本甲状腺学会 YIA-6 機能性結節性甲状腺腫におけるTSH受容体遺伝子およびGsα遺伝子の変異に関する検討）
機能性甲状腺癌[甲状腺癌による甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）]は約8.2–29%とされます。（Thyroid 2010;20:1029–32.）
- 甲状腺乳頭癌（76%以上）（Eur J Endocrinol 2008;159:799–803.）（Jpn J Surg 1989;19:363–6.）
- 甲状腺濾胞癌（5-8%）（Eur J Endocrinol 2008;159:799–803.）（Jpn J Surg 1989;19:363–6.）
- 甲状腺髄質癌（0.6-4%）（Eur J Endocrinol 2008;159:799–803.）（Jpn J Surg 1989;19:363–6.）
- 甲状腺未分化癌（まれ）（JAFES 2012;27:109–13.）
甲状腺エコー（超音波）検査では、血流が多く、とても穿刺細胞診できません。また、下手に穿刺すると、その刺激で甲状腺クリーゼおこす危険あるため、穿刺を避ける施設が多いです（する所もありますが）。
よって、
- 甲状腺エコー（超音波）検査で、典型的な甲状腺乳頭癌[甲状腺濾胞癌は、甲状腺エコー（超音波）検査でも穿刺細胞診でも診断できません]
- 明らかな転移を認める
等でない限り、良悪性の診断は不可能で、甲状腺乳頭癌/甲状腺濾胞癌の診断が遅れます。（Endocr Relat Cancer. 2019 Jul;26(7):R395-R413.）
※筆者の経験では、怪しい石灰化部分を含む機能性の腺腫様結節は、石灰化の箇所が癌化している可能性があります。
結局、手術標本でしか甲状腺乳頭癌/濾胞癌を診断できないため、例え抗甲状腺薬（メルカゾール、プロパジール、チウラジール）でコントロール出来ていても、外科手術を考慮すべきと筆者は思います。
機能性甲状腺癌の遠隔転移があると手術後も甲状腺中毒症が遷延
甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の切除手術後も甲状腺中毒症が遷延する場合、肺・骨など遠隔転移巣が、甲状腺ホルモンを産生し続けている可能性があります。（第60回 日本甲状腺学会P1-8-7 左葉甲状腺腫切除術後に甲状腺中毒症が遷延し，全身99mTcシンチグラフィから甲状腺濾胞癌の腸骨・胸椎転移と診断した1例）
全身のヨードシンチグラム（I-123 シンチグラフィー、あるいは甲状腺全摘出されているなら最初から治療に移行するためI-131 シンチグラフィー）、または99mTc- シンチグラフィー or FDG-PETを行えば、機能性甲状腺癌の遠隔転移が診断できます。
もし、甲状腺エコー（超音波）検査から典型的な甲状腺乳頭癌で、最初から、機能性甲状腺癌が濃厚なら、I-123 シンチグラフィー、99mTc- シンチグラフィー行う際、頚部だけでなく、最初から全身も測定範囲に入れるべきです。
先端巨大症では、成長ホルモン(GH)による細胞増殖刺激と細胞自然死（アポトーシス）抑制により、甲状腺に腫瘍（腺腫様甲状腺腫76%、甲状腺癌7%、機能性結節約10%、toxic multinodular goiter(TMNG)約1%）ができやすくなります。（第59回 日本甲状腺学会 P3-1-3 先端巨大症にtoxic multinodular goiter を合併し、下垂体腺腫からのTSH 産生の有無が問題となった一例）
先端巨大症の場合と機序が異なると考えられますが、TSH産生下垂体腫瘍に甲状腺機能性結節を合併した例が報告されています。FT3 6.3 pg/ml、FT4 2.3 ng/dl、TSH 3.20 IU/mlとSITSHの状態で、甲状腺機能亢進の程度も高くありません。甲状腺結節が血流豊富であっても、「TSH刺激によるものか」と片づけてしまうのが普通でしょう。当然、下垂体腫瘍を摘出後、TSHは低下するも、FT3、FT4は正常化しないため甲状腺機能性結節、もしくはバセドウ病の合併が疑われる事となります。（第53回 日本甲状腺学会 P-3 TSH産生下垂体腫瘍を合併した中毒性多結節性甲状腺腫の1例）
甲状腺シンチグラフィーを片っ端から行った研究で明らかになったのが、甲状腺刺激ホルモン(TSH)正常の甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の存在です。そもそも腺腫様甲状腺腫でも、甲状腺乳頭癌/濾胞癌でも微量の甲状腺ホルモン合成能を持っているため、少し多めに作っても何の不思議もないし、甲状腺機能が正常なら別段それを問題にする必要はありません。（Eur J Clin Invest. 2015 Jul;45(7):739-44.）（Eur J Endocrinol. 2014 Mar 8;170(4):593-9.）
ただ、田尻クリニックの報告では、TSH測定の標準化（ハーモナイゼーション）で、これまで正常範囲内とされたTSHが低値になり甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の見つかる割合が増えたそうです（第64回 日本甲状腺学会 19-3 甲状腺刺激ホルモン(TSH)値のハーモナイゼーションによりTSHの基準値を変更した後に機能性甲状腺結節(AFTN)と診断した症例の臨床的検討）。
甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）が産生する甲状腺ホルモン量は多くなく、血液中の甲状腺ホルモンは軽度上昇するのみです。軽度の甲状腺機能亢進症になります。
しかし、
甲状腺クリーゼは血液中の甲状腺ホルモン値とは無関係に起こる可能性あるため、甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）で甲状腺クリーゼを起こした症例も極めてまれですが報告されています。
- 7cm大の良性濾胞腺腫（第57回 日本甲状腺学会 P2-036 甲状腺クリーゼをきたした Autonomously functioning thyroid nodule（AFTN）の一例）
- 5cm大の甲状腺腫瘍（第60回 日本甲状腺学会 P2-2-9 Plummer病による甲状腺クリーゼに対して外科治療を行うことで 救命し得た一例)
- 14cm大の甲状腺乳頭癌+リンパ節転移（第61回 日本甲状腺学会 O14-3 機能性甲状腺乳頭癌による甲状腺クリーゼの一例)
と、概して大きな甲状腺機能性結節が多い様です
甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）にバセドウ病を合併するとマリンレンハート症候群と呼ばれます。
ごくまれに出血性梗塞おこし自己焼灼
甲状腺機能性結節は、ごくまれに出血性梗塞おこし自己焼灼する事があります。それに伴い甲状腺機能が正常化したり、逆に甲状腺機能亢進症/バセドウ病に移行したりします（第54回 日本甲状腺学会 P086 一過性に甲状腺中毒症とTSAb陽性を認め、その後の経過でhot noduleが消失したPlummer 病の一例）
超音波（エコー）検査
機能性結節（腺腫様結節） 超音波画像；写真の機能性結節（腺腫様結節）は、さほど血流が多くなく、潜在性甲状腺機能亢進症です。
顕在性甲状腺機能亢進症の機能性結節は、甲状腺エコー（超音波）検査で血流が多く、穿刺細胞診をためらう場合が多いです。[Radiol Med. 1998 Mar;95(3):193-8.]
機能性結節（腺腫様結節） 超音波画像；中等度の甲状腺機能亢進症で、甲状腺エコー（超音波）検査では、血流が多く、とても穿刺細胞診できません。
機能性結節（腺腫様結節） 超音波（エコー）画像；甲状腺エコー（超音波）検査では、何の変哲もない腺腫様結節。
機能性結節（腺腫様結節） 超音波（エコー）画像 ドプラーモード；血流増加が著明。
機能性結節（腺腫様結節） 超音波（エコー）画像；甲状腺エコー（超音波）検査では、何の変哲もない腺腫様結節。潜在性甲状腺機能亢進症の状態。
機能性結節（腺腫様結節） 超音波（エコー）画像 ドプラーモード；血流は少なく細胞当たりのホルモン産生能力は低いが、その分サイズが大きいため、結果的に潜在性甲状腺機能亢進症くらいにりなります。
血流が少ない機能性腺腫様結節 超音波（エコー）画像 ドプラーモード；潜在性甲状腺機能亢進症の状態。血流は少なく細胞当たりのホルモン産生能力は低いが、その分サイズが大きいため、結果的に潜在性甲状腺機能亢進症くらいにりなります。
機能性結節（のう胞型乳頭癌） 超音波（エコー）画像； （Int J Surg Case Rep. 2018;42:287-289.）
機能性結節の74.1% は結節内および周辺の血流が豊富ですが、25.9%は周辺の血流のみが豊富です[Radiol Med. 1998 Mar;95(3):193-8.]。
シンチグラフィー検査
確定診断は、ヨードシンチグラム（I-123 シンチグラフィー）で、腫瘍に放射性ヨードの取り込みがあれば、確定診断できます。（バセドウ病では甲状腺全体に放射性ヨードを取り込みます。）
※中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG; toxic multinodular goiter)で、機能性結節が甲状腺全域にある場合、びまん性集積している様に見え、バセドウ病と鑑別しにくい事があります。甲状腺超音波(エコー)検査で血流多い結節と、局所での放射性ヨードの取り込み方が一致するか否かを検討すれば容易に診断できます。
（BMJ Case Rep. 2013 Mar 1;2013:bcr2013008909.）
比較的容易な99mTcシンチグラフィー(テクネチウムシンチグラフィー)でも代用可能ですが、99mTcは甲状腺濾胞細胞に取り込まれた後、有機化はされないので厳密には甲状腺機能を反映せず、あくまで血流シンチです。ヨードシンチグラム（I-123 シンチグラフィー）のように甲状腺ホルモン合成能を調べる機能性検査ではありません（バセドウ病アイソトープ検査）。
そのため、I-123 シンチグラフィーでは集積がある（陽性）のに、99mTc(テクネチウム)シンチグラフィーでは集積が無い（陰性）甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の報告があります。（第64回 日本甲状腺学会 19-1 99mTcシンチグラフィーでは集積を認めなかったが、123Iシンチグラフィーで集積を認めたPlummer病の1例）（第64回 日本甲状腺学会 19-2 99m Tcシンチで陰性、I-123 シンチで陽性を示した潜在性甲状腺機能亢進症を呈する自律性機能性甲状腺結節の1例）
一方、その逆もあり、99mTc(テクネチウム)シンチグラフィーでは陽性なのに、I-123 シンチグラフィーでは陰性になる報告もあります。特に、機能性甲状腺乳頭癌でそのような解離が生じる可能性があるとされます。の[J Endocrinol Invest. 2003 Nov;26(11):1124-7.]
そもそも甲状腺結節における99mTc(テクネチウム)シンチグラフィーとI-123 シンチグラフィーの不一致は5%〜8%で見られ、病理所見によらないとされます[J Nucl Med. 1990 Apr;31(4):393-9.]。
甲状腺機能性結節に穿刺細胞診してよいか？
甲状腺機能性結節の良悪性（乳頭癌か否か）を調べるために穿刺細胞診（腫瘍に針を刺して細胞を採取する検査）してよいか？
機能性結節の場合、
- 穿刺による刺激で、甲状腺クリーゼ（致死的な甲状腺中毒症）おこす危険あるため（実際に起こした症例を筆者は見た事ありませんが）
- 甲状腺エコー（超音波）検査で見ると、腫瘍内の血流が多く、穿刺時・後出血の危険かあるため
、穿刺を避ける施設が多いです（する所もありますが）。
妊娠中に甲状腺中毒症から甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）が見つかる場合があります。当然、バセドウ病妊娠 妊娠時一過性甲状腺機能亢進 との鑑別が必要になります。甲状腺エコー（超音波）検査で、血流が異常に多い腫瘤が見つかれば、診断は容易です。バセドウ病抗体（TRAb,TSAb）が陰性（下記マリンレンハート症候群では陽性）、妊娠時一過性甲状腺機能亢進おこすほどhCGは高くありません。治療は難儀です。
- 当然、放射性ヨード治療はできず
- ヨウ化カリウム(KI)は中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG)では増悪の危険があるので慎重に（上記）
- 抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)でも良いのですが、副作用のリスク、効き過ぎによる甲状腺機能低下症を考えると使いにくい
実際、妊娠25週以降、プロパジールを使用、1時的に効き過ぎによる甲状腺機能低下症になりながらも乗り切り、出産後に手術した症例も報告されています。（第53回 日本甲状腺学会 P-192 PTU によりコントロールされた自律性機能性甲状腺結節 (AFTN) 合併妊娠の1 例） - 何とか、しのいで必要なら妊娠後期、出産後に手術
となるでしょう。
妊娠後期の顕在性甲状腺機能亢進症は甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）？
妊娠後期に妊娠時一過性甲状腺機能亢進症が起きる事があります。この場合、
- 非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症は妊娠後期に顕在化するため、鑑別が必要です。(非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症妊娠)
- 甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）？？
との鑑別が必要になります。（Gynecol Endocrinol. 2020 Dec;36(12):1140-1143.）
日本甲状腺学会での四谷甲状腺クリニックの報告では、
- 妊娠後期にTSH受容体抗体陰性の甲状腺中毒症を呈し治療を要した10名中9名に多結節性病変を認めた
- hCGも正常値を超えるケースが大多数
- 産後半年以上経過が追えた8名では、1名が甲状腺機能正常化、3名が甲状腺機能亢進症の治療を要し（うち1名では一過性にTSAbが弱陽性化）、4名が潜在性機能亢進症が持続。甲状腺機能正常化しない7名のうち3名で自律性機能性結節が確認された。（潜在性機能亢進症状態の甲状腺機能性結節はシンチグラフィーでの検出は困難なので否定できないと思います）
（第63回 日本甲状腺学会 HS-10 妊娠後期非自己免疫性甲状腺中毒症の病態と産後の経過―hCGと結節性病変の関与―）
筆者が推測するに、hCG刺激が潜在的な甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）を活性化させた（寝ている子を起こした）のではないでしょうか？島根大学の報告でも、hCG刺激で甲状腺機能性結節が増大し、さらに甲状腺ホルモン産生量が増えた可能性を指摘しています。（Gynecol Endocrinol. 2020 Dec;36(12):1140-1143.）
非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症と甲状腺機能性結節が混在---マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。
