バセドウ病と違う、つわりによる妊娠時一過性甲状腺機能亢進症 [日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック 大阪]

甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

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バセドウ病じゃないよ、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症

妊娠時一過性甲状腺機能亢進症とは

妊娠8～13週頃に一時的に甲状腺機能が亢進します。胎盤がつくるホルモン・hCG[ヒト絨毛（じゅうもう）性ゴナドトロピン、薬局で売っている妊娠キットで測るhCGです]は、TSH(甲状腺刺激ホルモン）と構造が似ています。

hCGが多い場合、甲状腺が刺激され甲状腺機能亢進症を起こします(妊娠時一過性甲状腺機能亢進症)。甲状腺に異常がない人でもおこり、アメリカ甲状腺学会によると全妊婦の1-3%[Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125.]・日本人妊婦の3.3％[J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1683-8.]、つわりの強い人に多く、血中hCGは50000-75000IU/l以上の高値になります。

甲状腺機能亢進症状(多汗・暑がり・手指振戦など)に乏しいのが特徴ですが、

1. 甲状腺機能亢進症状が異常に強い時
2. 耐えられない動悸、不整脈が起きた時

は無機ヨード剤(KI：ヨウ化カリウム)治療を行います。

通常の妊娠時一過性甲状腺機能亢進症は自然に回復します。例外は、

1. 遷延する妊娠時一過性甲状腺機能亢進症
2. 双胎間輸血症候群（TTTS）でも妊娠時一過性甲状腺機能亢進症
3. ごく稀に甲状腺クリーゼ をおこす場合があります（2023.12の時点で海外2例、日本1例のみ）。[JCEM Case Rep. 2023 Jun 30;1(3):luad064.][AACE Clin Case Rep. 2022 Jan 3;8(3):124-127.][臨床雑誌内科 109巻2号 , 2012年2月 , pp.350-352]
   ※チラーヂンを服薬中の橋本病/甲状腺機能低下症妊娠で甲状腺クリーゼ が起きた報告はゼロです。

妊娠時一過性甲状腺機能亢進症の超音波(エコー)所見

妊娠時一過性甲状腺機能亢進症の治療

通常の妊娠時一過性甲状腺機能亢進症は、妊娠10週でピークになり、妊娠13週頃に沈静化するので、余程、動悸、不整脈が起きない限り安静・経過観察でしのぎます。

下記にある重度の妊娠時一過性甲状腺機能亢進症の場合、ヨウ化カリウム(KI)を使用します。筆者の経験では、ヨウ化カリウム(KI)使用量は、20-30mg、不十分なら50mgが妥当と考えます。

甲状腺クリーゼ をおこした報告（海外の報告は2023.12の時点で2例のみ）では、抗甲状腺薬(メルカゾール)･無機ヨード（ヨウ素）･β遮断薬･副腎皮質ステロイド投与など母体の救命を最優先した治療を行っています。メルカゾール胎児奇形なんて言ってられない緊急事態だったことが伺えます。[JCEM Case Rep. 2023 Jun 30;1(3):luad064.][AACE Clin Case Rep. 2022 Jan 3;8(3):124-127.]
日本の報告は2012年の1例だけです。[臨床雑誌内科 109巻2号 , 2012年2月 , pp.350-352]
※チラーヂンを服薬中の橋本病/甲状腺機能低下症妊娠で甲状腺クリーゼ が起きた報告はゼロです。

バセドウ病妊婦は妊娠時一過性甲状腺機能亢進症を起こしやすい

「バセドウ病妊婦は、妊娠初期に妊娠時一過性甲状腺機能亢進症をおこしやすい」と言う網野先生の論文があります。妊娠前に既に寛解し、無投薬で甲状腺機能正常を維持しているバセドウ病妊婦の44%が、妊娠初期に妊娠時一過性甲状腺機能亢進症を起こすとの事です[J Clin Endocrinol Metab. 1982 Jul;55(1):108-12.]。

筆者が思うに、バセドウ病では

1. 甲状腺内の血管増生が著明で、甲状腺内血流が増加しやすい
2. 残存するバセドウ病抗体(TR-Ab,TS-Ab)とhCGの相乗効果で甲状腺を刺激する

などの理由ではないでしょうか？

重度の妊娠時一過性甲状腺機能亢進症

妊娠時一過性甲状腺機能亢進症は軽度の甲状腺機能亢進にとどまる事が多いが、双胎妊娠になると、重度でバセドウ病並みの甲状腺ホルモン高値を呈する場合があります(2個の胎盤で倍のhCGを作るためです)。しかも、遷延します。[Clin Endocrinol (Oxf). 1997 Jun;46(6):719-25.]

田尻クリニックの報告では、妊娠11週のピーク時、FT3 22.7pg/mL、FT4 >7.77ng/dL、hCG 252,340 mIU/mLにまで上昇したそうです。(第57回 日本甲状腺学会P2-090 双胎妊娠中に甲状腺ホルモンが著明な高値を示した妊娠時一過性甲状腺機能亢進症の一例)

妊娠後期に妊娠時一過性甲状腺機能亢進症

1. 妊娠時一過性甲状腺機能亢進症は、妊娠32～39週頃に発症する場合もあります[Gynecol Endocrinol. 2020 Aug;36(8):662-667.］。バセドウ病が発症し難い時期ですが、非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症は妊娠後期に顕在化するため、鑑別が必要です。(非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症妊娠)
    
2. 糖尿病妊婦は、潜在的胎盤機能低下により黄体ホルモン産生が低い。そのためhCGが過剰産生され、妊娠後期に妊娠時一過性甲状腺機能亢進症をおこす可能性があります。[Gynecol Endocrinol. 2021 Apr;37(4):312-314.］[Gynecol Endocrinol. 2020 Aug;36(8):662-667.］
   秋田大学の報告では、妊娠29週で軽度の甲状腺機能亢進症を認め、血中hCG 20万mIU/mL以上の高値が診断の決め手になったそうです。（第57回 日本甲状腺学会 P2-021 妊娠後期に一過性甲状腺機能亢進症を発症した糖尿病合併妊娠の一例）
    
   また、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症を発症すると妊娠糖尿病が悪化します[Gynecol Endocrinol. 2013 Apr;29(4):336-9.］。

遷延する妊娠時一過性甲状腺機能亢進症

遷延する妊娠時一過性甲状腺機能亢進症として

1. hCGに過敏反応するTSH受容体変異による遷延性妊娠甲状腺中毒症が報告されています(Lys183Arg 変異の母娘例)(N Engl J Med. 1998 Dec 17;339(25):1823-6.)。
   妊娠終了まで、無機ヨード（ヨウ素）、あるいは抗甲状腺剤が必要です。妊娠終了後数カ月で、甲状腺中毒症は消失します。
    
2. 双胎妊娠の妊娠時一過性甲状腺機能亢進症は重度(2個の胎盤で倍のhCGを作るため)です。重症の頻脈・不整脈を誘発する場合には、ヨウ化カリウム(KI)を妊娠17週頃まで投薬します。（Clin Endocrinol (Oxf). 1997 Jun;46(6):719-25.）
   
   更に、倉敷中央病院の報告では、双胎妊娠33週まで妊娠時一過性甲状腺機能亢進症が持続（妊娠32週で血中hCG-β 90000mIU/mL）し、その時点で帝王切開。さらに1 ヶ月後まで甲状腺中毒症が持続したそうです。2児ともに低出生体重児で、出生後のTSHサージは見られず、中枢性甲状腺機能低下症のため甲状腺ホルモン補充に。（第59回 日本甲状腺学会 O5-6 甲状腺中毒症が持続し，新生児に中枢性甲状腺機能低下症をきたした双胎妊娠の1 例)
   
   妊娠20週まで潜在性甲状腺機能亢進症でも、妊娠25週にギリギリ顕在性甲状腺機能亢進症に移行した報告もあります。（第64回 日本甲状腺学会 39-3 双胎妊娠に伴うhCG高値により妊娠一過性甲状腺中毒症が遷延した1例)
    
3. 双胎でもないのに出産まで続いた遷延性妊娠時一過性甲状腺機能亢進症のケースが報告されています。中通総合病院によると、妊娠8週からhCG高値が持続し、出産までTSH抑制は解除されなかったそうです。（第65回 日本甲状腺学会 P13-5 妊娠後期まで甲状腺中毒症が継続したことにhCG高値の関与が疑われた1例)
    
4. 妊娠糖尿病では潜在的胎盤機能低下のため黄体ホルモン産生が低く、hCGが過剰産生されて妊娠時一過性甲状腺機能亢進症は遷延。その後、妊娠中期以降にも再度、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症をおこす可能性があります[Gynecol Endocrinol. 2020 Aug;36(8):662-667.]。
   
   埼玉医科大学総合医療センターの報告では、妊娠24週で FT4 2.15ng/dLに再上昇、さらに上昇し妊娠32週で FT4 3.22ng/dL になったためKI 50mg 開始。妊娠37週でFT4 2.04ng/dLに改善したそうです。（第62回 日本甲状腺学会 P33-5  ２度の妊娠でいずれも妊娠後期にFT4再上昇を認めKIでコントロールされた妊娠期一過性甲状腺機能亢進症の遷延例）
    
   また、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症によって妊娠糖尿病が悪化します[Gynecol Endocrinol. 2013 Apr;29(4):336-9.]。

甲状腺ホルモン剤[レボチロキシン（チラーヂンS）]補充中に遷延性妊娠時一過性甲状腺機能亢進がおこると

元々、橋本病/甲状腺機能低下症妊娠で甲状腺ホルモン剤[レボチロキシン（チラーヂンS）]を服薬中に遷延する妊娠時一過性甲状腺機能亢進症をおこしたなら、悪阻（つわり）が無くなっても甲状腺ホルモン過剰状態が続きます。TSH>3.0 μU/mLの甲状腺ホルモン不足状態にならないよう慎重にチラーヂンSを減量していき、ついには中止しても甲状腺機能亢進症のままです。ここで初めて遷延性妊娠時一過性甲状腺機能亢進症が判明します。妊娠糖尿病が見つかれば、遷延性妊娠時一過性甲状腺機能亢進症をおこしている可能性を考慮しましょう。

双胎間輸血症候群（Twin-to-twin transfusion syndrome：TTTS）でも妊娠時一過性甲状腺機能亢進症

妊娠時一過性甲状腺機能亢進症じゃないよ！Mirror症候群（ミラー症候群）

Mirror症候群（ミラー症候群）あるいはバランタイン症候 (Ballantyne 症候群)は、パルボウイルスB19感染、双胎間輸血症候群、胎児心疾患などによる胎児水腫から胎盤が破壊され、hCGが多量に放出される病態です。hCGによりVEGF、インターロイキン6(IL-6)などの産生が誘導されます。

Mirror症候群（ミラー症候群）は妊娠8～13週以降にもおこるため、バセドウ病と鑑別が必要です。[Gynecol Endocrinol. 2020 Aug;36(8):662-667.]

1. hCGが甲状腺を刺激し甲状腺機能亢進症
2. VEGFによる著明な浮腫（むくみ）

を起こします

血中hCGは高値、エコーで胎盤の肥厚を確認します。

緊急帝王切開により母体の甲状腺機能亢進症、浮腫（むくみ）は改善します。

逆！妊娠時一過性甲状腺機能亢進症じゃないよ、バセドウ病

確かに、妊娠前期の甲状腺機能亢進症は、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症と安易に考えてしまいがちです。しかし、本当にバセドウ病の場合もあるので要注意。

隈病院の報告では、妊娠中に発症した甲状腺中毒症の86.2％は妊娠時一過性甲状腺機能亢進症ですが、14.8%は妊娠中に発症したバセドウ病との事です。発症時期も微妙に異なり、

1. 妊娠時一過性甲状腺機能亢進症は妊娠10.8±3.0(7.8-13.8)週
2. 妊娠中に発症したバセドウ病は妊娠14.5±9.5(5.0-24.0)週

（第57回 日本甲状腺学会 P1-013 妊娠関連甲状腺中毒症における4 分類と出現頻度）[Thyroid Res. 2017 Aug 8:10:4.]

妊娠14週以降の発症ならバセドウ病の可能性大ですが、本当にややこしいケースもあります。以下は、日本甲状腺学会で実際に報告されたケース（第62回 日本甲状腺学会 P33-1 妊娠中の診断に苦慮したバセドウ病の一例）

妊娠9週で悪阻が強く、妊娠12週5日には重症妊娠悪阻で入院を要する状態。母親に妊娠悪阻（つわり）歴あり。脈拍 157/ 分、眼球突出なし、甲状腺触知せず、手指振戦、四肢麻痺あり。FT3 14.35 pg/mL, FT4 6.28 ng/dL(FT3優位ではない), TSH 0.01 μ U/mL 未満, TRAb 1.2 IU/L(カットオフ値2.0、グレーゾーン), hCG 65200 mIU/mL, K 2.6 mEq/L. 甲状腺超音波(エコー)検査でバセドウ病特有の血流増加は軽度。あまりバセドウ病らしくない状態(手指振戦はバセドウ病を疑う)、普通に考えれば妊娠時一過性甲状腺機能亢進症の診断になります。脈拍 157/ 分なので経過観察は難、KI 50 mg を開始。

妊娠22週、FT3 4.64 pg/mL, FT4 1.92 ng/dL(軽度高値), TSAb 107 %（正常値<120%、グレーゾーン）で、バセドウ病を確定できない。

出産56日後、発熱 (39.8 ℃)、心窩部痛、下痢、FT3 15.87 pg/mL, FT4 6.74 ng/dL, TRAb 7.0 IU/Lでやっとバセドウ病確定。

最後までバセドウ病を確定する根拠は見つかりませんでしたが、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症を否定できる根拠が2つだけありました。

1. 手指振戦、四肢麻痺などは妊娠時一過性甲状腺機能亢進症では稀
2. 妊娠12週5日のhCG 65200 mIU/ml、正常値は72200以下なので正常です。重症妊娠悪阻（つわり）と考えられた消化器症状は、甲状腺機能亢進症/バセドウ病によるものだったのです。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

• 甲状腺編
• 甲状腺編 part2
• 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等

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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

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