婦人科・経口避妊薬(低用量ピル)の副作用,ルナベル,ヤーズ,LEP製剤と甲状腺,薬剤性甲状腺機能低下症[橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック 大阪]
内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)
経口避妊薬服用による静脈血栓症
ヨーロッパの街角では経口避妊薬（ピル）の広告が・・
甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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Summary
経口避妊薬(低用量ピル)の副作用は肝障害・血栓症・心血管障害/脳血管障害・血中コレステロール増加・乳癌/子宮頚癌リスク増大、薬剤性甲状腺機能低下症。ルナベル、ヤーズ/ヤーズフレックス配合錠など低用量エストロゲン（エチニルエストラジオール）・プロゲスチン（ノルエチステロン）配合剤[LEP製剤]は低用量ピルよりエストロゲンが少なく避妊に使えない。月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症治療に。保険適応とは無関係に関節リウマチ、自己免疫性甲状腺疾患（バセドウ病、橋本病）の自己免疫を抑える。副作用は薬剤性甲状腺機能低下症を含め低用量ピル（経口避妊薬）と同じ。
異常妊娠の全胞状奇胎、絨毛性腫瘍[侵入胞状奇胎(侵入奇胎)や絨毛癌]はTSH(甲状腺刺激ホルモン)様作用の強いアシアロhCG（シアル化hCG）を産生して重症甲状腺機能亢進症（腫瘍随伴性甲状腺機能亢進症）や甲状腺クリーゼを引きおこす。男性精巣にも発生する絨毛癌は転移先でhCGを産生して甲状腺クリーゼに。出産後・流産後も性器出血が続き、甲状腺機能亢進症を伴えば腫瘍随伴性甲状腺機能亢進症の可能性（出産後甲状腺炎と鑑別）。ペムブロリズマブ(キイトルーダ)の甲状腺中毒症に絨毛癌の腫瘍随伴性甲状腺機能亢進症が加われば重症甲状腺中毒症を来す。
Keywords
経口避妊薬,低用量ピル,副作用,甲状腺機能低下症,ルナベル,ヤーズ,LEP製剤,バセドウ病,橋本病,甲状腺
侵入胞状奇胎,アシアロhCG,甲状腺クリーゼ,腫瘍随伴性甲状腺機能亢進症,甲状腺中毒症,絨毛性腫瘍,絨毛癌,全胞状奇胎,甲状腺機能亢進症,甲状腺
経口避妊薬（ピル）の副作用・危険性
経口避妊薬（ピル）の効能は避妊ですが、副効果として、
- 生理痛（月経痛）と月経困難症の改善
- 子宮内膜症の増悪抑制
- 月経前症候群(月経前緊張症)の軽減化
があります。
経口避妊薬（ピル）の副作用・危険性は、
- 肝障害
- 血栓症 3～4倍のリスク；特に肥満者や喫煙者でリスクが高い
- 血中コレステロール増加などの脂肪代謝異常
- 心血管障害 2～5倍のリスク
- 脳血管障害 2～3倍のリスク
- 乳癌 1.24倍のリスク
- 子宮頸癌1.3～2.1倍のリスク
- 薬剤性甲状腺機能低下症
また、経口避妊薬（ピル）服用中は、ホルモン結合タンパク増加により総コルチゾール（副腎皮質ホルモン）値が上昇しますが、遊離コルチゾールには影響ないとされます。
経口避妊薬服用による静脈血栓症(VTE)のリスク
絶対的禁忌は以下の通り
- 35歳以上で1日15本以上の喫煙者（ヤーズ、ルナベルなど）
- 血栓性静脈炎、肺塞栓症、脳血管障害症、冠動脈疾患の人
- 乳癌、子宮頚癌の人
- 抗リン脂質抗体症候群
- 手術前4週間、手術後2週間
その他、注意事項として
- 経口避妊薬（ピル）を2日以上服薬し忘れると排卵することがあるため、服薬を中止する。1日の飲み忘れは中止しなくてよい
- 授乳中の経口避妊薬（ピル）服用は、乳汁分泌を抑制し、乳汁中に薬剤が分泌されるため、強い必要性がある場合を除き不可
薬剤性甲状腺機能低下症
低用量エストロゲン・プロゲスチン配合剤(LEP[Low dose Estrogen Progestin]製剤)は、
- ノルエチステロン（黄体ホルモン）とエチニルエストラジオール（卵胞ホルモン）の作用により卵胞が発育せず、排卵が抑えられ、月経（生理）時の痛みが軽減。月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症（アデノミオシス）の治療に。
- 避妊を目的にして用いる低用量ピルよりもエストロゲンが少なく、避妊目的には使用できません。
種類は
- ルナベル配合錠LD
- ルナベル配合錠ULD；LDよりもエチニルエストラジオールが低用量
- ヤーズ配合錠
- ヤーズフレックス配合錠は、ヤーズと同一の有効成分・剤型ですが、定期的な休薬期間がないため、休薬期間中の月経困難症が軽減されます。
副作用は、低用量ピル（経口避妊薬）と同じ。
- 保険適応とは無関係に、関節リウマチなどの自己免疫疾患、自己免疫性甲状腺疾患（バセドウ病、橋本病）の自己免疫を抑える良い副効果があります。（IPPF Med Bull. 1979 Jun;13(3):1-2.）
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ホルモン結合タンパクの増加がおこり、薬剤性甲状腺機能低下症に。
全胞状奇胎は異常妊娠の1つで、妊娠時に胎盤の元となる絨毛組織が嚢胞化・増殖する病気です。全胞状奇胎では大部分の絨毛が水腫状腫大し、胎児成分は存在しません。全妊娠の0.1-0.2%に発症し、妊娠8週から10週以降に超音波（エコー）検査で子宮内に嚢胞状構造が見つかります。
全胞状奇胎の症状は不正出血[生理（月経）周期以外の出血]、腹部腫瘤です。全胞状奇胎の10～20％は侵入奇胎（一部が子宮筋肉内に侵入。約30％は肺転移。）に進行します。
また、全胞状奇胎が産生する血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン（human chorionic gonadotropin : hCG）は、つわり/悪阻の原因であると伴に、TSH(甲状腺刺激ホルモン)に構造が似ているため、甲状腺機能亢進症を引きおこします。この機序は、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症 と同じですが、通常妊娠時（正常）hCGの甲状腺刺激活性は、TSHの1/1000程度であるのに対し、胞状奇胎産生のhCGはアシアロhCG（アシアロ糖蛋白を持つ、シアル化hCG）で活性が強いとされます。そのため、甲状腺機能亢進症は重症で、甲状腺クリーゼに至る危険もあります。[Korean J Anesthesiol. 2014 Sep;67(3):205-8.][Case Rep Endocrinol. 2020 Dec 23;2020:8842987.]
全胞状奇胎による甲状腺機能亢進症の治療は、ヨウ化カリウム、場合によってはメルカゾールも用いて甲状腺機能を安定化させた後の手術療法（単純子宮全摘出術）。通常の全胞状奇胎の治療は、子宮内容除去術です。遺残が疑われる場合は再掻爬。
全胞状奇胎を除去した後、血中hCG が順調に低下していけば経過良好です。正常hCG 値が3～6 か月持続すれば、次回の妊娠は可能。
全胞状奇胎 超音波(エコー)画像 （radiopaediaより）
全胞状奇胎 MRI 画像 （J Obstet Gynaecol India. 2014 Dec;64(Suppl 1):9-13.）
絨毛性腫瘍は、妊娠時の胎盤をつくる絨毛細胞から発生する腫瘍で、主に子宮の筋肉内（卵巣の場合も）に腫瘍形成します。絨毛性腫瘍は、
- 胞状奇胎後に発生する侵入胞状奇胎（侵入奇胎）；胞状奇胎細胞の一部が子宮筋肉内に侵入し、腫瘍を形成。約30％は絨毛癌になって肺転移。
- 悪性腫瘍の絨毛癌；非妊娠時、男性にも発症。肺・肝・脳・腎・副腎など全身に転移（写真、Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Apr 12;10:218.）
分娩後の発生は①遺残胎盤絨毛から続発②満期に近い正常胎盤に原発性の発生
流産・中絶後に発生する絨毛癌は増加傾向で、発見も遅れて予後不良
の2つです。
絨毛性腫瘍が産生する血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン（human chorionic gonadotropin : hCG）は、TSH(甲状腺刺激ホルモン)に構造が似ているため、甲状腺機能亢進症をおこします（腫瘍随伴性甲状腺機能亢進症）。通常妊娠時（正常）hCGの甲状腺刺激活性はTSHの1/1000程度ですが、絨毛性腫瘍が作るhCGはアシアロhCG （アシアロ糖蛋白を持つシアル化hCG ）のため活性が強く、腫瘍随伴性甲状腺機能亢進症は重症になります。（Onkologie. 2007 Jun;30(6):330-4.）（J Clin Endocrinol Metab. 1988 Jul;67(1):74-9.）
特に、絨毛癌は転移先でもhCGを産生するため、最悪、甲状腺クリーゼに至ります。[BMJ Case Rep. 2021 Sep 27;14(9):e242868.][J Med Case Rep. 2021 Oct 23;15(1):519.]
男性では、精巣由来の絨毛癌が多発性転移し、甲状腺クリーゼをおこします。[Eur J Case Rep Intern Med. 2020 Jul 2;7(10):001754.][J Urol. 1994 Apr;151(4):1063-4.]
絨毛性腫瘍はPD-L1（プログラムド デス リガンド1）を恒常的に発現しており、多剤（抗がん剤）耐性絨毛性腫瘍患者に対する抗PD-1抗体薬 ペムブロリズマブ(商品名キイトルーダ)の有効性が報告されています。（J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3172-3174.）（Gynecol Oncol Rep. 2020 Apr 23;32:100574.）（Gynecol Oncol Rep. 2020 Sep 1;34:100625.）
ペムブロリズマブ(キイトルーダ®)は、
- 無痛性甲状腺炎（破壊性甲状腺炎）を誘発する
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病を新規発症させる
ため、絨毛癌による腫瘍随伴性甲状腺機能亢進症と重なれば重症甲状腺中毒症を来します。
- バセドウ病に準じ、抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)、ヨウ化カリウム等を投与
- 甲状腺全摘手術
せざる得ません。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,生野区,天王寺区も近く。
