婦人科・子宮内膜症・経口避妊薬・子宮筋腫・絨毛性腫瘍と甲状腺 [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー検査 長崎甲状腺クリニック(大阪)]
内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。婦人科の病気の診療は行っておりません。
Summary
婦人科と甲状腺。経口避妊薬副作用は肝障害・血栓症・心血管/脳血管障害・乳ガン/子宮頚癌リスク増大、薬剤性甲状腺機能低下症。全胞状奇胎症状は不正出血、腹部腫瘤、TSH(甲状腺刺激ホルモン)様作用強いアシアロhCG産生し重症甲状腺機能亢進症、甲状腺クリーゼ。甲状腺機能低下症/橋本病では自己免疫と上昇したTSHにより、甲状腺機能亢進症/バセドウ病では自己免疫、バセドウ病抗体(TR-Ab)と上昇した甲状腺ホルモン(FT4,FT3)により子宮内膜症（生理痛・不妊）増悪。腸管子宮内膜症は生理周期と関連し腹痛。小腸子宮内膜症の腸閉塞は甲状腺腫瘍・甲状腺の既往多い。
Keywords
子宮内膜症,副作用,血栓症,甲状腺機能低下症,橋本病,バセドウ病,経口避妊薬,生理痛,甲状腺機能亢進症,甲状腺
経口避妊薬（ピル）の副作用・危険性
経口避妊薬（ピル）の副作用・危険性は、
- 肝障害の可能性の他
- 血栓症3～4倍のリスク
- 心血管障害2～5倍のリスク
- 脳血管障害2～3倍のリスク
- 乳ガン1.24倍のリスク
- 子宮頚癌1.3～2.1倍のリスク
- 薬剤性甲状腺機能低下症
また、経口避妊薬（ピル）服用中は、ホルモン結合タンパクの増加がおこり、総コルチゾール（副腎皮質ホルモン）の値が上昇しますが、遊離コルチゾールには影響ないとされます。
経口避妊薬服用による静脈血栓症(VTE)のリスク
絶対的禁忌は以下の通り
- 35才以上で1日15本以上喫煙者（ヤーズ、ルナベルなど）
- 血栓性静脈炎、肺塞栓症、脳血管障害症、冠動脈疾患
- 乳ガン、子宮頚癌の人
- 抗リン脂質抗体症候群
- 手術前4週間、手術後2週間
薬剤性甲状腺機能低下症
低用量エストロゲン・プロゲスチン配合剤[LEP（Low dose Estrogen Progestin]製剤）は、
- ノルエチステロン（黄体ホルモン）とエチニルエストラジオール（卵胞ホルモン）の作用により卵胞が発育せず、排卵が抑えられ、月経（生理）時の痛みが軽減。月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症の治療に。
- 避妊を目的にして用いる低用量ピルよりもエストロゲンが少なく、避妊目的には使用できません。
種類は
- ルナベル配合錠LD
- ルナベル配合錠ULD；LDよりもエチニルエストラジオールが低用量
- ヤーズ配合錠
- ヤーズフレックス配合錠は、ヤーズと同一の有効成分・剤型ですが、定期的な休薬期間がないため、休薬期間中の月経困難症が軽減されます。
副作用は、低用量ピル（経口避妊薬）と同じ。
- 保険適応とは無関係に、関節リウマチなどの自己免疫疾患、自己免疫性甲状腺疾患（バセドウ病、橋本病）の自己免疫を抑える良い副効果があります。（IPPF Med Bull. 1979 Jun;13(3):1-2.）
- ホルモン結合タンパクの増加がおこり、薬剤性甲状腺機能低下症に。
全胞状奇胎は、異常妊娠の１つで、妊娠時、胎盤の元となる絨毛組織が嚢胞化して増殖する病気です。妊娠の0.1-0.2%に発症し、妊娠8週から10週以降に超音波検査で子宮内に嚢胞状構造が見つかります。
全胞状奇胎の症状は不正出血、腹部腫瘤です。また、全胞状奇胎が産生する血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン（human chorionic gonadotropin : hCG）は、つわりの原因であると伴に、TSH(甲状腺刺激ホルモン)に構造が似ているため、甲状腺機能亢進症をおこします。この機序は、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症 と同じですが、通常妊娠hCGの甲状腺刺激活性は、TSHの1/1000程度であるのに対し、胞状奇胎産生のhCGはアシアロhCG（アシアロ糖蛋白を持つ）で活性が強いとされます。そのため、甲状腺機能亢進症は重症で、甲状腺クリーゼおこす危険もあります。
治療は、ヨウ化カリウム、場合によってはメルカゾールも用いて甲状腺機能安定化させ、手術療法（単純子宮全摘出術）を施行します。
絨毛性腫瘍は、妊娠時の胎盤をつくる絨毛細胞から発生する腫瘍で、主に子宮の筋肉内に腫瘍を形成します。絨毛性腫瘍は、
- 胞状奇胎後に発生する侵入胞状奇胎（侵入奇胎）；胞状奇胎細胞の一部が子宮筋肉内に侵入し、腫瘍を形成。約30％は肺転移。
- 悪性腫瘍の絨毛癌；非妊娠時、男性にも発症。肺・肝・脳・腎・副腎など全身に転移（写真、Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Apr 12;10:218.）
の2つです。
絨毛性腫瘍が産生する血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン（human chorionic gonadotropin : hCG）は、TSH(甲状腺刺激ホルモン)に構造が似ているため、甲状腺機能亢進症をおこします。（Onkologie. 2007 Jun;30(6):330-4.）（J Clin Endocrinol Metab. 1988 Jul;67(1):74-9.）
絨毛性腫瘍は、PD-L1（プログラムド デス リガンド1）を恒常的に発現しているため、多剤（抗がん剤）耐性患者に抗PD-1抗体薬のペムブロリズマブ(商品名キイトルーダ)の有効性が報告されています。（J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3172-3174.）（Gynecol Oncol Rep. 2020 Apr 23;32:100574.）（Gynecol Oncol Rep. 2020 Sep 1;34:100625.）
ペムブロリズマブ(キイトルーダ®)は、
- 無痛性甲状腺炎（破壊性甲状腺炎）を誘発する
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病を新規発症させる
ため、絨毛癌による甲状腺機能亢進症と重なると重症の甲状腺中毒症になります。
- バセドウ病に準じ、抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)、ヨウ化カリウム等を投与
- 甲状腺全摘手術
せざる得ません。
生理痛（月経痛）がひどい月経困難症には子宮内膜症、子宮筋腫が隠れている。子宮内膜症は異所性子宮内膜組織でエストロゲン（女性ホルモン）産生亢進し、生理痛、不妊、卵巣嚢腫、卵巣癌が起きる。子宮内膜症の原因は自己免疫と考えられ自己免疫性甲状腺疾患（橋本病、バセドウ病）合併が多い。子宮内膜症組織は甲状腺ホルモン(FT4,FT3)にも反応し増殖するため、甲状腺機能低下症/橋本病では自己免疫および上昇した甲状腺刺激ホルモン(TSH)刺激により、甲状腺機能亢進/バセドウ病では自己免疫、バセドウ病抗体(TR-Ab)および上昇した甲状腺ホルモン刺激により増悪。
子宮内膜症は、妊娠可能女性の約10%に存在し、子宮外の異所性子宮内膜組織（あってはならない場所にある子宮内膜組織）で生理と同じ現象がおこる病気です。
子宮内膜症では、アロマターゼ活性化によるエストロゲン（女性ホルモン）産生亢進が起こります。腹腔内へ月経血が逆流し生理痛、不妊の原因となる重度の炎症をおこします。（Lancet. 2010 Aug 28; 376(9742):730-8.）
また、卵巣では正常な排卵ができなくなり、卵巣嚢腫（チョコレートのう胞）→卵巣癌の原因になります。
子宮内膜症の原因として自己免疫が考えられており（Autoimmun Rev. 2012 Sep; 11(11):806-14.）、他の自己免疫疾患、特に自己免疫性甲状腺疾患（橋本病、バセドウ病）の合併が数多く報告されています。（Hum Reprod. 2002 Oct; 17(10):2715-24.）（Medicine (Baltimore). 2016 Mar; 95(10):e2975.）
同時に、甲状腺ホルモンは子宮内膜症に関連しています。正常な子宮内膜組織は甲状腺刺激ホルモン(TSH)に反応し増殖しますが、甲状腺ホルモン(FT4,FT3)に反応しません。子宮内膜症の異所性子宮内膜組織は、甲状腺ホルモン(FT4,FT3)にも反応し増殖、活性酸素を産生します。（Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jun 11;116(24):11894-11899.）
- 甲状腺機能低下症/橋本病では、自己免疫および上昇した甲状腺刺激ホルモン(TSH)により
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、自己免疫、バセドウ病抗体(TR-Ab)および上昇した甲状腺ホルモン(FT4,FT3)により（Medicine (Baltimore). 2016 Mar; 95(10):e2975.）
子宮内膜症が増悪する可能性があります。
甲状腺疾患を有する子宮内膜症患者は、慢性骨盤痛と子宮内膜症症状、すなわち生理痛（月経痛）が増大します。
（Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jun 11;116(24):11894-11899.）
子宮内膜症は、甲状腺疾患以外に良性乳腺疾患と単純性膀胱炎の合併率も多いです（Sci Rep. 2019 Apr 1;9(1):5410.）。単純性膀胱炎は尿路に付着する線毛をもった尿路病原性大腸菌が起炎菌です。
腸管子宮内膜症は、腸壁に異所性の子宮内膜組織がある状態（異所性内膜症）で 、子宮内膜症の10-30％に見られます。
腸管子宮内膜症は、S状結腸や直腸に多いが、小腸に発生すると最悪、腸閉塞を起こします。
生殖年齢の女性で、
- 不妊
- 生理周期と関連して腸管狭窄症状（腹痛、悪心、嘔吐、下血）を繰り返します。
生理周期と関連がない事もある - 50％以下で骨盤内膜症[子宮内膜症、卵巣内膜症（内膜症性嚢胞）]を併発
（J Gastroint Dig Syst 2014, 4:3）
不思議なことに、小腸子宮内膜症で腸閉塞を起こした報告例は、甲状腺腫瘍・甲状腺の病気の既往を持つ女性が多いのです。
- 甲状腺腫にて甲状腺左葉切除[腸閉塞にて発症した回腸子宮内膜症の2例(日臨外会誌 63(6), 1541-1545, 2002)]
- 良性甲状腺腫瘍にて左葉切除術[穿孔をきたした小腸子宮内膜症の１例(日臨外会誌 70（６），1726―1730，2009)]
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病にてメルカゾール内服中[単孔式腹腔鏡手術が有用であった回腸子宮内膜症の 1例 (第73回 日本消化器外科学会)]
臍部子宮内膜症は、子宮内膜組織が
- 子宮手術による直接播種
- 血行性、リンパ行性転移
により臍部に移動する病気です。臍部子宮内膜症の症状は、生理周期と関連した臍部の痛みです。（Dermatol Online J. 2011 Jul 15;17(7)5.）
鑑別診断として、胃癌・膵臓癌・食道がんや婦人科腫瘍が臍に転移するSister Mary Joseph nodule(Sister Mary Joseph's nodule)があります（甲状腺癌での報告はありません）。
（CMAJ March 27, 2007;176 (7):929-930.）
橋本病（慢性甲状腺炎）と子宮筋腫との合併は多いとされます。（Zentralbl Gynakol. 1989;111(1):47-52.）
子宮筋腫でも、甲状腺機能低下症でも生理の出血量が増え（過多月経）、鉄欠乏性低色素性小球性貧血の原因となります（甲状腺と生理不順、甲状腺機能低下症/橋本病に合併する貧血）。当然、両者が合併していれば、どうなるか一目瞭然です。
甲状腺乳頭癌の子宮筋腫内への転移と言う、一生に一度お目に掛かれるかどうかの報告があります。（Eur Thyroid J. 2019 Oct;8(5):273-277.）
子宮筋腫を有する女性の
- 乳腺線維腺腫の頻度は65%（健常女性の対照群35%）
- 甲状腺結節（甲状腺腫瘤）の頻度は38.7%（健常女性の対照群20%）
です。（Thyroid. 2007 Dec;17(12):1257-9.）（乳腺線維腺腫と甲状腺）
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
- 甲状腺編 part2
- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
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