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甲状腺と肝障害(自己免疫性肝炎,原発性胆汁性肝硬変)・胆石・薬剤性肝障害・肝血管腫[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

原発性胆汁性肝硬変(PBC) 超音波(エコー)画像

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。肝臓病自体の治療は行っておりません。

Summary

甲状腺機能亢進症/バセドウ病橋本病/甲状腺機能低下症では、甲状腺ホルモンの影響で肝酵素が上昇(約20%)し、肝生検しても原因不明の肝障害。抗甲状腺薬[MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)]治療に伴う代謝変動でも、薬剤の副作用でも肝酵素が上昇。原発性胆汁性肝硬変(PBC)(抗ミトコンドリアM2抗体が陽性)、自己免疫性肝炎(抗平滑筋抗体 (ASMA) が陽性)の合併の事も。甲状腺機能低下症で胆石できやすい。肝血管腫/肝細胞癌で甲状腺機能低下症になる事も。甲状腺機能亢進症/バセドウ病の肺高血圧症・うっ血肝から心臓性肝硬変の事も。

甲状腺と肝障害(自己免疫性肝炎,原発性胆汁性肝硬変)・胆石・薬剤性肝障害・肝血管腫

甲状腺ホルモン異常と肝障害

甲状腺機能亢進症/バセドウ病と肝障害

甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、甲状腺ホルモンの肝細胞毒性(肝細胞の異常な代謝亢進)により、肝酵素の上昇が見られます(約20%)。肝臓内科・消化器内科で肝生検までして、原因の判らない肝障害は、甲状腺機能亢進症/バセドウ病(あるいは、甲状腺機能低下症のことも)の可能性があります。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病を、抗甲状腺薬[MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)]で治療開始すれば、GPT(ALT)は上昇し、約1カ月後にピークになります(ALTピーク)。ALTピーク値と、1か月間の上昇度(ΔALT)は、治療前のFT3値に有意な相関を認めます。つまり、治療に伴う代謝変動で肝酵素が上昇し、約1カ月後のALTピークの原因と考えられます。(第58回 日本甲状腺学会 O-3-5 バセドウ病のメチマゾール治療後の一過性肝酵素上昇と治療前の甲状腺機能との関係)

一方で、抗甲状腺薬[MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)]の副作用による肝障害(メルカゾール6錠で5%・3錠で3.5%、プロパジール6錠で15%)の可能性もあります。代謝変動によるALTピークとの鑑別は、リンパ幼若化試験などが参考になりますが、数日かかるため間に合わず、陽性に出ても断定できないと言う不確かなものです。隈病院の網野先生は、ALT≧150、田尻先生は、ALT≧100で薬剤性肝障害と考え、抗甲状腺薬を変更すべきとされ、長崎甲状腺クリニック(大阪)ではALT≧100を採用しています。

また、抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)肝障害は、時に劇症肝炎になる場合もあります(抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)薬剤性肝障害)。

リンパ球刺激試験(DLST):Ⅳ型アレルギーを診断。薬剤アレルギー症状が見られても、発症直後は陰性が多く、陽性になるのは1~2 ヵ月後で役立たずのこと多い。(午後・休日前はできません)

甲状腺機能低下症と肝障害

甲状腺機能低下症では、代謝の低下による胆汁うっ滞などで肝酵素の上昇が見られます(約20%)。肝臓内科・消化器内科で肝生検までして、原因不明の肝障害は、甲状腺機能低下症の可能性があります。

非常に稀な、甲状腺ホルモン剤、チラーヂンS錠(一般名:レボチロキシン ナトリウム)の副作用として、添加物として含まれる部分アルファー化デンプン,トウモロコシデンプン,D-マンニトール,三二酸化鉄などによる薬剤性肝障害(アレルギー性肝障害)があります。チラーヂンS錠が原因か調べるにはリンパ球刺激試験(DLST)を」行います。リンパ球刺激試験(DLST)が陽性になれば診断できますが、実際、陽性はめったにありません。

詳しくは、 チラーヂンS錠で副作用・ チラーヂンS錠が下痢/食事/薬で吸収されない? を御覧ください。

院長の執筆

  • ワンポイントアドバイス:見逃されやすい甲状腺疾患1 原因不明の肝障害 (文光堂 メディカルプラクティス)

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甲状腺ホルモン異常と無関係の体質性黄疸

長崎甲状腺クリニック(大阪)では、甲状腺機能亢進症/バセドウ病でも、甲状腺機能低下症でも上記の薬剤性肝障害を警戒して、甲状腺ホルモン測定と同時に肝臓の数値も調べることにしています。その際、他の肝臓の数値は正常なのに総ビリルビンの値だけが高い方が、かなりおられます。これは体質性黄疸と言われるもので、病気であって病気でなく、もちろん甲状腺の薬の副作用でもありません。

体質性黄疸 ジルベール症候群

ジルベール症候群:日本人の5%に認められる体質性黄疸(病気であって病気でありません)で、感染、ストレス、絶食で増悪する関接ビリルビンの増加。

動脈硬化糖尿病合併症に酸化ストレスが大きく関与します。血清ビリルビンは抗酸化作用を有し、体質性黄疸を示すジルベール症候群併発糖尿病患者では糖尿病性網膜症糖尿病性腎症糖尿病性心血管疾患の罹患率が低いとされます。

もともと甲状腺内には、酸化酵素が豊富で、酸化・抗酸化のバランスが崩れると細胞障害を起こしやすい環境にあると言えます。甲状腺機能亢進症/セドウ病橋本病 、甲状腺乳頭癌 で酸化ストレスが関与します。抗酸化作用を有するビリルビンが甲状腺の病気に影響を及ぼすかどうか不明です。

原発性胆汁性肝硬変(PBC)

原発性胆汁性肝硬変(PBC)と甲状腺

原発性胆汁性肝硬変(PBC) 超音波(エコー)画像
  1. 橋本病/甲状腺機能低下症の肝障害の約20%(特に甲状腺機能低下症で陽性率高い)
  2. バセドウ病/甲状腺機能亢進症の肝障害の約8%

原発性胆汁性肝硬変(PBC)が存在します。原発性胆汁性肝硬変(PBC)では血液中の抗ミトコンドリアM2抗体が陽性になり、橋本病(慢性甲状腺炎)/バセドウ病で甲状腺機能が正常なのに肝臓の数値が高い方は調べる必要があります。

抗ミトコンドリアM2抗体陽性の橋本病/バセドウ病では他の自己抗体も陽性になり、

  1. 抗CCP 抗体と抗SS-A 抗体がそれぞれ約13%
  2. 抗平滑筋抗体と抗セントロメア抗体がそれぞれ約11%

(第55回 日本甲状腺学会 P2-10-11 甲状腺疾患における抗ミトコンドリアM2 抗体陽性例の検討)

逆に、原発性胆汁性肝硬変(PBC) の側から見ると橋本病(慢性甲状腺炎)の合併は数%、シェ-グレン症候群は15%とされます。

バセドウ病合併の原発性胆汁性肝硬変(PBC)

初発・再発の甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、

  1. 甲状腺ホルモンの肝細胞毒性により肝機能障害が普通に見られ
  2. 抗甲状腺薬[MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)]で治療開始すれば、①代謝変動で肝酵素が上昇、②抗甲状腺薬の副作用で肝酵素が上昇する

ため、普通は原発性胆汁性肝硬変(PBC)の合併は考えません。過去の報告では、

  1. 皮膚掻痒感強く(これは、甲状腺ホルモン過剰亜鉛欠乏症の合併でもあり得ますが)、総ビリルビン値(T-Bil)異常上昇(報告例では31.3mg/dl)、ALP上昇(報告例では700~800U/l台)と、甲状腺クリーゼを疑うような数値(第60回 日本甲状腺学会 P2-1-2 原発性胆汁性肝硬変を合併したバセドウ病の1例)
     
  2. 治療開始後、AST/ALTなどが正常化してもALP高値が持続し、ALPアイソザイムが骨由来(大抵、骨修復によるALP3型)でなく、主に肝由来である(Jpn. J. Clin. Immun., 17 (5): 611-616, 1994.)

原発性胆汁性肝硬変(PBC)

原発性胆汁性肝硬変(PBC)は中高年女性に多く、

  1. 無症状で見つかるものが2/3です。
  2. 1/3は皮膚掻痒感・黄疸・高コレステロール血症と甲状腺機能低下症に重なる症状です。
  3. 胆汁うっ滞で腸に胆汁が流れにくいために、ビタミンD吸収障害・骨粗鬆症が進行します。
  4. 抗ミトコンドリアM2抗体は心筋障害・心房性不整脈(心房頻脈・心房細動)との関連が報告されています。(第113回日本内科学会 P238 抗ミトコンドリアM2抗体と心房性不整脈の関連について)

IgMも陽性、抗核抗体gp210は予後予測因子といわれます。抗平滑筋抗体は原発性胆汁性肝硬変(PBC)の40%で陽性。

治療は胆石・慢性C型肝炎と同じウルソ(熊の胆汁)で、疎水性胆汁酸から肝細胞を保護します。高トリグリセリド(中性脂肪)血症治療薬、フィブレート系薬はリン脂質を排泄し肝細胞保護(N Engl J Med. 2018 Jun 7;378(23):2171-2181.)。予後は様々で肝移植行うこともあります。

自己免疫性肝炎

自己免疫性肝炎とは

ウイルス感染(A型肝炎、EBウイルス、サイトメガロウイルス、麻疹ウイルス)や薬剤が自己免疫性肝炎発症の誘因として報告され、我が国ではC型肝炎ウイルス血症を伴う自己免疫性肝炎があります。組織適合抗原であるHLA-DR4が関与するとされます。慢性甲状腺炎(橋本病)(10%)、シェーグレン症候群(7%)、関節リウマチ(3%)合併。抗核抗体(ANA)陽性(74%)、抗平滑筋抗体(ASMA)陽性(40%)の1型がほとんどで、それらが陰性なら抗肝腎ミクロゾーム抗体(抗LKM抗体)が陽性の2型です。

抗平滑筋抗体 保険適応外

抗平滑筋抗体 (ASMA) は自己免疫性肝炎、ルポイド肝炎で80~85%、 原発性胆汁性肝硬変(PBC)で40%程度に高力価で検出。

抗肝細胞膜抗体(LMAb) 保険適応外

原発性胆汁性肝硬変(PBC)、自己免疫性活動性慢性肝炎で陽性。

院長の執筆

  • ワンポイントアドバイス:見逃されやすい甲状腺疾患1 原因不明の肝障害 (文光堂 メディカルプラクティス)

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出産後自己免疫性肝炎

出産後自己免疫性症候群として、出産後(無痛性)甲状腺炎は高頻度におこります。稀に、出産後自己免疫性肝炎も合併する事があり、甲状腺中毒症による肝障害と区別しなければなりません。また、出産後自己免疫性症候群は、出産回数が増えるたびに重篤化する傾向があるため、1回目より2回目の出産に注意が必要です。

橋本病が基盤にあり、出産後(無痛性)甲状腺炎出産後自己免疫性肝炎を合併した症例では、出産後3 か月目に倦怠感などの症状あり、AST997、ALT1233の肝機能障害を認め、副腎皮質ステロイド剤使用し軽快したそうです。再度妊娠後は、初回よりも重篤化する可能性が予見できたため、ステロイドを早期より開始し、出産後(無痛性)甲状腺炎は軽度で、出産後自己免疫性肝炎はAST/ALT共に最大100 前後で済んだそうです。(第56回日本甲状腺学会 P2-062 出産後に重篤な自己免疫性肝炎を発症した橋本病の1 例―2 度の出産経過について―)

胆石と甲状腺

胆のう結石と甲状腺

胆石 超音波(エコー)画像

甲状腺機能低下症で胆石ができやすく、男性の甲状腺機能低下症で多いとの報告があります。甲状腺ホルモン不足により①血清コレステロール値が高くなり、②胆汁うっ滞が生じるのが原因と考えます。

1cm未満の純コレステロール結石であれば、胆石溶解剤[原発性胆汁性肝硬変(PBC)/慢性C型肝炎と同じウルソ(熊の胆汁)]で30%が溶け、溶けなくても体外衝撃波の砕石治療適応です。特に胆嚢機能が保たれている浮遊結石が溶けやすい条件。石灰化結石になるといずれも適応外です。

胆石の発作を恐れ、極端な偏食でビタミンD欠乏症

胆石の発作を恐れ、肉・油物・卵を避け、極端な偏食を続けるとビタミンDが欠乏し、低カルシウム血症、骨軟化症を起こします。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病なら、ビタミンD欠乏症が更に促進されます(Endocr J. 2001 Aug;48(4):515-6.)。しかし、甲状腺ホルモンが過剰な状態では、骨分解が促進され、溶け出したカルシウムが血管内に流入するため、低カルシウム血症がマスクされます。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病の治療により急激に甲状腺ホルモンが低下し、

  1. 骨形成が亢進する(ハングリーボーン症候群)と血中から骨に大量のカルシウムが流入
  2. 隠れていたビタミンD欠乏症が表に出る

と、血液中のカルシウム濃度が低下し低カルシウム血症になります。(第53日本甲状腺学会 P-108 極端な偏食のためバセドウ病加療中に著明な低 Ca 血症を来たした1 例)

 総胆管結石

胆のう結石の移動が原因として多く、閉塞性黄疸・急性胆管炎(発熱・黄疸・右上腹部疝痛)⇒敗血症・DICの危険あり。総胆管結石が発見されると無症状でも内視鏡的乳頭切開術/内視鏡的乳頭拡張術おこないます。

胆石と原発性副甲状腺機能亢進症

尿管結石は原発性副甲状腺機能亢進症の60~80%に合併するとされます(J Am Med Associ 178: 547-555, 1961)。しかし、胆石との因果関係は明らかでありません。原発性副甲状腺機能亢進症の胆石の頻度は25%と報告され(Arch Surg 105: 369-374, 1972)、胆汁中のカルシウム濃度の上昇が結石形成において重要と考えられています。[複数臓器に結石を合併した原発性副甲状腺機能亢進症の1例:日本臨床外科学会雑誌Vol. 66 (2005)  No. 2  P 327-331]

急性化膿性甲状腺炎の治療、ceftriaxone(CTRX:ロセフィン®)で偽胆石

ceftriaxone(CTRX:ロセフィン®)は広いスペクトラムを持ち、半減期が長く、組織への移行性が高い。特に甲状腺, 脾臓, 腎臓に蓄積するため急性化膿性甲状腺炎の治療や、甲状腺生検の予防投与に有用です。(CHEMOTHERAPY 1984, 32(7) 158-164)

ceftriaxone(CTRX:ロセフィン®)投与後、胆嚢内に一過性に胆石様物質が出現、ほとんどは無症状ですが、胆石発作と同じ症状おこす事もあります。エコーやCTで、胆石様物質(見た目は、胆石と区別できず、小さな胆石が無数にあります)を認め、ceftriaxone(CTRX:ロセフィン®)投与を中止すると早期に自然消失し、キツネにつままれた様です。ゆえに偽胆石と呼ばれます。

ceftriaxone(CTRX:ロセフィン®)の一部は胆汁中に排泄され、カルシウムイオンと結合、偽胆石になります。ceftriaxone(CTRX:ロセフィン®)の投与量が多い、投与速度が速いと起り易いです。治療は胆石に準じます、閉塞性黄疸おこすと外科治療。(写真; Case Reports in Medicine Volume 2011, Article ID 730250, 3 pages )

偽胆石

胆汁酸は、骨格筋・脂肪組織の代謝亢進させる

胆汁酸は、骨格筋・脂肪組織の2型脱ヨード酵素を活性化、細胞内の甲状腺ホルモンのFT3(遊離トリヨードサイロニン)を増やし、代謝亢進させます(Nature. 2006 Jan 26;439(7075):484-9.)。

骨格筋・脂肪組織の2型脱ヨード酵素は、甲状腺ホルモンのFT4(遊離サイロキシン)のヨードを一つ外し、ホルモン作用が強いFT3(遊離トリヨードサイロニン)に変換し、エネルギー消費を活発にします。

 肝血管腫/肝細胞癌で甲状腺機能低下症

肝血管腫で甲状腺機能低下症

肝血管腫では、甲状腺ホルモンを不活化する3型脱ヨード酵素[T4→rT3, T3→T2]を発現します。甲状腺ホルモンが過剰に分解され、甲状腺機能低下症になります。

肝血管腫による、消費型甲状腺機能低下症(comsanptive hypothyroidism)です。

(右)巨大肝血管腫により、腎臓がかなり下に押し下げられています。

肝血管腫(超音波検査)

rT3(リバースT3)[保険適応外]

肝細胞癌で甲状腺機能低下症

肝血管腫と同じメカニズムか分かりませんが、肝細胞癌で著明な甲状腺機能低下症おこす症例も報告されています。

福井県済生会病院の報告では、チラーヂンS 300μg,チロナミン50μg,チラーヂンS 坐薬200μg 投与してもTSH 175.3μIU/mlの著明な甲状腺機能低下症状態で、慢性C型肝炎の経過観察中に見つかった肝細胞癌に経皮的肝動脈塞栓術(TAE)を施行後、チラーヂンS75μg のみでTSH 0.36μIU/mlに改善したそうです。(第57回日本甲状腺学会 P1-050 肝細胞癌TAE 治療後に治療抵抗性甲状腺機能低下状態が著明に改善を認めた1 症例)

肝血管腫と同じく、甲状腺ホルモンを不活化する3型脱ヨード酵素[T4→rT3, T3→T2]により甲状腺ホルモンが過剰に分解され、甲状腺機能低下症になる可能性が考えられます。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病で心臓性肝硬変

甲状腺機能亢進症/バセドウ病による心臓障害・肺高血圧症で、うっ血肝から心臓性肝硬変起こす事あります。甲状腺機能亢進症/バセドウ病から、心不全心房細動(Af)僧房弁逸脱症肺高血圧症に至り、うっ血肝から心臓性肝硬変に進展。(第55回日本甲状腺学会 P1-08-01 僧帽弁逸脱症を合併し肝硬変にまで至ったバセドウ病の1 例)

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と橋本病(慢性甲状腺炎)

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と橋本病(慢性甲状腺炎)は、 糖尿病と肝癌 を御覧下さい。

 

甲状腺関連の上記以外の検査・治療     長崎甲状腺クリニック(大阪)


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