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新生児マススクリーニング[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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新生児マススクリーニングの手順

新生児マススクリーニングの手順[(表)バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用]

長崎甲状腺クリニック(大阪)は小児科ではありません。小児クレチン病(先天性甲状腺機能低下症)の治療は中学生以上に限らせて頂いております。

Summary

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の新生児マススクリーニングは、2000人に1人見つかり成果が大きい(知能予後・低身長は明らかに改善)が、ろ紙血TSH測定で不安定。出生後TSHサージが過ぎる生後4-6日で行う。新生児マススクリーニングをすり抜けるのは①中枢性甲状腺機能低下症;PRL(プロラクチン)欠損も伴い得る②TSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症(クレチン症);早産児、低出生体重児では視床下部-下垂体-甲状腺系が未熟なためTSH上昇が遅れる③TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症;TRαは下垂体のネガティブフィードバック機構に関与しないため、TSH・FT3が正常、FT4 軽度低値。

Keywords

先天性甲状腺機能低下症,クレチン症,新生児マススクリーニング,ろ紙,TSH,中枢性甲状腺機能低下症,TSH遅発上昇型,TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症,長崎甲状腺クリニック,甲状腺

新生児マススクリーニング

1978年、札幌市が独自に行い、1979年に、それを見習い、国単位の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)新生児マススクリーニングが、世界に先駆け、日本で開始されました。

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)は、新生児マススクリーニングで、最も成果が上がっている病気で、約2,000人に1人見つかり、治療がなされます。 

新生児マススクリーニングの大半は、ろ紙血(ろ紙に染み込ませた血の)TSHのみを測定する簡易検査(Lancet. 1975 Dec 20;2(7947):1233-4.)なので、先天性甲状腺機能低下症の1%を占める中枢性甲状腺機能低下症を見逃す可能性があります。
[一部の優れた自治体(札幌市、神奈川県、山口県、徳島県、東京の1部)では、甲状腺専門医の意見に耳を傾けTSHとFT4の両方測ります]

あきれたことに、ろ紙血TSH値の基準値は、自治体によって大きく異なり、自治体により先天性甲状腺機能低下症が公然と見逃される危険があるのです。(これだから行政は・・・)

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)で、生後1ヶ月までに診断されるのは約10%、3ヶ月以内は35%、1歳までが70%、ほぼ100%診断されるのは3~4歳と報告されており(Horm Res. 1997;48(2):51-61. )、裏を返せば90%が最初のスクリーニング検査で診断できていない事になります(遅いわ!全国統一の基準を作るべきと筆者は思います)。まあ、最も重症な子供は、(新生児マススクリーニングをすり抜ける場合を除けば)最初に見つかるだろうから、統計的に見れば劇的な成果と言う事でしょう。

新生児マススクリーニングの手順

TSHサージ:胎児の視床下部-下垂体-甲状腺の制御システムは未発達で、出生時の寒冷刺激によりTSHが急上昇し(TSHサージ)、制御システムが機能し始めます。

生後3日までは、出生後TSHサージという出生に伴うTSHの急上昇がおこり、生後3~5日にかけて徐々に低下、安定します。そのため、新生児マススクリーニングは生後4-6日で行う事になっています。

「TSH高値=甲状腺機能低下症」として判定するため、生後5日以内の測定は偽高値になる可能性あり。生後6日以降で行うべきと筆者は考えています。

治療は生後2週間以内に甲状腺ホルモン補充療法(10μg/kg/日)を開始しくます。原因を調べるより治療が優先されます(それは最もだが、偽高値が出た正常児を治療してどないすんねん!?)。

新生児マススクリーニングの手順

具体的な採血方法は、

  1. ランセット(糖尿病の人が自己血糖測定する時に使う、針付き穿刺器具)で足底の外縁部を穿刺
  2. 出てきた血液を、ろ紙に直接滴下
  3. ろ紙を水平の状態で2~4時間静置、室温で自然乾燥
  4. 速やかに検査機関に郵送

と言う風に行います。

  1. 二度付けや、ろ紙を垂直に立てて乾燥させた場合には、TSH高値の偽陽性
  2. 高温多湿な場所で乾燥させれば、TSH低値の偽陰性

になります。(表)バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用

低出生体重児の新生児マススクリーニングの手順

出生体重 2,000g 未満の低出生体重児は視床下部・下垂体系の発達が悪く、TSHが上昇しないため、

  1. 1回目採血:生後4-6日目
  2. 2回目採血:1回目の結果にかかわらず
    ①生後1か月
    ②体重が2,500gに達した時
    ③医療施設を退院する時
    のいずれか早い時期 に行います。 

新生児マススクリーニングの判定

初回にTSH値が即精密検査基準(15~50 µIU/mL, 全血値)、あるいはそれを超えた新生児は即精密検査を自治体指定の医療機関で行います。

TSHが7.5~12 µIU/mLから即精査基準未満の値の場合、2回目採血を初回採血医療機関に依頼、再度TSH値が7.5~12 µIU/mL以上の場合は精密検査になります。

ただし、信じられない(あきれた)事に、濾紙血TSH値のカットオフ値は、自治体によって大きく異なります(自治体ごとに先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の判定基準が異なるなど医学を馬鹿にしている)。参考までに、表は比較的まともな新潟県のモデルです。

(表)バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用

ろ紙血中のTSH値は(全血値なので)、通常の採血による血清TSH値と異なります。

血清中TSH値≒1.6 x 全血TSH値

日本小児科学会ガイドライン(1998年)では、血清TSHで30µIU/mL以上、FT4で1.5ng/dL以下の場合、治療を優先するよう勧めています。

軽度の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)が持続する場合、生後6ヵ月頃を目途に治療開始します。

新生児マススクリーニングの成果

前述の様に、改善すべき点は多々ありますが、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の新生児マススクリーニングは劇的な成果を上げています。約2,000人に1人、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)見つかり、治療がなされます。 その結果、

  1. 新生児マススクリーニング開始前、異所性甲状腺な40-50%程度であるのが分かりました。残りはおそらく、甲状腺ホルモン合成障害がほとんど。
  2. 知能予後は、明らかに改善。
  3. 低身長も明らかに改善。

(表)バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用

新生児マススクリーニングの成果

新生児マススクリーニングをすり抜けるクレチン症の種類

  1. 中枢性甲状腺機能低下症:脳(脳下垂体・視床下部)でのTSHの合成・分泌不全で、TSHが上昇しないため、新生児マススクリーニングをすり抜けます。先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の1%を占めます。
  2. 早産児・低出生体重児(出生体重2,000g未満)、ダウン症候群視床下部・下垂体系の発達が悪く、TSHが上昇しない。
    ※日齢4~6の1回目スクリーニングが正常であっても、2回目スクリーニングを1)生後1ヶ月、2)体重が2,500gに達した時期、3)医療施設を退院する時期のいずれか早い時期に行うことが推奨されます。
  3. TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症

新生児マススクリーニングをすり抜けるクレチン症中枢性甲状腺機能低下症

神奈川県や札幌市では、TSHだけでなくFT4 も同時に新生児スクリーニングしており、新生児中枢性甲状腺機能低下症を発見できますが、ほとんどの自治体ではTSH単独です。新生児マススクリーニングをすり抜けた中枢性甲状腺機能低下症は、

  1. 臍ヘルニア、小泉門開大
  2. 遷延性黄疸、不活発、体重増加不良
  3. 便秘、皮膚乾燥、巨舌、嗄声、四肢冷感、浮腫

などの臨床症状で疑うしかありません。

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)症状

先天性中枢性甲状腺機能低下症の分類

下垂体TSH合成・分泌

先天性中枢性甲状腺機能低下症(視床下部下垂体腫瘍・炎症など2次的な中枢性甲状腺機能低下症を除く、遺伝性のもの)には、

  1. TSH 単独欠損:TSHβ鎖遺伝子異常症
  2. TRH 受容体遺伝子異常症:TSH+PRL(プロラクチン)欠損を起こす
  3. 複合型下垂体ホルモン欠損症(CPHD):先天性中枢性甲状腺機能低下症の70% は他の下垂体ホルモン欠損症を合併します。
  4. Immunoglobulin superfamily member 1(IGSF1)の異常:X 染色体に存在するIGSF1はラトケ嚢、成人下垂体、成人精巣に発現、視床下部-下垂体のTSH、TRH制御に係るだろうとされます。IGSF1遺伝子異常で、
IGSF1の役割

出生時の過体重、低身長
軽度の発達障害
乳幼児期からの肥満、成人での脂質代謝異常
思春期遅発、精巣の腫大
内分泌学的にはTSH+PRL(プロラクチン)分泌不全、30%程度にGH(成長ホルモン)の分泌不全が合併
(J Clin Endocrinol Metab 98 (10), E1682-E1691. 2013.)

新生児マススクリーニングをすり抜けるTSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)

早産児、低出生体重児では、視床下部-下垂体-甲状腺(HPT)系のフィードバック機構が未熟なために、TSHの上昇が遅れ、新生児マススクリーニングをすり抜ける事があります。新潟大学の報告では、出生体重2,000g未満の1/437人がTSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)であるとされます。

TSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)は、基礎疾患にダウン(Down)症候群、重篤な先天性心疾患、新生児仮死(脳体温療法後)、出生後早期のカテコラミン使用、出生前後のステロイド使用があります。カテコラミンやステロイド剤は一過性にTSH分泌抑制を起こします。

早産児、低出生体重児(出生体重2,000g未満)では、例え日齢4~6(生後日)の新生児マススクリーニングの濾紙血TSH正常でも、日を置いてもう一度(場合によっては複数回)濾紙血TSHを測るべきでしょう。2回目スクリーニングを

  1. 生後1ヶ月
  2. 体重が2,500gに達した時期
  3. 医療施設を退院する時期

のいずれか早い時期に行う事が推奨されています。

(第57回 日本甲状腺学会 O1-2 新潟県マススクリーニングにおける低出生体重児のTSH 遅発上昇を伴う先天性甲状腺機能低下症の検討)

新生児マススクリーニングをすり抜けるTRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症

TRα異常症

TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症は、末梢型甲状腺ホルモン不応症と言われます。TSHが上昇しないため新生児マススクリーニングをすり抜けます。甲状腺ホルモン(FT4, FT3)作用のほとんどは、甲状腺ホルモン受容体に結合することでおこります。最近発見されたTRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症は、世界で12家系が報告されています(2016.11現在)。

TRα異常症の症状は、

  1. 先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)症状(重度の便秘・徐脈・遷延性黄疸など)
  2. 成長障害(骨や歯牙の発達遅延・骨格形成異常・短下肢、頭蓋骨縫合の閉鎖遅延・大頭症)
    発達障害(認知障害・てんかん・穏和な性格)
  3. 甲状腺腫が無い

TRαは下垂体の甲状腺ホルモン調節機構(ネガティブフィードバック機構)に関与しないため、TRα異常症の検査所見は、

  1. 甲状腺刺激ホルモン(TSH)、甲状腺ホルモン(FT3)が正常、FT4 軽度低値(T4/T3 比の低値)で、TSH不適切分泌症候群(SITSH)にならない(末梢型甲状腺ホルモン不応症)
  2. rT3(リバースT3)低下:3型脱ヨード酵素(DOI3)は、TRα依存性

[mutation in thethyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med. 2012;366(3):243-249.]

新生児マススクリーニングの動向と問題点

第58回 日本甲状腺学会で、千葉県での新生児マススクリーニングの動向が詳細に報告されました。1998-2014の17年に及ぶ統計で、血清TSH≧10mU/Lの先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)は、

  1. 年々、増加している
  2. 2009,2010,2014年を除き、冬場で有意に多い。
  3. 2009,2010年のインフルエンザ流行年に多く、流行前の夏場から増えだす。

というものです。(第58回 日本甲状腺学会 O-1-3 新生児マススクリーニングにおける先天性甲状腺機能低下症陽性率と濾紙検体TSH平均値の季節変動:AH1pdm09の影響)

長崎甲状腺クリニック(大阪)の独自解釈

あくまで長崎甲状腺クリニック(大阪)の独自解釈と断った上で、以下のように考えます。

  1. 先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)が年々増えているのは、環境ホルモンが原因ではないでしょうか?環境ホルモンの中には、甲状腺ホルモンをブロックするものがあります。(環境ホルモンの甲状腺ホルモン作用への影響
  2. 先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)が冬場で有意に多いのは、甲状腺ホルモンは冬場に需要が増え、不足が大きくなるためと考えられます。甲状腺ホルモンは新陳代謝を活発にし、熱を産生する代謝ホルモンなので、寒いほど多く必要になるのです。
  3. インフルエンザ流行年に先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)が増える理由:インフルエンザ流行すると言う事は、年間の気温が低い(冷夏、極寒など)可能性があり、甲状腺ホルモンの需要が増える

甲状腺関連の上記以外の検査・治療     長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌・糖尿病の長崎クリニック(大阪市東住吉区)(近く に平野区、住吉区、阿倍野区、松原市)
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]・動脈硬化・内分泌の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

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大阪市東住吉区鷹合2-1-16

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