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新生児マススクリーニング(NBS)をすり抜けるクレチン症[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

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甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会の学術集会で入手した知見です。

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新生児マススクリーニングをすり抜けるクレチン症

新生児マススクリーニングの手順[(表)バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用]

長崎甲状腺クリニック(大阪)は小児科ではありません。小児クレチン病(先天性甲状腺機能低下症)の診療は、中学生以上、治療は高校生以上とさせて頂きます。

Summary

新生児マススクリーニングをすり抜けるクレチン症は①中枢性甲状腺機能低下症:脳下垂体・視床下部のTSH合成・分泌不全でTSHが上昇しない(先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の1%)②早産児・低出生体重児(出生体重2,000g未満)、ダウン症候群:視床下部・下垂体系の発達悪くTSH上昇しない。※日齢4~6の1回目スクリーニングが正常でも、2回目を1)生後1ヶ月、2)体重が2,500gに達した時期、3)医療施設を退院する時期いずれか早い時期行う③TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症。極低出生体重児(生下時体重1500g未満)は中枢性甲状腺機能低下症と鑑別難。

Keywords

新生児マススクリーニング,クレチン症,中枢性甲状腺機能低下症,下垂体,視床下部,TSH,先天性甲状腺機能低下症,低出生体重児,TRα異常症,甲状腺ホルモン受容体アルファ異常症

新生児マススクリーニングをすり抜けるクレチン症の種類

  1. 中枢性甲状腺機能低下症:脳(脳下垂体・視床下部)でのTSHの合成・分泌不全で、TSHが上昇しないため、新生児マススクリーニングをすり抜けます。発症頻度は、1人/15,000-30,000人程度で、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の1%を占めます。
     
  2. 早産児・低出生体重児(出生体重2,000g未満)、ダウン症候群視床下部・下垂体系の発達が悪く、TSHが上昇しない[TSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)]。
    ※日齢4~6の1回目スクリーニングが正常であっても、2回目スクリーニングを1)生後1ヶ月、2)体重が2,500gに達した時期、3)医療施設を退院する時期のいずれか早い時期に行うことが推奨されます。
     
  3. TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症

1. 新生児マススクリーニングをすり抜けるクレチン症中枢性甲状腺機能低下症

神奈川県や札幌市では、TSHだけでなくFT4 も同時に新生児スクリーニングしており、新生児中枢性甲状腺機能低下症を発見できますが、ほとんどの自治体ではTSH単独です。

新生児マススクリーニングをすり抜けた中枢性甲状腺機能低下症は、

  1. 臍ヘルニア、小泉門開大
  2. 遷延性黄疸、不活発、体重増加不良
  3. 便秘、皮膚乾燥、巨舌、嗄声、四肢冷感、浮腫

などの臨床症状で疑うしかありません。

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)症状

先天性中枢性甲状腺機能低下症の分類

下垂体TSH合成・分泌

先天性中枢性甲状腺機能低下症(視床下部下垂体腫瘍・炎症など2次的な中枢性甲状腺機能低下症を除く、遺伝性のもの)には、

  1. TSH 単独欠損症(約25%)(下記)
  2. 複合型下垂体ホルモン欠損症(CPHD):先天性中枢性甲状腺機能低下症の60-70% は他の下垂体ホルモン欠損症を合併します。
TSH 単独欠損症

TSH単独欠損症の原因遺伝子は、古典的には常染色体劣性遺伝の

  1. TSHβ鎖遺伝子異常症
  2. TRH 受容体遺伝子異常症

がメインでしたが、近年、X連鎖性の遺伝子異常として、次々と新しい遺伝子が見つかっています。

  1. IGSF1(免疫グロブリン スーパーファミリー 1)異常
  2. TBL1X(Transducin β-like 1)変異
  3. IRS4遺伝子異常

中枢性甲状腺機能低下症と違う、極低出生体重児

極低出生体重児(生下時体重1500g未満)では、生後1~2週頃に甲状腺刺激ホルモン(TSH)の上昇が起こらず、低サイロキシン(FT4)血症を認めることがあります。数値だけ見ると中枢性甲状腺機能低下症と同じで鑑別が難しいです。

極低出生体重児の低サイロキシン(FT4)血症は一過性の事が多く、transient hypothyroxinemia of prematurity(未熟児一過性低サイロキシン(FT4)血症)と呼ばれ、筋肉などタンパク質の分解(異化亢進)を抑える生理的代償反応で、低T3,T4症候群と同じと考えられています。よって、甲状腺ホルモン剤(チラーヂン)を投与しない方が良いのです(J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(1-2):177-82.)(J Perinatol. 2017;37(5):602-5.)

2. 新生児マススクリーニングをすり抜けるTSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)

早産児、低出生体重児では、視床下部-下垂体-甲状腺(HPT)系のフィードバック機構が未熟なために、TSHの上昇が遅れ、新生児マススクリーニングをすり抜ける事があります。新潟大学の報告では、出生体重2,000g未満の1/437人がTSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)であるとされます。

TSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)は、基礎疾患にダウン(Down)症候群、重篤な先天性心疾患、新生児仮死(脳体温療法後)、出生後早期のカテコラミン使用、出生前後のステロイド使用があります。カテコラミンやステロイド剤は一過性にTSH分泌抑制を起こします。

早産児、低出生体重児(出生体重2,000g未満)では、例え日齢4~6(生後日)の新生児マススクリーニングの濾紙血TSH正常でも、日を置いてもう一度(場合によっては複数回)濾紙血TSHを測るべきでしょう。2回目スクリーニングを

  1. 生後1ヶ月
  2. 体重が2,500gに達した時期
  3. 医療施設を退院する時期

のいずれか早い時期に行う事が推奨されています。

(第57回 日本甲状腺学会 O1-2 新潟県マススクリーニングにおける低出生体重児のTSH 遅発上昇を伴う先天性甲状腺機能低下症の検討)

一過性低サイロキシン血症

早産児、特に極低出生体重児では日齢4~6(生後日)を過ぎた生後1~2週頃に甲状腺刺激ホルモン(TSH)上昇を伴わない低サイロキシン血症になることがあります。上記の様にTSH上昇が遅れているだけの一過性低サイロキシン血症(transient hypothyroxinemia of prematurity:THOP)が多いです。

サイロキシン=甲状腺ホルモン T4(この場合FT4)

しかし、中枢性甲状腺機能低下症を否定できないため、慎重に経過観察し、甲状腺機能低下症を疑う臨床所見があれば速やかに甲状腺ホルモン剤(チラーヂン)投与を開始します。

(J Pediatr Endocrinol Metab. 2015 Jan;28(1-2):177-82.)(J Perinatol. 2017 May;37(5):602-605.)

3. 新生児マススクリーニングをすり抜けるTRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症

TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症は、末梢型甲状腺ホルモン不応症と言われます。TSHが上昇しないため新生児マススクリーニングをすり抜けます。甲状腺ホルモン(FT4, FT3)作用のほとんどは、甲状腺ホルモン受容体に結合することでおこります。最近発見されたTRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症は、世界で12家系が報告されています(2016.11現在)。

TRα異常症の症状は、

  1. 先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)症状(重度の便秘・徐脈・遷延性黄疸など)
     
  2. 成長障害(骨や歯牙の発達遅延・骨格形成異常・短下肢、頭蓋骨縫合の閉鎖遅延・大頭症)
    発達障害(認知障害・てんかん・穏和な性格)
     
  3. 甲状腺腫が無い

患者の写真(A)相対的に頭部が大きい骨格、(B)の赤線は成長遅滞、矢印は甲状腺ホルモン剤治療の開始、(C)頭蓋骨のラムダ状縫合に見られる多数のウォルム骨‎、(D)大腿骨の骨端の形成不全と分断、(E)大腸の拡張[N Engl J Med. 2012 Jan 19;366(3):243-9.]

TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症

TRαは下垂体の甲状腺ホルモン調節機構(ネガティブフィードバック機構)に関与しない(TRβが関与)ため、TRα異常症の検査所見は、

  1. 甲状腺刺激ホルモン(TSH)、甲状腺ホルモン(FT3)が正常、FT4 軽度低値(T4/T3 比の低値)で、TSH不適切分泌症候群(SITSH)にならない(末梢型甲状腺ホルモン不応症)
     
  2. rT3(リバースT3)低下;3型脱ヨード酵素(DOI3)は、TRα依存性

[mutation in thethyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med. 2012;366(3):243-249.]

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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,浪速区,生野区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)


長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]施設で、大阪府大阪市東住吉区にある甲状腺専門クリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

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