ダウン症候群,ターナー症候群,クラインフェルター症候群と甲状腺[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック(大阪)]
甲状腺：専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌病態内科学教室で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。ダウン症候群,ターナー症候群,クラインフェルター症候群の自体の診療は行っておりません。
Summary
ダウン症候群(Down症候群)は甲状腺の病気の合併多く甲状腺機能亢進症(思春期～20歳代)と甲状腺機能低下症（全年齢）。ターナー症候群はX染色体の欠失(45,XO)・構造異常が原因で女性のみ発症、卵巣機能不全による二次性徴障害、月経異常、不妊、低身長（成長ホルモン欠乏でない）、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症/橋本病。クラインフェルター症候群はX染色体が複数存在する47,XXYで男性のみ、高身長・やせ型・長い手足、男性ホルモン量低下し性腺発育不全、無精子症、女性化乳房、中枢性（下垂体性）甲状腺機能低下症で、慢性甲状腺炎（橋本病）少ない。
Keywords
ダウン症候群,甲状腺,甲状腺機能亢進症,甲状腺機能低下症,ターナー症候群,卵巣機能不全,橋本病,クラインフェルター症候群,性腺発育不全,中枢性甲状腺機能低下症
トリソミーとは本来、1対2本の染色体が1本余分に、合計3本ある病態です。21番染色体のトリソミーはダウン(Down)症候群と呼ばれます。
ダウン症候群は甲状腺の病気の合併が多いです。甲状腺疾患(10-24%)、関節リウマチと同じく環軸椎亜脱臼[頸髄症/椎骨脳底動脈不全](3%)などがみられます。（J Patient Cent Res Rev. 2021 Apr 19;8(2):86-97.）
学童期以降には肥満・高脂血症・高尿酸血症（痛風/腎不全）・糖尿病・早期老化現象に要注意です。
ダウン症候群の甲状腺疾患に関しては、
- 先天性甲状腺機能低下症；新生児マススクリーニングをすり抜ける可能性があるため、生後6か月以内はマメに甲状腺機能をチェック（Horm Res Paediatr 2017;87:170–8.）
- 甲状腺機能亢進症/バセドウ病（思春期～20歳代に多い）；
発症年齢が早い
男女差が小さい
橋本病が先行している事が多い
APS(多腺性自己免疫症候群)3型など、他の自己免疫疾患の合併が多い
難治性のバセドウ病は少なく、寛解しやすい
（Eur J Endocrinol. 2010 Mar;162(3):591-5.）（Ital J Pediatr. 2015 Nov 11;41:87.） - 甲状腺機能低下症（全年齢）；
①中枢性甲状腺機能低下症
②原発性甲状腺機能低下症/橋本病（Horm Res Paediatr 2017;87:170–8.）
→女性優位でなく、家族性少ないのが特徴（Hormones (Athens). 2015 Jul-Sep; 14(3):410-6.）
→一般の橋本病患者よりもバセドウ病に移行しやすい（Acta Biomed. 2015 Sep 14; 86(2):137-41.）
のどちら可能性もある
のいずれの場合もあります。（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2018 Feb;25(1):61-66.）
その他、
- 目がつり上がっていて小さい、耳の位置が低い
- 白内障、斜視・円錐角膜など弱視
- 40％に先天性心疾患[心室中隔欠損症(VSD)]
- 消化管閉鎖（十二指腸閉鎖や鎖肛）：先天性心疾患に次いで多い大奇形
- 白血病
- 固形腫瘍は少ない（成長因子[growth factor)の発現が少ない可能性]
などを認めます。
ダウン(Down)症候群の二大死因は先天性心疾患と呼吸器感染症です。出生後に何度か手術が必要になる場合がありますが、日本での平均寿命は50歳を超えています。
ダウン症候群の甲状腺機能正常橋本病 超音波(エコー)画像（横断像）
ダウン症候群の甲状腺機能正常橋本病 超音波(エコー)画像（縦断像）
ダウン症候群 橋本病疑い 超音波(エコー)画像（横断像）；甲状腺自己抗体陰性、ごく軽度の破壊性変化のみ
ダウン症候群 橋本病疑い 超音波(エコー)画像（縦断像）
ダウン症に合併する橋本病 超音波(エコー)画像（横断像）甲状腺自己抗体陽性で甲状腺機能低下症
ダウン症に合併する橋本病 超音波(エコー)画像（縦断像）甲状腺自己抗体陽性で甲状腺機能低下症
ダウン症に合併する甲状腺機能低下症/橋本病、腺腫様結節 超音波(エコー)画像
心室中隔欠損症(VSD)は、小児先天性心疾患で最多、5mm以下の穴は無症状が多く、 90％が10歳までに自然閉鎖。成人しても手術必要としない方もいますが、糖尿病の免疫不全あると感染性心内膜炎 の危険があります。逆流性収縮期雑音が特徴的です。
長崎甲状腺クリニック(大阪)には妊活中、不妊治療中、妊娠中の甲状腺機能低下症の方が多く来院されていますが、時々、勘違いをされている方がおられます。
（X）甲状腺機能低下症の母親からでダウン症の子供が生まれる
（〇）ダウン症の子供は甲状腺機能低下症になる確率が高い
確かに、例え軽い甲状腺機能低下症（潜在性甲状腺機能低下症）であっても、不妊・流早産、妊娠高血圧、妊娠高血圧症候群（妊娠中毒症）・子癇前症、骨盤位・前置胎盤、常位胎盤早期剥離、周産期死亡などのリスクが増加します。軽くない甲状腺機能低下症（顕在性甲状腺機能低下症）では、それに加えて妊娠糖尿病のリスクが上がり、無事出産しても児の脳に障害が出たり、知能指数が低くなる危険性が高くなります。
しかし、母親の甲状腺機能低下症が原因でダウン症の子供が生まれる医学的な根拠はありません。子供がダウン症になる原因として一番有名なのが高齢妊娠をはじめとする卵子の劣化です。
また、ダウン症の原因の一つに母体の葉酸代謝異常が関与していて、妊活中の葉酸摂取でダウン症のリスクを減らせる可能性が報告されています（Downs Syndr Res Pract. 2008 Oct;12(2):93-7.）。
ターナー症候群とは
ターナー症候群は、2,500人に1人の頻度で起きるX染色体の欠失(45,XO)・構造異常が原因で、女性のみに発症します。症状は
- 性腺機能不全、卵巣機能不全による二次性徴障害、月経異常、不妊（90%）
- 低身長（100%）；成長ホルモン(GH)欠乏が原因ではないが、成長ホルモン(GH)補充療法の適応
- 特徴的身体兆候（翼状頸、外反肘など）
- 骨粗鬆症
- 糖尿病
- 甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症/橋本病；43.8%に認める（J Endocrinol Invest. 2011 Apr;34(4):260-4.）
- 肥満傾向
- 大動脈弁閉鎖不全症(AR)、僧帽弁逸脱、大動脈二尖弁大動脈縮窄症、大動脈瘤などの心・血管系障害[Eur J Pediatr. 2013 May;172(5):703-5.]
- 馬蹄腎などの腎・腎血管系の奇形（Acta Paediatr Jpn. 1987 Aug;29(4):622-6.）
翼状頚
外反肘
ターナー症候群の治療は、
- 卵巣機能不全に女性ホルモン補充療法(カウフマン療法)
- 低身長に成長ホルモン(GH)の補充療法
ターナー症候群の低身長
ターナー症候群の低身長は、成長ホルモン(GH)欠乏が原因でなく、X染色体の偽性常染色体領域のDNA配列（ハプロタイプ）の異常が原因の一つとされます（Nat Genet. 1997;16:54–63.）（Indian J Endocrinol Metab. 2016 Jul-Aug;20(4):573-4.）
しかし、成長ホルモン(GH)補充療法が低身長の治療に有効です。
ターナー症候群と甲状腺
ターナー症候群で甲状腺の病気、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症/橋本病の合併率が高い（43.8%）とされます。（J Pediatr Endocrinol Metab. 2015 Jan;28(1-2):201-5.）（J Endocrinol Invest. 2011 Apr;34(4):260-4.）
6~18歳のターナー症候群の女の子の26.8%で抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)、抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)のいずれか、あるいは両方が陽性。（Adv Exp Med Biol. 2017;1022:71-76.）
ターナー症候群と腫瘍、発がん
87人のターナー症候群患者のうち14人に計17個の腫瘍が見つかり、内訳は皮膚腫瘍6個、中枢神経系腫瘍3個、生殖腺腫瘍3個、乳房腫瘍2個、肝癌1個、膵臓癌1個、甲状腺濾胞癌1個。（Eur J Med Genet. 2016 May;59(5):269-73.）
クラインフェルター症候群は、約1,000人に1人の頻度で男性のみに発症する性染色体異常で、X染色体が複数存在する47,XXY（もしくは48,XXXY、49,XXXXYなど）の染色体になります。
クラインフェルター症候群の症状は、
- 高身長・やせ型・長い手足で病気と気付かれない事も多いです
- 男性ホルモン量が低下し、性腺発育不全、無精子症（男性不妊症）
- 男性ホルモン量が低下し、骨粗しょう症、筋力低下、女性化乳房
- 乳癌
- 甲状腺機能低下症
- 自己免疫性副腎機能低下症（アジソン病）（Autoimmunity. 2015 Mar;48(2):125-8.）
- 1型糖尿病（Autoimmunity. 2015 Mar;48(2):125-8.）
- 関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（Autoimmunity. 2015 Mar;48(2):125-8.）
- 尿道下裂や停留精巣
クラインフェルター症候群の治療は男性ホルモン補充療法
クラインフェルター症候群と甲状腺
クラインフェルター症候群の甲状腺機能低下症は、
- 中枢性（下垂体性）甲状腺機能低下症；13人中9人がTRH試験（TSH放出ホルモン試験）で低反応（Endocrine. 2017 Feb;55(2):513-518.）
- 原発性甲状腺機能低下症；クラインフェルター症候群の慢性甲状腺炎（橋本病）の有病率は7％程度と低い（J Endocrinol Invest. 2019 Mar 25.）
の両方の病態があります。
トリソミーとは本来、1対2本の染色体が1本余分に、合計3本ある病態です。18番染色体のトリソミーはエドワーズ症候群と呼ばれます。
18番染色体トリソミー（エドワーズ症候群）は、
- 胎児期から著明な発育不良
- 筋緊張低下、筋肉や皮下脂肪が非常に少ない
- 口と顎が小さく後頭部が突出する特徴的な顔貌
- 90%の児に先天性心疾患
- 呼吸器、消化器の奇形
が見られます。先天異常の程度により、生後数か月～数年生存できる場合があります。
18番染色体トリソミー（エドワーズ症候群）の胎児で肝門部に異所性甲状腺組織が見つかった報告があります（Virchows Arch. 2000 May;436(5):498-501.）。
18番染色体トリソミー（エドワーズ症候群）の胎児ではトルコ鞍、下垂体の形成異常がおこります（Am J Med Genet. 1998 Feb 26;76(1):87-92.）。
ウィリアムズ（Williams）症候群は、第7染色体のエラスチン遺伝子の半接合欠失で、
- 特徴的な妖精様顔貌；甲状腺眼症（バセドウ病眼症）のような眼瞼腫脹、先端巨大症のような厚い口唇
- 精神発達遅延、甲状腺機能亢進症/バセドウ病のような多動・社交的で多弁な性格
- 大動脈弁上狭窄・末梢性肺動脈狭窄、心室中隔欠損(VSD)、心臓弁膜症など心血管異常、高血圧
- 乳児期の高カルシウム血症・高カルシウム尿症
- 甲状腺機能低下症のような便秘、胆石、肥満
- 甲状腺の無形成・異所性甲状腺などの甲状腺形成異常による甲状腺機能低下症（Am J Med Genet. 2004 Jun 1;127A(2):183-5.）
- 思春期早発症
（GeneReviews® [Internet]）
ウィリアムズ（Williams）症候群
アルカプトン尿症は、常染色体劣性遺伝性のチロシン（アミノ酸の1つ）代謝異常です。ホモゲンチジン酸(homogentisic acid, HGA)をマレイルアセト酢酸へと転換するHGA-1,2-ジオキシゲナーゼの遺伝的欠損が原因。
アルカプトン尿症の症状は、
- 小児期；尿を長期間放置するとアルカリ化し暗褐色になる
- 20歳代；関節炎発症
- 30歳代；色素沈着
- 40歳代；大動脈拡張、大動脈弁閉鎖不全症(AR)、僧帽弁閉鎖不全症(MR)。前立腺結石や腎結石。
- 甲状腺機能低下症
- 他のアミノ酸代謝異常症と異なり、精神発達遅滞はない。
（GeneReviews® [Internet]）
[MeDindia]
（Health JADEより改変）
5p欠損症候群（The Cri du Chat syndrome：クリ・デュ・チャット症候群：猫鳴き症候群：5pマイナス症候群）は、5 番染色体短腕の部分欠損で
- 頻度は 15,000～50,000人に1人
- 精神発達遅滞患者の350 人に1人
- 低出生体重、小頭症、丸顔、眼間開離、小顎、内眼角贅皮、眼裂外斜下、耳介低位、低緊張などの身体的特徴
- 成長障害
- 難治性てんかん
の他、
- 喉頭異常が原因で、甲高い猫のなき声のような啼き声
- 喉頭軟骨が不完全・未成熟で気道が圧迫される喉頭軟化症から吸気性喘鳴
を来たします。[Orphanet J Rare Dis. 2006 Sep 5;1:33.][Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010 May 1;15(3):e473-8.]
吸気性喘鳴は啼泣時や哺乳時に増悪、呼吸困難からチアノーゼをおこし気管切開が必要になります。喉頭ファイバースコープで、吸気時に喉頭上部が内腔に引き込まれるのを確認すれば診断が付きます。
喉頭ファイバースコープで偶然、舌根部正中頸のう胞(甲状舌管嚢胞)が見つかった報告があります。[日小外会誌 2015;51(6):1084-1088.]
5p欠損症候群（The Cri du Chat syndrome）とは無関係の喉頭軟化症では、
- 22q11.2欠失症候群(ディジョージ症候群)でも、まれながら気管食道瘻、気管輪が少ない短い気管、異常な甲状腺軟骨、喉頭軟化症、気管軟化症、気管支軟化症をおこす場合があります。[Am J Otolaryngol. 2000 Sep-Oct;21(5):326-30.]
- 最初は喉頭軟化症が疑われたが、鼻腔内視鏡検査で舌根部正中頸のう胞(甲状舌管嚢胞)が急性新生児呼吸困難（acute neonatal respiratory distress）の原因だった報告があります。[J Laryngol Otol. 2015 Apr;129(4):403-5.]
[Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017 Jan;274(1):367-374.]
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
- 甲状腺編 part2
- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
も御覧ください
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。
