甲状腺と貧血 [日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 動脈硬化 甲状腺超音波エコー検査 甲状腺機能低下症 長崎甲状腺クリニック(大阪)]
甲状腺：専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌病態内科学教室で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。貧血自体の治療は行っておりません。
Summary
甲状腺機能低下症/橋本病、甲状腺機能亢進症/バセドウ病であらゆるパターンの貧血に。甲状腺機能低下症/橋本病は①エリスロポエチン産生低下で正球性貧血②過多月経の出血で鉄欠乏性低色素性小球性貧血③葉酸・ビタミンB12吸収・利用障害の大球性貧血。甲状腺機能亢進症/バセドウ病は①鉄消耗増加、鉄欠乏性貧血（小球性貧血）②葉酸需要増大で葉酸・VB12欠乏の巨赤芽球性貧血（大球性貧血）③自己免疫性溶血性貧血(AIHA)合併（大球性貧血）④消化性潰瘍出血による鉄欠乏性貧血。サラセミアなど甲状腺に鉄沈着するヘモクロマトーシスで甲状腺機能低下症。
Keywords
甲状腺,貧血,甲状腺機能亢進症,ヘモクロマトーシス,鉄欠乏性貧血,正球性貧血,小球性貧血,バセドウ病,橋本病,甲状腺機能低下症
甲状腺機能低下症/橋本病による貧血
甲状腺機能低下症患者の43％に貧血があるとされます（Endocr J. 2012；59： 213-20.）。
甲状腺機能低下症/橋本病に合併する貧血は、あらゆるパターンが考えられます（Pol Arch Intern Med. 2017 May 31;127(5):352-360.）。
- ①全身の代謝が低下。組織の酸素需要量が減り、血中酸素分圧が上昇→腎でのエリスロポエチン産生が低下
②甲状腺ホルモンが直接、骨髄の造血を刺激する作用が低下
して正球性貧血（最も多い）（Pol Arch Intern Med. 2017 May 31;127(5):352-360.）（診断と治療．2006；94：2057-61.）
- ①甲状腺ホルモンによる消化管での鉄吸収低下（治療．2007；89： 2499-504.）
②過多月経による出血量増加（特に子宮筋腫を合併している場合）
で鉄欠乏性低色素性小球性貧血：赤血球の原料の鉄が不足すると、できあがった赤血球は小さく、大小不同の粗悪品になります。
- 葉酸またはビタミンB12の吸収障害・利用障害に基づく大球性貧血（2番目に多い）(巨赤球性貧血 葉酸欠乏性貧血)
主にビタミンB12欠乏が原因で、甲状腺機能低下症患者の約40％にビタミンB12欠乏があるとされます。
①経口摂取不良・腸管運動低下・腸管壁の浮腫による吸収障害 （J Pak Med Assoc. 2008；58：258-61.）
②全身の代謝が低下し、利用障害
③悪性貧血の合併[APS(多腺性自己免疫症候群)3B型]甲状腺機能低下症に伴う大球性貧血患者の3分の1で抗胃壁抗体が検出（Indian J Endocrinol Metab. 2012；6（Suppl 2）：S361-3.）
葉酸に関しては、甲状腺機能低下によるメチレン テトラヒドロ葉酸還元酵素の低下によるメチルテトラヒドロ葉酸の生成障害が報告されています （Metabolism. 1994；43：1575-8.）。 - 自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の合併（大球性貧血）(自己免疫性溶血性貧血と甲状腺)
甲状腺機能低下症に合併する貧血の特徴
甲状腺機能低下症に合併する貧血の特徴は、甲状腺機能低下により循環血漿量が減少しているため、見かけ上、数値が良く出てしまいます（誤って貧血を過小評価してしまう）。甲状腺ホルモン剤を補充し、循環血漿量が増えると、本来の数値に戻り、あたかも貧血が悪化したように錯覚します。
甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、約34% に貧血を合併するとされます。（Endocr J. 2012；59： 213-20.）（Pol Arch Intern Med. 2017 May 31;127(5):352-360.）。
- 鉄の代謝（消耗）が増加し、鉄欠乏性貧血（小球性貧血）になることが多いです（ほとんどこのパターンです）。
- ①葉酸の需要増大による葉酸欠乏で巨赤芽球性貧血
②悪性貧血の合併（APS(多腺性自己免疫症候群)3B型）があると汎血球減少症になり、再生不良性貧血との鑑別が必要になります。（甲状腺機能亢進症/バセドウ病の汎血球減少）（AACE Clin Case Rep. 2020 Jun 23;6(6):e282-e285.）（Mo Med. 1996 Jul;93(7):368-72.）
（大球性貧血）
- 自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の合併（大球性貧血）(自己免疫性溶血性貧血と甲状腺)
- 消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）を起こし易く、出血による正球性貧血（甲状腺機能亢進症/バセドウ病と消化管潰瘍(胃十二指腸潰瘍)）
があります。
甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、鉄の代謝（消耗）が増加し、甲状腺機能低下症/橋本病では過多月経による出血量増加で鉄欠乏性貧血（小球性貧血）になります。甲状腺機能が改善すれば、鉄の消失も止まりますが、一旦減った鉄が再貯留されるのに時間が掛かります。
鉄欠乏性貧血の治療に鉄剤が投与されますが、鉄剤は甲状腺機能低下症/橋本病の治療薬チラーヂンSの吸収を妨げるため注意が必要。
緑茶やコーヒーに含まれるタンニン（カテキン）は鉄剤の吸収を妨げます（コーヒーはチラーヂンSの吸収も妨げます）。タンニンの含有量が少ない番茶、ほうじ茶、玄米茶、ウーロン茶は鉄剤の吸収に影響しません（ただし、腸からの糖吸収を抑える特定保健用食品のウーロン茶は、チラーヂンSの吸収を阻害する可能性があります。）止瀉剤（下痢止め）のタンニン酸アルブミンも鉄剤の吸収阻害作用あり。
ただ、緑茶、コーヒーを1、2杯ぐらい飲んでもそれほど影響がないともされているため、それほど気をつける必要はありませんが、不安に感じる人がいれば、食前食後30分ほどは飲まないほうが得策です。
また、ヘリコバクター・ピロリ（HP)感染により、胃酸の酸性度が低くなると鉄剤・チラーヂン両方の吸収が悪くなります。同時にヘリコバクター・ピロリ（HP)が鉄を消費します。ヘリコバクター・ピロリ（HP)除菌により吸収が良くなります。（ヘリコバクター・ピロリと甲状腺）
フェジン静注は、pH9.0-10.0のコロイド性鉄剤で、生理食塩液で希釈すると、電解質の影響でコロイド粒子が結合し沈殿します。10-20％のブドウ糖注射液で希釈。
鉄欠乏性貧血の身体所見は、
- 匙（さじ）状爪（スプーンネイル：spoon nail）；爪の中央部分がスプーンのようにへこんで先が反りかえる状態。組織鉄の低下による。
- 舌乳頭萎縮；舌尖・舌縁部の糸状乳頭の萎縮による赤平舌（赤色平滑舌）。悪性貧血に伴うHunter舌炎3徴候の1つでもあります。
- 青色強膜；鉄欠乏によるコラーゲン合成障害。
鉄欠乏性貧血以外でも見られます
①骨形成不全症②マルファン（Marfan）症候群③Ehlers-Danlos症候群④偽性偽性副甲状腺機能低下症でも見られます。
匙（さじ）状爪（スプーンネイル：spoon nail）
青色強膜（QJM. 2017 Dec 1;110(12):835-836.）
甲状腺機能低下症に合併した遺伝性球状赤血球では、甲状腺機能の正常化とともに末梢血の球状赤血球数は減少、貧血は著明な改善を示したとの報告です。赤血球膜異常を補う何らかの機序が甲状腺ホルモン欠乏により低下する可能性が考えられます。[日本内科学会雑誌Vol. 71 (1982) No. 7 P 985-989]
赤血球膜異常は先天性溶血性貧血の70％を占め、遺伝性球状赤血球症はその約半数です。遺伝性球状赤血球症は常染色体優性遺伝形式。
遺伝性球状赤血球症は、
- 通常型；無症状、貧血はないか、あっても軽度、溶血所見はないが網状赤血球増加・多染性赤血球を認める、かなり変形するまで溶血しないので楕円赤血球（桿状型赤血球）が多い。偶然に血液塗沫標本で見つかる。
- 溶血型；変形の強い楕円赤血球（桿状型赤血球）は溶血するため、球状赤血球主体に
に分けられます。
以下は溶血型遺伝性球状赤血球症についてです。
球状赤血球は10%程度で、有口赤血球も認めます。球状赤血球は変形能が乏しく、物理的に脾臓を通過できずに血管外溶血します。間接ビリルビンが増加し、黄疸や胆石を認めます。
遺伝性球状赤血球症の検査所見は溶血に伴う
- 網状赤血球増加
- 間接型ビリルビン上昇
- LDH上昇
- ハプトグロビン低下
赤血球の浸透圧脆弱性試験で診断。しかし、鉄欠乏性貧血が合併してると遺伝性球状赤血球はマスクされ、診断が難しくなります。
摘脾の絶対適応。
摘脾後は髄膜炎菌/肺炎球菌感染による副腎クリーゼ（急性副腎皮質不全）、副腎出血に注意が必要です。（髄膜炎菌/肺炎球菌で副腎クリーゼ（急性副腎皮質不全）、副腎出血）
甲状腺ヘモクロマトーシス
ヘモクロマトーシスは、過度の鉄の蓄積が臓器障害を引き起こします。甲状腺、副甲状腺、下垂体、精巣、卵巣などの内分泌障害も起こします(甲状腺機能低下症・副甲状腺機能低下症・下垂体機能低下症・性腺機能低下症)。
遺伝性ヘモクロマトーシスと続発性ヘモクロマトーシスがあり、後者は大量輸血、鉄剤・食事鉄の過剰摂取、再生不良性貧血、肝疾患により引き起こされます。
ヘモクロマトーシスの甲状腺単純MRIはTl,T2強調画像ともに低信号を示しヘモクロマトーシスに特徴的とされます（Diagn Imaging Clin Med 54: 7-10, 1985）（J Comput Assist Tomogr. 1988 Jul-Aug;12(4):623-5.）。
（写真 甲状腺単純MRIはTl（左）,T2（右）強調画像 日小血会誌15:192-196,2001）
甲状腺単純CTはヨード蓄積と鉄の沈着を区別できません（J Comput Assist Tomogr. 1988 Jul-Aug;12(4):623-5.）
（写真 甲状腺単純CT Endocrinol Metab (Seoul). 2014 Mar; 29(1): 91-5.）
輸血後鉄過剰症
鉄過剰症は血清フェリチン500ng/ml以上の状態で、輸血後鉄過剰症がほとんどですが遺伝性ヘモクロマトーシスも存在します。過剰鉄でフリーラジカルが産生され、
- 肝不全・肝臓がん
- 心不全・不整脈
- 内分泌異常（甲状腺・副甲状腺・下垂体機能低下症や性機能低下症・糖尿病）
- 発育障害
を呈します。
鉄キレート剤：デスフェロキサミン連日注射・デフェラシロクス経口投与します。
遺伝性ヘモクロマトーシス
遺伝性ヘモクロマトーシスは、欧米では多いですがアジアでは稀です。常染色体劣性遺伝性に鉄吸収阻害因子ヘプシジンが低下し、腸からの鉄吸収が増加。もちろん甲状腺など内分泌異常もおこります。
サラセミアは常染色体優性遺伝で、ヘモグロビンを構成するアミノ酸の鎖(グロビン鎖)が合成障害。正常な赤血球が生成されず、壊れやすくなるため、無効造血（骨髄・脾臓で血管外溶血）をきたします。本邦では稀とされましたが、軽症例β-サラセミアが多いことがわかってきました。
β-サラセミアの血液検査は、
- 小球性低色素性赤血球なので鉄欠乏性貧血と誤診されている事があります。総鉄結合能上昇するも、血清鉄・フェリチン正常な点が異なります。（甲状腺機能亢進症/バセドウ病と合併すると鉄の消耗が激しくなり、鉄欠乏性貧血が重なり、さらに小球性低色素性貧血になります）
- 赤血球大小不同
- 標的赤血球
- 巨大奇形赤血球
- ハインツ小体（赤血球封入体）
- ヘモグロビン分画検査（HbA2、HbF増加）
骨髄検査は、赤芽球系過形成、鉄芽球増加、貯蔵鉄の増多
などを認めます。
輸血後鉄過剰症と同じく、内分泌異常（甲状腺・副甲状腺・下垂体機能低下症や性機能低下症・糖尿病）を含むヘモクロマトーシスをおこします。
常染色体劣性遺伝性のβ-サラセミアでは4%～29%で甲状腺機能低下症を認めます。ヘモクロマトーシスによる原発性甲状腺機能低下症および中枢性甲状腺機能低下症。[Mediterr J Hematol Infect Dis. 2019 May 1;11(1):e2019029.]
鉄芽球性貧血
鉄芽球性貧血は
- 先天性（5-アミノレブリン酸合成酵素異常）
- 骨髄異形成症候群
- 2次性鉄芽球性貧血；抗癌薬、放射線治療、薬剤性[メチマゾール、抗結核薬イソニアジド、テトラサイクリン（Am J Hematol. 2001 May;67(1):51-3.）]、鉛中毒、亜鉛過剰、銅欠乏など
の鉄利用障害性貧血です。
甲状腺機能亢進症/バセドウ病治療薬メチマゾールの副作用と考えられる可逆性鉄芽球性貧血の報告があります。[Medicina (B Aires). 1995;55(6):693-6.]
赤血球分布幅の広い正球性正色素性貧血/小球性低色素性貧血の混在型で、血清鉄、フェリチンの増加、TIBC（総鉄合能）の低値を伴います。骨髄穿刺では鉄がミトコンドリア中に蓄積し環状鉄芽球を形成。
輸血後鉄過剰症と同じく、内分泌異常（甲状腺・副甲状腺・下垂体機能低下症や性機能低下症・糖尿病）を含むヘモクロマトーシスをおこします。
ヘム合成時の5-アミノレブリン酸合成酵素の補酵素：ビタミンB6投与が有効
秋に美味しいギンナン（銀杏）は大量に食べると数時間でビタミンB6欠乏症と同じ症状をおこします。ギンナン（銀杏）に含まれる4-O-メチルピリドキシンはビタミンB6の構造類似体で、体内で競合するためです。
甲状腺ホルモンと副腎皮質ホルモンはビタミンB6の必要量を増加させるため、甲状腺機能亢進症/バセドウ病、クッシング症候群ではビタミンB6の消費が激しくなります。[Vitam Horm. 1978;36:53-99.]
赤芽球癆(せきがきゅうろう)は、赤血球だけが減少する再生不良性貧血の一種です。赤芽球癆の原因は
- 伝染性紅斑の原因で無痛性甲状腺炎・橋本病の発症を誘発し、甲状腺癌と関連するヒトパルボウイルスB19（伝染性紅斑（リンゴ病）で無痛性甲状腺炎・橋本病発症）
- 感染症・膠原病・自己免疫疾患など（甲状腺癌/バセドウ病/橋本病/シェーグレン症候群も含まれます）
- 薬剤性赤芽球癆の原因として，甲状腺機能低下症もおこす抗てんかん薬フェニトイン，糖尿病・糖尿病性神経障害を悪化させる結核薬イソニアジド，エリスロポエチン（抗EPO抗体が出現するため）が有名。
成人急性貧血おこし、15％胸腺腫を合併。造血が妨げられるため、血清鉄、フェリチンは高値。骨髄では、異型巨大赤芽球が出現。
ヒトパルボウイルスB19による赤芽球癆(せきがきゅうろう)はほとんど自然軽快しますが、それ以外はシクロスポリン(寛解率95%)、副腎皮質ステロイド(有効率30-60%)使用します(Haematologica. 2008 Jan;93(1):27-33.)。
赤芽球癆(せきがきゅうろう)と胸腺腫
胸腺腫を合併した赤芽球癆に対する胸腺腫摘出術単独の貧血改善効果は0％(Blood98:483―485,2001.)。また、胸腺腫合併赤芽球癆41例中16例は胸腺腫摘出後に赤芽球癆を発症したとの報告もあります〔日内会誌 101：1937～1944，2012〕。
当然、抗胸腺細胞免疫グロブリンも無効です。
甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、副腎皮質機能低下症の内分泌疾患では、基礎代謝低下にともない赤血球産生能低下し症候性貧血がおこります。
鉄欠乏性貧血の次に多い貧血で、高年齢ほど高頻度で、高齢者貧血の約20％を占めます。
症候性貧血は慢性炎症や慢性感染症、自己免疫疾患（橋本病、バセドウ病に合併する膠原病など）、悪性腫瘍の症候性貧血（甲状腺癌末期）など、鉄を効率よく使えない鉄代謝障害です。
症候性貧血の検査所見は、
- MCV(平均赤血球容量)が80-100fLの正球性貧血が多いが、MCV<80fLの小球性貧血もあり
- 血清鉄(Fe)↓、総鉄結合能(TIBC)↓、フェリチン(貯蔵鉄)↑
症候性貧血治療は、
- 原因疾患の治療
- 貧血が強い場合、赤血球輸血
- 海外ではエリスロポエチン（日本では保険適用ない）
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
長崎甲状腺クリニック(大阪)は
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,生野区,東大阪市,天王寺区も近く。
