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甲状腺と血栓症-深部静脈血栓(プロテインS・プロテインC欠損症)[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

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甲状腺:専門の検査治療知見③橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学大学院医学系研究科 代謝内分泌内科(内分泌内科)で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。

長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。血栓症-深部静脈血栓の診療は行っておりません。

Summary

甲状腺と血栓症バセドウ病/甲状腺機能亢進症は凝固活性が亢進(凝固第8因子活性亢進、vW因子(血管内皮障害因子)活性亢進)し、血栓を分解する線溶系が低下(プロテインS・プロテインCの分解亢進)し深部静脈血栓・脳横静脈洞血栓の危険性。甲状腺がんでは、甲状腺がんによる頚部、縦隔内静脈圧迫、静脈浸潤、甲状腺がん自体が血液凝固能を促進、甲状腺癌に投与される生物学的製剤も血栓症おこす。抗凝固剤を中止できない脳梗塞、心筋梗塞の人で、甲状腺穿刺細胞診・甲状腺組織診・甲状腺手術する時、ヘパリンに置換によりヘパリン起因性血小板減少(HIT)の可能性。

Keywords

甲状腺,血栓症,バセドウ病,甲状腺機能亢進症,プロテインS,プロテインC,アンチトロンビン,ヘパリン起因性血小板減少,甲状腺がん,非典型溶血性尿毒症症候群,橋本病

深部静脈血栓症とは

深部静脈血栓症は、長時間、同じ姿勢でいるために脚の血流が悪くなり、血の固まり(血栓)ができて血管を詰まらせてしまう病気です。

深部静脈血栓症は

  1. 手術の後
  2. 寝たきり状態が続く時
  3. 加齢
  4. 肥満
  5. 妊娠
  6. 長時間の座位;デスクワーク、エコノミークラス、バス旅行
  7. ベルトをきつく締める傾向の人

で起こりやすくなります。

深部静脈血栓症の症状は脚の腫れ、発赤、熱感、痛みです。ただ、蜂窩織炎に比べると腫れの割に熱感は軽い傾向にあります。深部静脈血栓が肺に飛んで血管を閉塞すると、肺塞栓症をおこし命にかかわります。

深部静脈血栓症の予防は、普段から足をよく動かす事、

  1. よく歩く(甲状腺機能亢進症/バセドウ病の場合いは制限あり)
  2. ベッドの上や椅子に座って足首を動かす
  3. ふくらはぎを下から上にかけてマッサージする
  4. 足を少し高くして寝る
深部静脈血栓症の予防

バセドウ病/甲状腺機能亢進症で血栓できやすい?

バセドウ病/甲状腺機能亢進症は凝固活性亢進[フィブリノゲン高値、凝固第8因子活性亢進、vW因子(血管内皮障害因子)活性亢進]、血栓分解する線溶系低下(プロテインS・プロテインCの分解亢進)し深部静脈血栓・脳横静脈洞血栓の危険。抗凝固剤を中止できない脳梗塞、心筋梗塞の人で、甲状腺穿刺細胞診・甲状腺組織診・甲状腺手術する時、ヘパリンに置換によりヘパリン起因性血小板減少(HIT)の可能性。

バセドウ病/甲状腺機能亢進症では

  1. フィブリノゲン高値
  2. 凝固第8因子活性亢進→血小板凝集能も高める
  3. vW因子(血管内皮障害因子)活性亢進
  4. 線溶活性抑制因子高値
  5. プロテインC低値

により、凝固活性が亢進し、血栓を分解するための線溶系が低下しているため、血栓を作り易いとされます。 (J Endocrinol Invest 25: 345–350, 2002)(J Clin Endocrinol Metab 92: 3006–3012, 2007)

また、血栓症を繰り返す抗リン脂質抗体症候群 の合併が多いです(Eur. J. Endocrinol., 136: 1-7, 1997.)。

バセドウ病/甲状腺機能亢進症で深部静脈血栓・脳静脈洞血栓(プロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症)

深部静脈血栓(プロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症)

プロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症は、日本人の深部静脈血栓症の65%を占めます。常染色体優性遺伝で、ホモ・複合へテロの重症型は新生児電撃性紫斑病をおこします。

また、整形外科手術後の20-60%に深部静脈血栓をおこすとされ、術前にプロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症がないか、甲状腺機能異常はないか調べるべきでしょう。

プロテインS欠損症

プロテインSは、ビタミンKに依存して肝臓で産生される凝固阻害(血を固まらせない)タンパクで、第Ⅴ/Ⅷ因子を阻害します。プロテインS欠損症に甲状腺機能亢進症/バセドウ病が併発し、プロテインSの分解が亢進すると深部静脈血栓・脳横静脈洞を形成することがあります。

※一方で、甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、正反対の作用を持ち、ビタミンKに依存して肝臓で産生される凝固因子も分解が亢進します。プロテインS欠損症がない限り、甲状腺機能亢進症/バセドウ病で血栓が出来やすい事は無いと思います。

プロテインC欠損症

プロテインCは、ビタミンK依存性に肝で合成され、血管内皮細胞上のトロンボモジュリン(TM)と結合したトロンビンにより活性化され、活性化プロテインCになり第Ⅴ/Ⅷ因子を阻害します。

「先天性プロテインC欠損症を有し甲状腺クリーゼと同時に発症した上矢状静脈洞血栓症」が報告されています。BRAIN and NERVE-神経研究の進歩 2007; 59(3);271-276)

脳静脈洞血栓症

脳静脈洞血栓症(CVST:cerebral venous sinus thrombosis)は、全脳卒中の約 0.5~1%と稀で、約80%が50歳未満の若年者にみられます[N Engl J Med. 2005 Apr 28;352(17):1791-8.][Stroke. 2005 Aug;36(8):1720-5.]。甲状腺機能亢進症/バセドウ病も50歳未満の若年者が比較的多い病気なので、発症年齢がかなり重なります。

脳静脈洞血栓症(CVST)では、脱水(血が粘っこくなる。甲状腺機能亢進症/バセドウ病での発汗過多)、貧血(造血の亢進により血小板増加)が誘因となります。直接の原因は

  1. 凝固異常;
    甲状腺機能亢進症/バセドウ病(下記)
    遺伝性血栓性素因(プロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症);約 32%[Int J Hematol. 2014 Apr;99(4):437-40.]
    妊娠産褥期経口避妊薬(ピル)
    膠原病、抗リン脂質抗体症候群
  2. 循環障害(血流の停滞);うっ血性心不全
  3. 静脈炎(静脈壁の障害)
  4. 腫瘍の圧迫

脳静脈洞血栓症では、脳浮腫、脳圧亢進、脳梗塞、脳出血に至ります。その症状は

  1. 頭痛が最も多い、嘔吐
  2. 脳神経症状;
    動脈性の片麻痺と異なり、近位筋優位になるためvenous hemiplegiaと呼ばれます。
    ものが二重に見える(複視)がおこり甲状腺眼症(バセドウ病眼症)との鑑別が必要
  3. 意識障害

です。

脳静脈洞血栓症の検査所見は、

  1. 血液検査でFDPやd-dimerが上昇
  2. CTでは上矢状静脈洞(大脳鎌に沿う)・横静脈洞(小脳テントに沿う)・S状静脈洞に高吸収を認めます。出血は主として大脳白質にみられ、点状出血から大出血まで様々です。脳溝深部で皮質近傍に見られる小出血(カシューナッツ型)は静脈性梗塞に特徴的です。
  3. MRIではT2強調画像・拡散強調画像(DWI)で血栓が写ります。頭部造影MRIで血栓に一致して静脈相の消失を認めます。

脳静脈洞血栓が起こる部位

脳静脈洞血栓が起こる部位

脳静脈洞血栓 MRI画像

脳静脈洞血栓 MRI画像

甲状腺機能亢進症/バセドウ病は、脳静脈洞血栓症(CVST)の11%を占めるとされます。既往歴まで含めると20.9%になります。[Front Neurol. 2020 Oct 22;11:561656.]。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病では凝固活性が亢進し、脳静脈洞血栓症をおこす危険があります。その病因は

  1. 凝固因子である第VIII 因子活性亢進(バセドウ病にともなう第VIII 因子活性亢進により脳静脈洞血栓症をきたした若年男性の1 例.Rinsho Shinkeigaku. 2006 Apr;46(4):270-3.)[J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2415-20.]
     
  2. 第VIII 因子活性亢進に加えフォン・ヴィレブランド因子(von Willebrand factor;VWF)活性高値(血管内皮障害因子)を認め、甲状腺機能亢進症の改善に伴い低下したそうです。(甲状腺機能亢進症に併発した脳静脈洞血栓症の1 例.脳卒中39: 273–276, 2017)[J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2415-20.]
甲状腺機能亢進症・バセドウ病による脳静脈洞血栓症

甲状腺機能亢進症/バセドウ病による脳静脈洞血栓症[BMJ Case Rep. 2018 Jun 4;2018:bcr2017224143.]

甲状腺機能亢進症/バセドウ病による甲状腺クリーゼとプロテインC欠損症から脳静脈洞血栓症を起こした報告があります[Brain Nerve. 2007 Mar;59(3):271-6.]。

甲状腺クリーゼだけでも脳静脈洞血栓症を起こした報告があります[Thyroid. 2000 Jul;10(7):607-10.]

理由は不明ですがリーデル甲状腺炎(Riedel甲状腺炎)で脳静脈洞血栓症を起こした報告もあります[Panminerva Med. 2010 Dec;52(4):362-4.]

甲状腺機能亢進症/バセドウ病でワーファリン効果が増強される

甲状腺機能亢進症/バセドウ病を発症する以前に、先天性アンチトロンビン III(ATIII) 欠損症で、ワーファリン療法を行い、既に凝固因子が低下している場合、

甲状腺機能亢進症/バセドウ病を発症すると、

「アンチトロンビン III(ATIII)の分解亢進から凝固活性の亢進 ≪ 凝固因子の分解亢進から凝固活性の低下」

となり、出血傾向、PT-INR の著しい増加(凝固時間延長)を認めます。(結果的に、ワーファリンの効果を増強する)

もし、ワーファリン療法中に、異常に効きが良くなれば、甲状腺機能亢進症/バセドウ病の発症を疑う必要があります(Case Rep Med. 2014;2014:292468.)。

甲状腺がんと血栓症-深部静脈血栓

甲状腺がんによる頚部、縦隔内静脈圧迫・静脈浸潤、甲状腺がん自体が血液凝固能を促進[トルーソー症候群(Trousseau症候群)、がん関連血栓症]で脳梗塞・静脈血栓症。甲状腺癌に投与される生物学的製剤[ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)]も血栓症おこす。甲状腺がんの長時間手術中や手術後、下肢静脈血栓症・静脈血栓塞栓症(VTE)→血栓が肺に飛び、肺動脈が詰まる肺血栓塞栓症は突然死の原因。予防に弾性ストッキング。

甲状腺がんと血栓症

甲状腺がんによる血栓症[トルーソー症候群(Trousseau症候群)、がん関連血栓症]

トルーソー症候群(Trousseau症候群)は、悪性腫瘍による血液凝固亢進で全身の血栓塞栓症(脳梗塞・肺梗塞・静脈血栓症)を生じます。

特に腺癌で起こり易く、乳癌・子宮癌の婦人科系腫瘍が多く、肺癌・消化器癌・腎臓癌・前立腺癌だけでなく、甲状腺癌も原因になります。

  1. 甲状腺乳頭がん(Ear Nose Throat J. 1995 Feb;74(2):110-2.)(J Clin Neurosci. 2012 Nov;19(11):1593-4.)
  2. 甲状腺髄様癌(Thyroid. 2003 Jun;13(6):601-5.)
  3. 甲状腺未分化がん(Intern Med. 2016;55(12):1637-9.)

のトルーソー症候群(Trousseau症候群)が報告されています。

写真は甲状腺未分化がんで多発性脳梗塞を起こした患者のMRI画像(Intern Med. 2016;55(12):1637-9.)。

甲状腺未分化がんで多発性脳梗塞[トルーソー症候群(Trousseau症候群)]

一般的に、がん細胞と周囲の炎症おこした場所からは、血栓の原因となる凝固促進因子、サイトカインなどが放出されます(がん関連血栓症)。

更に、がん細胞は血液に乗って血管の中を移動する際、血栓の成分をがん細胞周囲に付着させ(カムフラージュ)、免疫細胞の攻撃を逃れ多臓器に転移する説もあります。

甲状腺がんでの凝固能亢進を報告した論文があります。甲状腺がんの重症度が静脈血栓症に関与するとされます。(Int J Endocrinol Metab. 2018 Jan; 16(1): e57897.)

甲状腺がんによる静脈圧迫

甲状腺がんは、頚部、縦隔内に浸潤、静脈を圧迫し血栓を作ります(Ann Thorac Surg. 1975;20(3):344–59.)(World J Surg Oncol. 2008;6:36.)。

甲状腺がんによる静脈浸潤

甲状腺がんは、頚部、縦隔内に浸潤、静脈にも浸潤し血栓を作ります(Surgery. 2014;155(1):196–7.)(Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;53(1):55–7.)。

甲状腺癌に投与される生物学的製剤

根治切除不能の甲状腺癌に保険適応が認められた、ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)、特にレンビマ®(レンバチニブ)は、血管新生阻害作用が強いため、高血圧・ネフローゼ症候群・出血・血栓症が多いとされます。静脈血栓が起り易いです。(「放射線治療無効な甲状腺癌」にネクサバール・レンビマ)

甲状腺がん手術と血栓症

甲状腺の手術であっても、広範囲に浸潤した甲状腺がんを摘出する手術など、長時間の手術中や手術後に、下肢静脈血栓症おこす事があります[静脈血栓塞栓症(VTE)]。血栓が肺に飛び、肺動脈が詰まる肺血栓塞栓症は突然死の原因となります。医療機関によっては、下肢静脈血栓予防のため、弾性ストッキングを使用する所もあります。

血栓症を繰り返す抗リン脂質抗体症候群

抗リン脂質抗体症候群は、自己免疫抗体の一つ、抗リン脂質抗体習慣性流産、全身の動静脈血栓症、血 板減少症などを起こすものです。他の自己免疫疾患を高率に合併します。

抗リン脂質抗体症候群 を御覧ください。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療        長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,生野区,浪速区,東大阪市も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)


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