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小児クレチン症(先天性甲状腺機能低下症)・発育障害・遺伝子異常[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー検査 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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長崎クリニック(大阪) ゆるキャラ 甲Joう君(原案)

長崎甲状腺クリニック(大阪) ゆるキャラ Jo君(原案)

動脈硬化した血管に甲状腺が! バセドウ病の甲状腺がモデル)

長崎甲状腺クリニック(大阪)は小児科ではありません。小児クレチン病(先天性甲状腺機能低下症)の診療は、中学生以上、治療は高校生以上とさせて頂きます。

Summary

小児甲状腺ホルモン基準値は成人と異なる。甲状腺ホルモンは骨などの臓器の新陳代謝を活発化、成長ホルモン(GH)の分泌を促すため、甲状腺機能低下症は成長障害。子供の成長曲線から外れている場合、甲状腺機能低下症を疑う。甲状腺ホルモンは胎生期・新生児期・乳幼児期の脳神経の発達に重要で、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)は知能障害(知能指数低下)おこすため、見つかれば、直ちに甲状腺ホルモン剤[T4製剤レボチロキシンナトリウム(チラーヂンS)]を開始。母親が甲状腺機能亢進症/バセドウ病、萎縮性甲状腺炎、ヨード(ヨウ素)を過剰摂取したら新生児一過性甲状腺機能低下症。

keywords

小児,甲状腺ホルモン,クレチン症,先天性甲状腺機能低下症,発育障害,知能障害,新生児マススクリーニング,一過性甲状腺機能低下症,甲状腺機能亢進症,バセドウ病

小児甲状腺ホルモン基準値

小児甲状腺ホルモン基準値は成人と異なります。しかし、日本人の小児甲状腺ホルモン基準値は、ほとんど皆無です。海外の小児甲状腺ホルモン基準値を流用しています。そもそも甲状腺ホルモン基準値自体、施設により(測定キットにより)微妙に異なるため基準を作り難いという理由もあると思います。

日本甲状腺学会雑誌(2014 Vol.5 No.1,14-19)で伊藤病院の吉村先生が、日本人の小児甲状腺ホルモン基準値を発表されていました。測定キットの違いによる長崎甲状腺クリニック(大阪)の基準値との差は補正すれば解決します。

小児甲状腺刺激ホルモン(TSH)基準値

小児甲状腺刺激ホルモン(TSH)基準値
小児甲状腺ホルモン(FT3)基準値

小児甲状腺ホルモン(FT3)基準値

小児甲状腺ホルモン(FT4)基準値

小児甲状腺ホルモン(FT4)基準値

小児甲状腺年齢という考え方(甲状腺容積測定)

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の80%は甲状腺自体の低形成・無形性・位置異常(異所性)であり、超音波検査で甲状腺の大きさ・位置を確認すれば診断可能です。クレチン症で甲状腺が年齢相応の大きさでなければ、低形成ということになります。右は6歳以降の正常な甲状腺容積です。6歳未満は成長速度が速く、正常値を決めにくいため、甲状腺専門医の経験で判断するしかないようです。

甲状腺容積(ml)=0.479×縦(cm)×横(cm)×深さ(cm)

甲状腺形成不全は、胎児期の甲状腺形成に関与するTTF1TTF2、 Pax8の異常で発症します。

クレチン症、低身長・成長障害

甲状腺ホルモンの子どもの成長に対する影響

小宇宙 3

甲状腺ホルモンも、成長ホルモン(GH)同様に子どもの成長に大きな影響を及ぼします。これは、甲状腺ホルモンが骨などの臓器の新陳代謝を活発にすると同時に、成長ホルモン(GH)の分泌を促すためです。甲状腺ホルモンの不足状態(甲状腺機能低下症)2次的成長ホルモン(GH)分泌不全を含む成長障害をおこしますが、甲状腺ホルモン剤を一日1回飲むことで治療できます。

しかし、長期間の成長障害は、甲状腺ホルモンを補充しても、充分な身長のキャッチアップが得られない事もあります。(第58回 日本甲状腺学会 専門医教育セミナーⅡ 小児の甲状腺疾患)

右は2、3世紀のガンダーラ地方の仏陀の彫刻です。「大きな甲状腺腫と愚人顔貌、太鼓を背負った小柄な人」が描かれています。太鼓が耳の横にあり、難聴があると思われ、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の典型像です。(図;バーチャル臨床甲状腺カレッジより)

特に、胎生期・新生児期・乳幼児期での甲状腺ホルモンの重要性

甲状腺ホルモンは胎生期・新生児期・乳幼児期の神経髄鞘(神経のさや)形成に不可欠で、特に脳神経の発達に重要です。この時期の甲状腺ホルモン不足は不可逆的な知能障害起こす[下記:先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)]ため、すみやかに見つけて治療せねばなりません。

その後も甲状腺ホルモンは脳神経の発達に重要で、発達の臨界期(12歳位)まで知性の形成に関与します。12歳を過ぎてから、いくら甲状腺ホルモンを補充しても知能指数は改善しません。

成長曲線 男子
成長曲線 女子

子供の成長曲線から外れている場合、甲状腺機能低下症(クレチン症)を疑わねばばりません。

甲状腺機能低下症の発見が遅れた場合の知能指数への影響

知能予後

甲状腺機能低下症の発見が遅れた場合の知能指数への影響は表の通りです。

これは新生児マススクリーニングが行われていない頃の日本で、甲状腺機能低下症状から発見された子供の初診時年齢別のIQです。

初診時年齢3ヶ月未満では、IQ 90以上が約60%なのに、3ヶ月以降では20~30%に減少、明らかに知能指数の低下の危険があります。
(表;バーチャル臨床甲状腺カレッジより)

新生児期・乳児期の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)

甲状腺ホルモンは、新生児期から乳幼児期にかけて脳の発育に必須であり、不足すると知能障害を来します。また、甲状腺ホルモンは骨、肝臓など、臓器機能を維持するのに重要で、不足していると、

クレチン症 症状
  1. 活動性の低下
  2. 低体温、四肢冷感
  3. 心拍数・心機能の低下
  4. 遷延性黄疸(せんえんせいおうだん)、皮膚乾燥
  5. 哺乳(ほにゅう)不良、体重増加不良
  6. 便秘;人工乳では便秘が増悪、Hirschsprung病と鑑別
  7. 浮腫(むくみ)
  8. 嗄声(鳴き声がかすれる)
  9. 小泉門開大、鞍鼻(あんび;鼻すじが落ちこんで低くなった状態)、巨大舌、でべそ(臍ヘルニア)が特徴的
  10. 甲状腺腫(甲状腺が腫れる;ただし中枢性甲状腺機能低下症では腫れない)

などの症状を示します。

しかし、これらの臨床症状が起こってからの発見・治療では、精神発達遅滞を防ぐことができません。新生児期に発見されて治療を受けないと、知能障害や低身長などの成長発達障害が残ります。したがって、早期の診断と適切な治療開始が必須になります。

ほとんどは新生児マススクリーニングで見つかります(と言っても前述の様に、すぐには診断できない)が、中枢性甲状腺機能低下症の中にはマススクリーニングすり抜けるものがあります。

新生児マススクリーニングが行われる前の重症の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)

新生児マススクリーニングが行われる(1972年)前後で生まれた重症の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の家系の報告があります。

  1. 新生児マススクリーニングが行われる前に生まれた兄、出生時より嗜眠傾向、哺乳力低下で、生後2カ月目に重症の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)と診断され、甲状腺ホルモン剤開始されたが、既に手遅れで精神遅滞(脳の発達障害)おこした
     
  2. 新生児マススクリーニングが行われた後に生まれ、重症の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)が見つかった弟、生後24日より甲状腺ホルモン剤開始され、正常発育

わずか5週間の治療の遅れで、人間の一生が変わるのですから、新生児マススクリーニングの意義は大きい。(第53回 日本甲状腺学会 P-31 重症クレチン症を呈した兄弟例)

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の治療方法

新生児マススクリーニングで先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)が見つかれば、脳の発達を守るため直ちに甲状腺ホルモン剤[T4製剤レボチロキシンナトリウム(チラーヂンS)]を開始します。(表;バーチャル臨床甲状腺カレッジより)

成人よりもかなり厳格な基準で、血清TSHが1-2mU/L、FT4が基準範囲の上半分(一般に1.5-2.0ng/dL)に入るように投与量を調節します。

(表;バーチャル臨床甲状腺カレッジより)

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の治療方法

新生児一過性甲状腺機能低下症

下記の原因による一過性甲状腺機能低下症が疑われる場合や治療中、一度もTSHが5-10mU/L以上に再上昇しなかった場合、生後2-3歳をめどに、甲状腺ホルモン剤を休薬して甲状腺機能低下症が持続しているかどうか「再評価」します。

母親が甲状腺機能亢進症/バセドウ病

母親が甲状腺機能亢進症/バセドウ病で、

  1. 抗甲状腺薬を妊娠中飲んでいた場合、新生児の体内には抗甲状腺薬が残っているため、一過性甲状腺機能低下症になります。重症の場合、甲状腺ホルモン剤の治療が必要。
  2. 妊娠中甲状腺機能亢進症/バセドウ病であることに気付かず未治療だった場合、母体の甲状腺ホルモンが胎児の下垂体からのTSH分泌を抑制していたため、新生児一過性中枢性甲状腺機能低下症になります。
萎縮性甲状腺炎妊婦が出産したら

刺激する事なくTSHレセプターに結合し、TSHの結合を阻害するだけのブロック抗体(TSH Stimulation Blocking Antibody:TSB-Ab)を有する萎縮性甲状腺炎妊婦出産したら、新生児の体内には、母体のTSB-Abが残っています。母体から来たTSB-Abが新生児の甲状腺をブロックするため、新生児甲状腺機能低下症おこし、クレチン症と間違われる事あります。しかし、TSB-Abは消滅し、新生児甲状腺機能は正常化するため、一過性新生児甲状腺機能低下症だった事になります。  詳しくは、 TSB-Ab(TSHレセプター抗体[阻害型])  保険適応 を御覧下さい。

萎縮性甲状腺炎 超音波(エコー)画像
母親が妊娠中授乳時ヨード(ヨウ素)を過剰摂取
胎盤を通過するもの

母親が妊娠中分娩後授乳時ヨード(ヨウ素)を過剰摂取すると、胎盤を通り、分娩後は母乳から新生児の甲状腺にヨード過剰負荷がおこり、一過性の甲状腺ホルモン合成障害をおこします。新生児一過性甲状腺機能低下症になり、重度の場合は甲状腺ホルモン薬の治療が必要になります。

新生児がDUOX2(Dual oxidase 2) or Thyroid oxidase 2(THOX2)遺伝子変異を持っている場合

原因不明の一過性新生児甲状腺機能低下症の半数は、遺伝性甲状腺機能低下症の一つであるDUOX2(Dual oxidase 2) or Thyroid oxidase 2(THOX2)遺伝子変異との報告があります。  詳細は、 DUOX2(Dual oxidase 2) or Thyroid oxidase 2(THOX2) 遺伝子変異 を御覧下さい。

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の治療は、甲状腺ホルモン薬[レボチロキシンナトリウム0.01%散剤(チラーヂンS散)]を10μg/kg/日で飲みます。血清TSHが1~2mU/L、FT4が基準範囲の上半分(一般に1.5~2.0ng/dL)になるよう投与量を調節します。

体重1kgあたりの甲状腺ホルモン薬治療量は、新生児期から思春期にかけ徐々に減少します。

幼児期の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)

  1. 一過性甲状腺機能低下症が疑われる場合
  2. 治療中に一度もTSHが5~10mU/L以上に上昇しなかった場合
先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の再評価

には、生後2~3歳で、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)が持続しているかどうか「再評価」を行います。休薬後、TRH試験行い、TSH過剰反応があれば、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)が持続していると判断し、治療を継続します。

一過性甲状腺機能低下症だった場合、治療は必要なくなります。)

5~6歳時に「病型診断」おこない、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の原因を確定します。異所性甲状腺など甲状腺の形態異常、甲状腺ホルモン合成障害(有機化障害、濃縮障害、TSH受容体異常症、サイログロブリン遺伝子異常症)が推定されます。
(表;バーチャル臨床甲状腺カレッジより)

幼児期も甲状腺ホルモンは体・脳神経の発達に重要です。治療基準は、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の治療方法 と同じ。

学童期・思春期の先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)

成長ホルモンと同様に脳と体の発育に甲状腺ホルモンは必要不可欠です。発育が終わるまで甲状腺ホルモンが不足する事態があってはなりませんが、先天性甲状腺機能低下症では新生児期以降に甲状腺ホルモンが低下する事もあるため新生児マススクリーニングをすり抜けるものがあります。

発達の臨界期(12歳位)を過ぎてから、いくら甲状腺ホルモンを補充しても知能指数は改善しません。体は成長しますが、成長障害が遅れた分を取り戻せません。治療基準は、先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の治療方法と同じ。

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の種類

先天性甲状腺機能低下症(クレチン症)の種類

  1. 甲状腺形成障害(約40%) [無形成3%、低形成16%、異所性22%];一部[PAX8、Nkx2.1(TTF-1)、FOXE1(TTF-2)]を除き、原因遺伝子異常を同定できることは少ない
  2. 甲状腺ホルモン合成障害(50%)
  3. 中枢性甲状腺機能低下症(1%)
  4. TSH受容体の不活性型変異(1%)
  5. アラン・ハーンドン・ダッドリー症候群(稀)
  6. SBP2遺伝子異常症 (稀)
  7. TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症(稀)

  8. 一過性(10%);コントロール不良・未治療の甲状腺機能亢進症/バセドウ病の母親から生まれた場合(新生児一過性中枢性甲状腺機能低下症)など

甲状腺関連の上記以外の検査・治療     長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌・糖尿病の長崎クリニック(大阪市東住吉区)(近く に平野区、住吉区、阿倍野区、松原市)
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]・動脈硬化・内分泌の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

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