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甲状腺と腎臓       [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

甲状腺と腎臓

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。腎臓の病気の治療は行っておりません。

Summary

慢性腎臓病（CKD）は甲状腺機能亢進症/バセドウ病、甲状腺機能低下症で悪化。慢性腎臓病（CKD）は①潜在性/顕在性甲状腺機能低下症に症状が似ていてマスクされる②体内ヨード過剰の甲状腺破壊・ウォルフチャイコフ効果により甲状腺機能低下症合併も多く③尿毒症状態・ステロイドなどによるTSH分泌障害（中枢性甲状腺機能低下症）も加わり④低T3症候群の事もある複雑な病態。多発性嚢胞腎(ADPKD)は甲状腺嚢胞できる事も。抗利尿ホルモンをブロックするトルパプタン（サムスカ®）が進行を遅くする。CKD-MBD（慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常）は高リン血症と低カルシウム（Ca）血症。

Keywords

甲状腺,腎臓,慢性腎臓病,CKD,低T3症候群,甲状腺機能低下症,腎不全,多発性嚢胞腎,バセドウ病,ヨード

慢性腎臓病（CKD）

慢性腎臓病（CKD）

慢性腎臓病（CKD）は、

  1. 尿タンパクなどの腎障害(慢性腎不全・片腎・多のう胞腎など全て含む)か
  2. 腎臓の働き（eGFR）が健康な人の60％（eGFR60mℓ/分/1.73㎡未満）未満

が3か月以上続く状態です。

  1. 慢性腎臓病（CKD）では、心筋梗塞/脳梗塞の発症率が高くなります。
  2. 慢性腎臓病（CKD）は、甲状腺機能亢進症/バセドウ病で悪化します。過剰な甲状腺ホルモンの影響で、腎血流が異常に増え、収縮期血圧も高くなり、腎血管・糸球体に過剰な負担がかかります。
  3. 慢性腎臓病（CKD）では、潜在性甲状腺機能低下症、顕在性甲状腺機能低下症が多く、甲状腺ホルモン補充による甲状腺機能の正常化にともないCKDも改善します。
  4. 慢性腎臓病（CKD）では、低T3症候群の頻度も高く、尿中ヨード排泄の低下、夜間のTSHサージ(TSHが夜間どっと出る)の消失、TSHの糖化（TSHの不活性化）なども報告されています。

慢性腎臓病（CKD）の降圧目標は血圧130-80未満

  1. 非糖尿病/尿タンパク正常慢性腎臓病（CKD）の降圧薬は何でも良し
  2. 糖尿病/尿タンパク軽度以上の第一選択薬はアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬/アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）で両側腎動脈狭窄・脱水では腎不全悪化するため、1-2週間後にCr(クレアチニン)を再検査する必要あります。また既に腎不全では高カリウム血症を増悪させる可能性あり、ループ利尿薬・カリメート（ポリスチレンスルホン酸カルシウム)などを併用します。　
    第2選択薬はカルシウム拮抗剤、浮腫がある時は利尿薬です。
Cr(クレアチニン)＞3以上になると透析の下準備が始まります。そうならないよう予防が第一です。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病、高齢者他、極端に筋肉量の少ない人のeGFRは過大評価になり、正確ではありません。シスタチンCを用いたeGFRcysを用いますが、保険の縛りが厳しく実用は難。

急性腎障害では腎機能が安定せず、尿細管からのクレアチニン分泌が亢進しているのでeGFRは不正確です。

尿タンパク量は、慢性腎臓病（CKD）の腎機能障害の進行と心血管障害の発症に関連します

一日尿タンパク量（g/gCr・日）：成人の一日のCr排泄量は1gなので、随時尿タンパク濃度と尿Cr濃度から、一日尿タンパク量を計算できます。ただし、筋肉量の多い人はCr排泄量は2g、少ない人はCr排泄量は0.5gに補正が必要です。

CKD-MBD（慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常）

CKD-MBD（慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常、CKD-mineral and bone disorder）は、慢性腎臓病（CKD）の初期の血中Ca,Pの値に変化が出る前からおきます。

リン蓄積による高リン血症は、骨芽細胞で産生されるリン利尿ホルモン（FGF23;fibroblast growth factor 23,線維芽細胞成長因子23）分泌を促進します。FGF23は

  1. 腎臓の近位尿細管でのリンの再吸収を減弱させ、
  2. 腎臓での活性型ビタミンD産生も抑制するため、
  1. 低カルシウム（Ca）血症
  2. 2次性（腎性）副甲状腺機能亢進症：血中カルシウムを上昇させるため、代償性にPTH（副甲状腺ホルモン）分泌過剰

による骨破壊の亢進・血管石灰化による心血管障害（生命予後に直結）がおこります（Bone Miner Res. 2016;31(6):1146-57.）（Bone. 2013;52:562-567.）（Ther Apher Dial 17: 221-228, 2013）。

治療は高リン血症を

  1. 沈降炭酸カルシウム
  2. 炭酸ランタン
  3. セベラマー
  4. クエン酸第二鉄

で改善させた後、活性型ビタミンD投与。ただし、これら高リン血症治療薬は、甲状腺機能低下症治療薬である甲状腺ホルモン剤、チラーヂンSの吸収障害おこします。

以上より、高リン血症は、血液透析患者の生命予後因子とされます。

低T3症候群（ノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群）

慢性腎不全では、甲状腺が悪くないのに甲状腺の数値に異常がおこることがあります。代謝により生じる老廃物を増やさないため、代謝活性を持つT3合成が抑えられます（低T3症候群）(Aust N Z J Med 7: 612-616, 1977)。重症度に応じ

  1. 低T3症候群（low T3 syndrome）
  2. 低T3,T4症候群（low T3,T4 syndrome）
  3. 低T3,T4,TSH症候群（low T3,T4,TSH syndrome）

になります。これらのノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群は、実際に治療を必要とする甲状腺機能低下症との鑑別に苦慮することが多いです。通常のノンサイロイダルイルネスならリバース トリヨードサイロニン(rT3)は高値で、鑑別の指標となりますが、腎不全では上昇しません。

慢性腎臓病（CKD）の甲状腺機能低下症

慢性腎臓病（CKD）と甲状腺機能低下症の合併

慢性腎臓病（CKD）では、潜在性甲状腺機能低下症、顕在性甲状腺機能低下症が多く、甲状腺ホルモン補充による甲状腺機能の正常化にともないCKDも改善します。

慢性腎臓病（CKD）の臨床症状にマスクされる甲状腺機能低下症

慢性腎臓病（CKD）の症状は甲状腺機能低下症に似ており(全身倦怠感、浮腫、貧血)、甲状腺機能異常を疑われない場合もあります。また、疑っても低T3症候群（ノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群）と診断し治療に結びつかない例があります。（第56回　日本甲状腺学会　P1-075 慢性腎臓病（CKD）の臨床症状にマスクされてしまった甲状腺機能低下症の4 例）

透析中の患者では、TSHが軽度上昇するとの報告は多い（Metab,27: 755-759, 1978.）ですが、透析前の慢性腎不全では正常範囲内とされます（Acta endocrinol,80: 237-246, 1975.）。よって、透析前のTSH上昇は、本当の甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症の可能性大で、透析中であっても軽度でないTSH上昇は本当の甲状腺機能低下症と考えてよいでしょう。

尿毒症による甲状腺機能低下症

尿毒症状態では視床下部下垂体機能異常（Nephron 43: 169-172, 1986）によるTSH分泌障害がおこります。（Indian Journal of Physiology and Pharmacology 2006 50 279–284. ）

よって慢性腎不全では、TSHの実測値以上に甲状腺機能低下症状態にあると言えます。

ヨードによる甲状腺機能低下症

慢性腎臓病（CKD）では、ヨードを尿中へ捨てれなくなるため、体内ヨードが過剰になり、
①甲状腺組織の破壊を促進
②甲状腺ホルモンの合成を抑制(ウォルフチャイコフ効果)
甲状腺機能低下症が起こりやすくなります。

甲状腺組織の破壊によって誘発されるのか不明ですが、甲状腺を攻撃する橋本病の自己抗体(TPO抗体とTg抗体が陽性になることあります。

ステロイド（プレドニゾロン；PSL）による中枢性甲状腺機能低下症

ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ANCA関連腎炎などでは、ステロイド（プレドニゾロン；PSL）投与による中枢性甲状腺機能低下症が加わり、病態を複雑化します。ステロイド（プレドニゾロン；PSL）投与後、TSHは減少していきますが、PSLを漸減していくとTSH上昇に転じます。

甲状腺ホルモンが慢性腎臓病（CKD）を防いでいる？

第61回 日本甲状腺学会の国際分子甲状腺シンポジウムで面白い講演がありました。Dr Furuyaによると甲状腺ホルモン受容体(TRα)を持つマクロファージ（免疫細胞の一つ）が、慢性腎臓病（CKD）の進展を抑えている（間質の線維化を抑えている）と言うのです。動物実験の結果ですが、人体で同じメカニズムになっているか今後の進展に興味があります。

甲状腺機能低下症で腎機能低下

甲状腺機能低下症/橋本病では、

  1. 心拍出量減少(N Engl J Med. 1977 Jan 6; 296(1):1-6.)
  2. 腎血管収縮(N Engl J Med. 2001 Feb 15; 344(7):501-9.);腎血管拡張因子VEGF、IGF-1の発現低下の(Clin Chem. 2004 Jan; 50(1):228-31.)
  3. アルブミンの血管外漏出による循環血漿量減少(Am J Med Sci. 1999 Oct;318(4):277-80.)

などに伴う腎血流低下で腎機能低下します。

糸球体濾過率(GFR)の低下には、

  1. β刺激作用の減少(Eur J Endocrinol. 2006 Feb; 154(2):197-212.)
  2. レニン-アンギオテンシン系(RAAS)活性の低下(Horm Metab Res. 1997 Nov; 29(11):580-3.)

が関与します。

(表；Indian J Endocrinol Metab. 2012 Mar-Apr; 16(2) 204–213.)

甲状腺機能と腎障害

甲状腺機能亢進症/バセドウ病と慢性腎臓病（CKD）

尿肝臓型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）

慢性腎臓病（CKD）の早期診断および腎予後の予測に使われる尿肝臓型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）。尿肝臓型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）は尿細管に、血流障害や酸化ストレスが掛かると上昇します。（Club SRLより）

しかし、甲状腺機能亢進症/バセドウ病などの甲状腺中毒症では、筋組織が分解され血清クレアチニン(Cr)は低値になるが、甲状腺ホルモン上昇の影響を受け尿肝臓型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）は高値になります。甲状腺ホルモンが正常化すると尿肝臓型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）も低下します。 
（第61回　日本甲状腺学会 O24-3 甲状腺中毒症における尿L-FABP測定の長期的な臨床的意義）

甲状腺機能亢進症/バセドウ病の循環血液量増加に伴う尿細管の血流増加により、血流障害や酸化ストレスは考え難く、尿細管の代謝亢進により尿肝臓型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）が増加すると考えられます。

よって、甲状腺機能亢進症/バセドウ病など甲状腺中毒症状態での尿肝臓型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）上昇は慢性腎臓病（CKD）の診断に不適切です。

末期腎不全・透析・腎移植と甲状腺

Summary

末期腎不全（透析中も）では甲状腺腫、甲状腺機能低下症、甲状腺腫瘍・甲状腺がん等の頻度が高い。尿毒症で視床下部下垂体機能異常、ヨード排泄障害で体内ヨード過剰となり甲状腺障害、甲状腺ホルモン合成障害、免疫系のアンバランスや尿アミン蓄積などで発癌率が上がる。低T3症候群（ノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群）が存在するため、甲状腺ホルモン補充してTSHが正常化しても、血中の甲状腺ホルモン(FT3, FT4)は正常以下あるいは正常下限。腎移植後は免疫抑制剤の長期使用により発癌率が有意に上がり、10年で多発性甲状腺乳頭癌を認めた症例が報告。

Keywords

末期腎不全,透析,甲状腺,甲状腺機能低下症,甲状腺腫瘍,甲状腺がん,ヨード,低T3症候群,甲状腺ホルモン,腎移植

末期腎不全と甲状腺

末期腎不全（もちろん透析中も含む）では甲状腺疾患の頻度が高いです(Endocrin Rev 1996;17:45-63.)。

  1. 甲状腺腫（甲状腺の腫れ）
  2. 甲状腺機能低下症
  3. 甲状腺腫瘍・甲状腺がん

末期腎不全では、

  1. 尿毒症状態での視床下部下垂体機能異常（Nephron 43: 169-172, 1986）
  2. ヨードを尿中へ捨てれなくなり、体内ヨードが過剰となり、甲状腺を障害、甲状腺ホルモン合成障害
  3. 免疫系のアンバランスや尿アミンの蓄積などにより発癌率が上がる

腎不全合併する甲状腺機能低下症では、低T3症候群（ノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群）が存在するため、甲状腺ホルモン補充してTSHが正常化しても、血中の甲状腺ホルモン(FT3, FT4)は正常以下あるいは正常下限になります。

透析と甲状腺

透析患者では甲状腺障害の頻度が高く、富山市民病院の報告では

  1. 低T3症候群(最も多い)
  2. 甲状腺機能低下症(2番目に多い)(透析導入前に高齢・潜在性甲状腺機能低下症なら、なり易い)
  3. 潜在性甲状腺機能低下症
  4. 低T3低T4症候群
  5. 潜在性甲状腺機能亢進症

の順に多いとの事。（第54回　日本甲状腺学会　P028　透析導入・透析中の甲状腺機能の検討）

腎移植と甲状腺

腎移植後の患者では、免疫抑制剤の長期使用により、癌細胞に対する免疫監視力が低下するため、発癌率が有意に上がると報告されています。皮膚癌、腎癌、悪性リンパ腫などが多いですが、甲状腺癌の報告もあります。腎移植症例の6.1％に癌が発生し、甲状腺癌はその中の僅か2.9％とされます。（今日の移植　22：345-349，2009） 

腎移植患者では甲状腺癌の標準化罹患比は6.9と高く、移植後から診断までの平均期間は6年と短いです（Endocr Relat Cancer 17 : 159-167, 2010）。

使用された免疫抑制薬はアザチオプリン、プレドニゾロン、抗リンパ球グロブリン、サイクロポリンA、ミゾリビンなどです。（内分泌甲状腺外会誌　32（2）130-135，2015）

腎移植後甲状腺癌は、ほとんど甲状腺乳頭癌ですが、

  1. 男女比1：1、約4割に広範な外側区域リンパ節転移する（Transplant Proc 40 : 3751-3754, 2008） 
  2. 1cm以上の非微小癌の報告しかない（内分泌甲状腺外会誌　32（2）130-135，2015）

点が通常の甲状腺乳頭癌と異なります。

日本甲状腺学会でも、腎移植後10年で多発性甲状腺乳頭癌を認めた症例も報告されています。（第56回　日本甲状腺学会　P2-106 長期の免疫抑制剤使用後に発生した甲状腺癌の1 例）

末期腎不全と透析での甲状腺乳頭癌全摘出後、副甲状腺自家移植

末期腎不全と透析患者で、甲状腺乳頭癌（あるいは甲状腺濾胞癌）で甲状腺全摘出後、長期に至適な副甲状腺ホルモン濃度を保つため、摘出した副甲状腺を前腕筋肉内などに自家移植するのが良いとの報告があります。（第53回　日本甲状腺学会　P-222　甲状腺手術において上皮小体全摘及び前腕筋肉内自家移植術を同時施行した慢性腎不全の4例）

摘出した副甲状腺を4腺とも移植するのでなく、1部を細かく刻んで移植します。当然、甲状腺乳頭癌（あるいは甲状腺濾胞癌）が浸潤している副甲状腺を移植してはいけません。

バセドウ病の治療薬[抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)]の副作用：抗好中球細胞質ミエロペルオキシダーゼ抗体(MPO-ANCA,P-ANCA)関連血管炎

MPO-ANCA関連血管炎 を御覧下さい。

腎臓癌と甲状腺

腎臓癌と甲状腺　を御覧ください。

甲状腺とヨード造影剤腎症

甲状腺とヨード造影剤腎症 を御覧ください。

遺伝性腎炎（オルポート症候群）と先天性甲状腺機能低下症（ペンドレッド症候群）

遺伝性腎炎（オルポート症候群）

遺伝性腎炎は、

  1. 家族性良性血尿：腎臓の基底膜がやや薄いのみで、腎機能はほとんど障害されません。
  2. オルポート症候群：腎臓基底膜の膠原繊維の構造異常です。女性は軽症で、腎機能はほとんど障害されません。 男性は、生後血尿、思春期にたんぱく尿、30～40歳で人工透析に。10歳ころから難聴が始まり、完全に聴覚を失うことがあります。

男性のオルポート症候群は、腎不全・ネフローゼ・難聴となり、腎不全・透析では甲状腺機能低下症を伴うため、遺伝性で重度難聴を伴う先天性甲状腺機能低下症（ペンドレッド症候群）と似たような病態になります。

多発性嚢胞腎(ADPKD)と甲状腺

腎炎と甲状腺

橋本病（慢性甲状腺炎）に血尿、蛋白尿、または腎障害を合併した患者の内訳は

  1. 膜性腎症(20%)
  2. 巣状糸球体硬化症（巣状分節性糸球体硬化症；FSGS）(20%)
  3. IgA腎症(15%)
  4. 慢性糸球体腎炎(15%)
  5. 微小変化型ネフローゼ症候群(10%)
  6. アミロイドーシス(5%)
  7. 診断付かず(15%)

（Clin Endocrinol (Oxf). 2012 May; 76(5):759-62.）

それ以外に症例報告では、

  1. 膜性増殖性糸球体腎炎（Nefrologia (2004) 3:43–8.）（Pediatr Nephrol (2009) 24(1):193–7.10.1007/s00467-007-0668-y）
  2. ANCA関連腎炎（Clin Exp Nephrol (2000) 4:335–40.10.1007/s101570070011）

との合併があります。

橋本病（慢性甲状腺炎）は頻度が高い病気なので、当然、偶然の合併もあります。しかし、一般人口で考えると最も多いのはIgA腎症、慢性糸球体腎炎で、ネフローゼ症候群の数がそれを上回るなどあり得ない事です。また、アミロイドーシスは、ほとんどお目に掛かれません。何らかの自己免疫機序が関与していると考えられます。

ネフローゼ症候群と甲状腺

ネフローゼ症候群と甲状腺ホルモン

ネフローゼ症候群では、ホルモンやホルモン結合蛋白が尿中に喪失する事あります。ネフローゼ症候群の約半数で総サイロキシン（総T4）が低値になりますが、ホルモン活性を有する遊離サイロキシン(FT4)、TSHは正常範囲の場合が多いです（ただし、腎機能に障害が出た場合は、上記の如く甲状腺機能異常が起こります）。（日内会誌 98：984～992，2009） 

ネフローゼ症候群に甲状腺機能低下症の合併があれば、アミロイドーシスを疑う必要があります（甲状腺アミロイドーシス ）。

バセドウ病と膜性腎症

バセドウ病と膜性腎症の合併が報告され、

  1. 抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)とサイログロブリンの免疫複合体の沈着が確認された（N Engl J Med (1981) 304:1212–5.10.1056）（Endocrinol Japon 34: 587-593, 1987.）（Clin Nephrol 31: 49-52,1989.）
    　
  2. 腎生検と免疫染色により抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)沈着物が証明されたが、抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)の沈着はなかった報告もあります（CEN Case Rep. 2014 May;3(1):90-93.）（Pediatr Nephrol. 2009 Mar; 24(3):605-8.）。

考えられる機序は

  1. 腎糸球体上皮下（基底膜下）にサイログロブリンが沈着し免疫反応が起きる
  2. 血中を循環するサイログロブリン-抗サイログロブリン抗体の免疫複合体が腎糸球体上皮下（基底膜下）に沈着

（Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Jun 2;8:119.）

しかし、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)沈着物は前者では説明が付かず、血中を循環する甲状腺ペルオキシダーゼ-抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体の免疫複合体の沈着と考えざる得ません。

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