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腎臓癌と甲状腺       [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

転移性甲状腺癌(腎臓癌甲状腺転移

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Summary

腎細胞癌の治療薬の分子標的薬スーテントカプセル®(スニチニブ)、インライタ錠®(アキシチニブ)、ヴォトリエント錠®(パゾパニブ)は、甲状腺のチロシンキナーゼも阻害、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害による甲状腺組織内血管内皮障害(微小血管障害)で血流低下し、甲状腺組織の破壊から甲状腺機能低下症破壊性甲状腺炎おこす。腎臓癌は甲状腺に転移、転移性甲状腺癌になる。エコー上、腺腫様結節濾胞性腫瘍と区別難。明細胞型腎臓癌は穿刺細胞診でも甲状腺濾胞癌の明細胞型と区別難だがサイログロブリン染色陰性、CD10陽性。甲状腺癌が腎臓に転移すると腫瘍破裂・腎被膜下出血。

Keywords

腎細胞癌,分子標的薬,スーテント,スニチニブ,インライタ,アキシチニブ,甲状腺機能低下症,破壊性甲状腺炎,転移,転移性甲状腺癌,甲状腺

分子標的薬スーテントカプセル(成分:スニチニブ)、インライタ錠(成分:アキシチニブ)

分子標的薬スーテントカプセル(成分:スニチニブ)、インライタ錠(成分:アキシチニブ)で甲状腺機能障害

腎臓に発生する腎細胞癌の治療薬に、バイオ技術で開発された分子標的薬(生物学的製剤)が使われます。これは癌細胞のチロシンキナーゼという細胞増殖に関係する酵素を阻害し、癌細胞増殖を抑える薬です(Tyrosine Kinase Inhibitor: TKI)。

しかしながら、

  1. 甲状腺のチロシンキナーゼも阻害するため、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害による甲状腺組織内血管内皮障害(微小血管障害)で血流低下→甲状腺細胞機能低下(可逆性)と甲状腺組織の破壊(不可逆性)→甲状腺機能低下症
  2. 甲状腺におけるヨード摂取障害、ヨード有機化障害;山梨大学の報告では甲状腺萎縮後も、ヨードシンチグラフィ(123Iシンチグラフィ)で24時間後ヨード摂取率は11%とごく軽度の低下のみだったとの事で、あまり関係ないかもしれません(第57回 日本甲状腺学会 P1-056 スニチニブ投与後に著しい甲状腺萎縮と不可逆性の甲状腺機能低下をきたした一例)

のため、約30%に甲状腺機能障害[(ほとんど)甲状腺機能低下症(軽症)や(散発的に)破壊性甲状腺炎も]おこします。多くは可逆性とされますが、長期投与では上記の理由で不可逆性になるようです。(第55回 日本甲状腺学会 P2-10-01 スニチニブによる一過性甲状腺中毒症の一例)


横浜市立大学の報告では35 名中、甲状腺機能低下症は62.9%におこり、スニチニブ投与終了後3ヶ月間生存していた8名中7例が不可逆性の甲状腺機能低下症だったそうです。(第55回 日本甲状腺学会 P2-10-03 当院のスニチニブ投与における甲状腺機能障害の頻度と不可逆性甲状腺機能低下症を来たした一例の経過)


腎細胞癌に使用する分子標的薬(生物学的製剤)にはスーテントカプセル(成分:スニチニブ)、インライタ錠(成分:アキシチニブ)があります。

  1. スニチニブは甲状腺内の毛細血管を障害し、血流が低下するため甲状腺が萎縮します。スニチニブを中止すると、早期なら甲状腺機能低下症が回復する事ありますが、遅れると回復しません。また、肝での甲状腺ホルモン不活化酵素、3型脱ヨード酵素を誘導し、消費性甲状腺機能低下症をおこします。
    スニチニブは薬剤性心筋障害もおこします。
  2. アキシチニブは投与後4週間で早々に甲状腺ホルモン異常をおこします。アキシチニブは薬剤性白質脳症もおこします。アキシチニブによる甲状腺機能低下症は18.3%、甲状腺中毒症は0.6%と報告されています。

    ソラフェニブも同様のマルチキナーゼ阻害薬ですが、なぜか甲状腺の副作用は言われません。むしろ放射性ヨウ素治療抵抗性の局所進行または転移性の分化型甲状腺がんに治療適応が認められ、甲状腺乳頭癌で発現するBRAFを阻害します。
     
  3. パゾパニブ(ヴォトリエント®錠)も同じ系統のマルチキナーゼ阻害薬で、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、幹細胞因子受容体(c - Kit)を阻害します。転移性腎癌に使用した場合、甲状腺機能低下症が12%に起こるとされます。
     
  4. mTOR(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害薬エベロリムス,スニチニブは膵神経内分泌腫瘍にも有効です。

スーテントカプセル(成分:スニチニブ)は原発性副腎皮質機能低下症

スーテントカプセル(成分:スニチニブ)は原発性副腎皮質機能低下症も起こします。腎細胞癌と共に片方の腎臓を摘出した場合、副腎も同時に摘出され、副腎は残り1個の状態です。スニチニブの組織障害が残りの副腎に及ぶと、甲状腺機能低下症のみならず副腎皮質機能低下症も起きます。(第56回 日本甲状腺学会 P2-081 分子標的治療薬使用中に甲状腺機能異常と低血糖症を認めた腎細胞癌の一例)

甲状腺腫瘍も縮小させる

甲状腺内の血流低下は、甲状腺腫瘍の縮小と言う、思わぬ効果をもたらします。腎臓癌の甲状腺転移のみならず、特に血流豊富な甲状腺腫瘍では縮小効果が大きい様です。(第59回 日本甲状腺学会 P4-6-2 アキシチニブ投与後に著明な縮小と血流低下を呈した甲状腺腫瘍の一例)

腎臓癌と甲状腺癌

腎臓癌は甲状腺に転移

腎臓癌は甲状腺に転移、転移性甲状腺癌となります。
臨床的に問題となる転移性甲状腺癌で、もっとも多いのは腎臓癌の甲状腺転移です(剖検例で最も多いのは肺癌の甲状腺転移)。

腎臓癌切除後24年して発見された腎細胞癌甲状腺転移の症例報告があります。腎臓癌切除後20年で膵臓転移が認められた後との事です。(第59回 日本甲状腺学会 P3-1-6 原発巣手術から27 年目に診断に至った腎細胞癌甲状腺転移の1症例)
腎細胞癌切除後、十数年して甲状腺転移が見つかる症例も報告されています。(第55回 日本甲状腺学会 P1-06-12 腎細胞癌による転移性甲状腺腫瘍の2例)
腎細胞癌甲状腺転移は、原発巣摘出後かなり長期で見つかる事が多い様です。

エコー上、境界明瞭、内部は充実部分と嚢胞部分が混在し、腺腫様甲状腺腫濾胞性腫瘍[良性濾胞腺腫(淡明細胞型)、悪性の甲状腺濾胞癌]と見分けが付きません。破壊性にサイログロブリンも上昇する事もあるので、益々、診断が付きにくく、細胞診でもクラス2(濾胞上皮集塊)にしか出ません。

 
また、明細胞型腎臓癌は穿刺細胞診でも甲状腺濾胞癌の明細胞型と区別しにくく、穿刺吸引細胞診ではclass2になります。しかし、核内封入体もあり、免疫染色で甲状腺由来のTTF-1あるいはサイログロブリンに染まらず、CD10に染まります。
結局、切除標本でしか診断できない事がほとんどです。
[耳鼻咽喉科展望 57(4), 194-197, 2014]
(第55回 日本甲状腺学会 P2-087 腎癌甲状腺転移と診断された一手術症例)

結局は診断が付かないものの、増大傾向あるため手術切除の方針になり、摘出標本で初めて腎細胞癌甲状腺転移が分かります。

転移性甲状腺癌(腎臓癌甲状腺転移

転移性甲状腺癌腎臓癌甲状腺転移);見かけは腺腫様結節と区別できません。(甲状腺転移をきたした腎細胞癌の2 症例 耳展57:4;194~197,2014)

しかし、よく見ると普通の腺腫様結節とは何となく形態が異なるのが分かります。

(下記写真:隈病院 第9回神戸甲状腺診断セミナーより提供)

腎臓癌甲状腺転移エコー像:腺腫様甲状腺腫濾胞性腫瘍[良性濾胞腺腫(淡明細胞型)、悪性の甲状腺濾胞癌]と見分けが付きません。

腎臓癌甲状腺転移の細胞診像:核内封入体もあり

腎臓癌甲状腺転移の細胞診像:良性濾胞腺腫(淡明細胞型)と区別しにくいです

腎臓癌甲状腺転移の組織像:免疫染色で甲状腺由来のTTF-1あるいはサイログロブリンに染まらず、CD10に染まります

Birt-Hogg-Dube (BHD) 症候群

Birt-Hogg-Dube (BHD) 症候群は、
①20代から多発性肺嚢胞・反復性気胸
②中高年で多発性両側性腎癌
③顔面頭頸部皮疹
の3つを特徴とする常染色体優性遺伝病です。

大腸、甲状腺、唾液腺腫瘍との関連が散発性に報告されますが、関連性はまだ証明されていません。

結節性硬化症

腎血管筋脂肪腫 超音波(エコー)画像

結節性硬化症は、常染色体優性遺伝ながら、1万人に1人の発生頻度で、日本人には稀な疾患です。良性の腎血管筋脂肪腫を発症するのが有名だが、腎細胞癌も合併する事ある。リンパ脈管筋腫症(LAM)も合併し気胸を起こす。

結節性硬化症患者に胸部CT行うと、20.4%にに甲状腺結節が認められ、その半数は多発性、約1%に甲状腺乳頭癌も見つかるそうです(Am J Med Genet A. 2015 Dec;167A(12):2992-7.)。

※解像度の悪いCTで、この結果なので、甲状腺超音波(エコー)検査すれば、更に高い確率になります。

結節性硬化症家系の13歳の少年に発症した甲状腺乳頭癌も報告されています(Curr Oncol. 2017 Oct;24(5):e423-e428.)

甲状腺癌が腎臓に転移

甲状腺癌の腎転移は、日本で約30例の報告があります。甲状腺癌が腎臓に転移すると、腫瘍破裂・腎被膜下出血をおこす事あります。腫瘍破裂すると

  1. 背部痛おこり
  2. CTで腎腫瘍の破裂を確認
  3. 再破裂予防目的で、無水エタノールによる腫瘍焼却術および腎生検を実施(甲状腺乳頭癌の腎転移と診断)
  4. 甲状腺乳頭癌を探し、甲状腺全摘出術とアイソトープ治療行う。
    (第56回 日本甲状腺学会 P2-086 腎転移を認めた甲状腺癌の2 例)

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長崎甲状腺クリニック(大阪)

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