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「抗血小板薬」バイアスピリンでアスピリン喘息/チクロピジンとクロピドグレルで血栓性血小板減少性紫斑病(TTP) [橋本病 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

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動脈硬化:専門の検査/治療/知見[橋本病 バセドウ病 エコー検査 長崎甲状腺クリニック大阪]

甲状腺専門動脈硬化長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科(内分泌骨リ科、2内科)で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。アスピリン喘息、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の診療は行っておりません。

Summary

甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病動脈硬化が進行すると、抗血小板薬が必要になる事がある。「抗血小板薬」バイアスピリンでアスピリン喘息/間質性肺炎おこすことがある。サリチル酸中毒(アスピリン=アセチルサリチル酸)は代謝性アシドーシスです。サリチル酸は活性型の遊離甲状腺ホルモン[Free T3(FT3),FreeT4(FT4)]が増加するため、甲状腺機能亢進症/バセドウ病、甲状腺中毒症甲状腺クリーゼには禁忌。「抗血小板薬」パナルジン(チクロピジン)とプラビックスで血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)おこすことがある。

Keywords

甲状腺機能低下症,橋本病,動脈硬化,抗血小板薬,バイアスピリン,アスピリン喘息,甲状腺機能亢進症,甲状腺クリーゼ,パナルジン,チクロピジン,プラビックス,血栓性血小板減少性紫斑病,TTP

甲状腺と動脈硬化

甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病では動脈硬化が進行し、狭心症/心筋梗塞の発症率が上がります。甲状腺ホルモン剤[レボチロキシン(チラーヂンS)]で治療すれば、血管年齢など動脈硬化が改善することを、私、長崎俊樹が医学界で初めて証明しました。(甲状腺と動脈硬化 ・高コレステロール血症)。

「抗血小板薬」バイアスピリン®でアスピリン喘息

アスピリン喘息/間質性肺炎

アスピリン喘息から脳膿瘍、下垂体膿瘍に

アスピリン喘息は副鼻腔炎の合併が多く、蝶形骨洞炎が波及し、脳膿瘍下垂体膿瘍をおこします(蓄膿(副鼻腔炎)で下垂体機能低下症下垂体膿瘍

サリチル酸中毒(アスピリン=アセチルサリチル酸)

サリチル酸中毒は

  1. 代謝性アシドーシス(アニオンギャップ増加)と呼吸性アルカローシスの合併
  2. 酸化的リン酸化阻害→ATPの産生低下→代謝性アシドーシスから脳浮腫/脳障害
  3. 慢性サリチル酸中毒の初期症状は「音楽的な耳鳴り」

甲状腺クリーゼ

サリチル酸はタンパク結合性高く、甲状腺ホルモン結合蛋白(TBG;thyroxine binding globulin)、トランスサイレチン(プレアルブミン)やアルブミンから解離させられた活性型の遊離甲状腺ホルモン[Free T3(FT3), FreeT4(FT4)]が増加するため、甲状腺機能亢進症甲状腺クリーゼには禁忌。

アスピリンは、母乳への移行が報告されているため、やむを得ず投与する場合でも授乳婦には避けるべきです。乳児に出血傾向が現われる場合があります。(Clin Pediatr (Phila). 1981 Jan;20(1):53-4.)

また、イブプロフェン(ナロンエース®、イブ®など)も添付文書に「授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。[母乳中へ移行することが認められている。]」とされます。

一方、

  1. アセトアミノフェン(カロナール®)は妊娠授乳中も安全に使える
  2. ロキソプロフェン(ロキソニン®);添付文書には「授乳中の婦人に投与することを避け、やむをえず投与する場合には授乳を中止させること。[動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている。]」と記載されているが、ヒトでは母乳中へほとんど移行しないことが確認されており、国立成育医療研究センターの「授乳中に安全に使用できると考えられる薬」のリストに記載されています。

NSAIDs(解熱鎮痛薬)不耐症(アスピリン不耐症)

アスピリンのみならず、ほとんどの解熱鎮痛薬でおこるNSAIDs(解熱鎮痛薬)不耐症(アスピリン不耐症)。不耐症は拒否​反応​の事で、アレルギーの免疫抗体は関与しません。

  1. ぜんそく型(アスピリン喘息=NSAIDs過敏喘息)(前述)
  2. じんましん型(皮膚型)

の2つがあります。

じんましん型は、通常は慢性じんましんがベースにあり、NSAIDs服薬により、じんましんや血管浮腫(まぶたや唇の腫れ)がおこり易くなります。 甲状腺の病気と同じく女性に多く、生理痛などで鎮痛薬を服薬される方は注意が必要。まぶたの腫れは、甲状腺眼症バセドウ病眼症橋本病眼症)のようです。

NSAIDs(解熱鎮痛薬)で固定薬疹

市販の風邪薬(NSAIDs;解熱鎮痛薬)を服用し数日後、口唇あるいは臀部、亀頭部に痛い、または痛痒い発赤(水疱ある事も)が出現。風邪を引いて解熱鎮痛薬を飲む度、同じ部位に皮疹が出ます。あたかも、単純疱疹(単純ヘルペス)のようですが、固定薬疹です。

原因として解熱鎮痛剤が多いが、去痰薬カルボシステインによる事もあります。

診断は、リンパ球刺激試験(DLST)、パッチテストは病変部でしか陽性にならないため、治癒後の色素沈着部に解熱鎮痛剤を塗布して検査。

服薬を止めれば1週間程度で色素沈着を残して治癒します。局所の灼熱感/発赤が強ければステロイド軟こう使用。解熱鎮痛剤内服を継続した場合、致死率10-20%の中毒性表皮壊死症に進展する危険性があります。

「抗血小板薬」パナルジン®(チクロピジン)とプラビックス®(クロピドグレル)で血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)[血栓性微小血管症(TMA)]

抗血小板剤パナルジン®(チクロピジン)とプラビックス®(クロピドグレル)は後天性血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)おこす可能性あり。

血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy: TMA)と甲状腺

長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。血栓性微小血管症(TMA)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の診療は行っておりません。

血栓性微小血管症(TMA)の一つ血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の原因は先天性ADAMTS13遺伝子異常、後天性ADAMTS13インヒビター(抗体)により超高分子量von Willebrand因子多重体を血管内皮細胞内で切断できずに生じる血小板血栓。症状・診断は溶血性貧血(破砕赤血球)・血小板減少症・腎障害・発熱・動揺性精神神経症状。TTPはレンビマの副作用でおこり、甲状腺機能亢進症/バセドウ病でADAMTS13抗体産生、元々あるTTP増悪。バセドウ病治療でTTPを制御できるか不明。TTP治療で血漿交換・リツキシマブ(リツキサン®)はバセドウ病の寛解率も上げる。

血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy: TMA)とは

血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy: TMA)は、全身の微小血管に血小板血栓が形成され

  1. 血小板減少
  2. 溶血性貧血
  3. 腎障害
  4. 脳神経障害

を合併する病気の総称です。

溶血性尿毒症症候群〈HUS〉

血栓性微小血管症(TMA)には、

  1. 血栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic purpura : TTP)
  2. 溶血性尿毒症症候群(hemolytic uremic syndrome : HUS)
  3. 非典型溶血性尿毒症症候群(atypical hemolytic uremic syndrome : aHUS)

などがあります。

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の原因

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の原因は甲状腺機能亢進症/バセドウ病で上昇する血管内皮障害因子のvon Willebrand因子(VWF)の前駆体である超高分子量VWF多重体を、血管内皮細胞内で切断するADAMTS13活性が低下、血小板と結合し血管内皮細胞に血栓を作ります。そのため毛細血管を通過できない赤血球が破壊され、血小板減少、溶血性貧血、腎障害、脳血栓がおこります。

ADAMTS13活性が低下する原因は、

  1. ADAMTS13遺伝子異常による先天性TTP(Upshaw-Schulman症候群)
  2. ADAMTS13対するIgG、IgA,IgM抗体(ADAMTS13インヒビター)による後天性TTP

があります。抗血小板剤パナルジン®(チクロピジン)とプラビックス®(クロピドグレル)は後天性血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)おこす可能性あり。

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の症状

下記の診断基準にある通りですが、最初は、ただの頭痛、毛のしびれなど何の変哲ない症状。やがて、38度以上の高熱、黄疸、四肢に点状出血おこり、意識障害やケイレン。血液検査すると、溶血性貧血(破砕赤血球も見つかれば確実、ハプトグロビン低値)、血小板減少症、腎障害あり。

甲状腺機能低下症/橋本病甲状腺機能亢進症/バセドウ病の患者なら、まず自己免疫性溶血性貧血 と特発性血小板減少性紫斑症(ITP)の合併したEvans症候群を疑いますが、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)は直接クームス陰性です。

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の診断

破砕赤血球をみつければ簡単に診断できます。凝固因子は問題ないので、プロトロンビン時間(PT)や活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)は正常です。(切断されなかった)von Willebrand因子マルチマー、ADAMTS13活性を調べる方法も開発されています。

診断基準は

  1. 溶血性貧血(破砕赤血球)
  2. 血小板減少症: 2項目のみで診断可能
  3. 腎障害(腎臓の毛細血管も血栓で閉塞)
  4. 発熱(30%)
  5. 動揺性精神神経症状(70%)

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の治療・予後

後天性血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の治療は、疑われたら直ちに血漿交換。無治療の場合の致死率は90%以上なので一刻を争う。血小板輸血は、新たな血栓形成を促進して病態を悪化させるため禁忌。

  1. カプラシズマブは、超高分子量VWF多重体に結合し、血小板糖タンパク質lb-IX-Vとの相互作用をブロックします。
  2. 再発・難治性の場合にのみリツキシマブ(リツキサン®)が保険適応

血栓性微小血管症(TMA)と甲状腺

レンビマ®(レンバチニブ) で血栓性微小血管症(TMA)

放射線治療無効な甲状腺乳頭癌  レンビマ投与し、その副作用で血栓性微小血管症(TMA)をおこす可能性があります(Case Rep Oncol. 2018 Nov 12;11(3):735-741.)

甲状腺機能亢進症/バセドウ病が血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)

甲状腺機能亢進症/バセドウ病が血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)と合併する事があります。(J Med Case Rep. 2019 Dec 13;13(1):377.)(Oxf Med Case Reports. 2017 Oct; 2017(10):omx057.)

  1. バセドウ病の自己免疫がADAMTS13抗体の産生に繫がる可能性
  2. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病による血管内皮障害で、元々ある血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)を増悪させる可能性
    (循環血液量増大、高拍出量、収縮期血圧上昇、脈圧増大→血管内皮障害因子(VWF)が上昇)

などが考えられます(Case Rep Endocrinol. 2018 Aug 9;2018:5747969.)。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病に対して、

  1. 放射性ヨウ素治療(131-I アイソトープ治療)後に、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)が持続寛解した(J Clin Apher. 2012 Nov; 27(5):265-6.)
  2. 放射性ヨウ素治療(131-I アイソトープ治療)とメチルプレドニゾロン併用し、6か月間、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)再発が無かった(J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014 Jul; 23(6):1744-6.)
  3. チアマゾール(メルカゾール)、ステロイドに加え、血漿交換、リツキシマブ投与で血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)も寛解(Case Rep Endocrinol. 2018 Aug 9;2018:5747969.)

報告があります。甲状腺機能亢進症/バセドウ病の治療で血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)を制御できるか否かは、現在も不明です。

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)に対する治療で、

  1. 血漿交換は、バセドウ病抗体(TRAb)、血漿タンパク質に結合している甲状腺ホルモン(T3,T4)も除去します
  2. リツキシマブ(リツキサン®)は甲状腺眼(バセドウ病眼症)治療に使用され、バセドウ病抗体(TRAb)の産生を抑え、甲状腺機能亢進症/バセドウ病の寛解率を上げます(Eur J Endocrinol. 2008;159(5):609–615.)(Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(3):437–442.)。

先天性血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)と甲状腺機能亢進症/バセドウ病の合併で血小板の代謝が亢進し、血小板減少速度が速くなるとの事です(週1回のFFP輸注が週2-3回必要になる)。(第54回 日本甲状腺学会 P058 先天性TTPにバセドウ病を合併し、血小板寿命が短縮した一例)

非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)

非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)は、ベロ毒素産生大腸菌感染以外でおこる溶血性尿毒症症候群で、

  1. 補体活性化制御因子の遺伝子異常(H因子, I因子,C3トロンボモジュリン);抗CFH抗体(抗H因子抗体)
  2. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病
    ①血管内皮障害;循環血液量増大、高拍出量、収縮期血圧上昇、脈圧増大→血管内皮障害因子(VWF)が上昇
    ②投与されたプロピルチオウラシル、メチマゾール;ADAMTS13活性・ADAMTS13抗体は正常、抗CFH抗体(抗H因子抗体)陽性(BMC Pediatr. 2020 Apr 17;20(1):169.)
  3. 抗リン脂質抗体症候群
  4. 橋本病(慢性甲状腺炎)合併シェーグレン症候群など膠原病
  5. 肺炎など感染症

など自己免疫が原因です。

  1. 血漿交換
  2. エクリズマブ;補体成分C5に対するモノクローナル抗体で、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)にも適応がある(Blood. 2015 May 21; 125(21):3253-62.)

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,生野区,天王寺区、浪速区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)


長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]施設で、大阪府大阪市東住吉区にある甲状腺専門クリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

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