膵内分泌腫瘍[ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ:ゾリンジャー・エリソン症候群),グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）、VIP産生腫瘍(ビポーマ)]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

意外と多い膵内分泌腫瘍

膵内分泌腫瘍とは

膵内分泌腫瘍は

1. 剖検例の10％に見られる
2. 非機能性腫瘍が50％
3. インスリノーマが最も多い。多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)ではガストリノーマが最多(ガストリノーマ40%, インスリノーマ10%)
4. 多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)では60%に膵内分泌腫瘍・消化管内分泌腫瘍
5. インスリノーマ以外では約50％が悪性

遺伝子異常はMEN1, DAXX/ATRX, mTORがあり、mTOR 阻害薬、腎臓癌(腎細胞癌)にも適応がある分子標的薬スニチニブ, エベロリムスが有効です。

インスリン産生腫瘍（インスリノーマ）

もっとも頻度の高いインスリン産生腫瘍（インスリノーマ）は、 低血糖症 を御覧ください。

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）[Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー・エリソン症候群）]

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）とは

Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー=エリソン症候群）

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は消化性潰瘍患者の約1%を占め、ガストリン (胃酸分泌作用を持つ消化管ホルモン) を産生するため、治療抵抗性の難治性・多発性消化性潰瘍を来します[Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー・エリソン症候群）]。

Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー・エリソン症候群）の症状は、

1. 胃潰瘍・十二指腸潰瘍の症状：腹痛、胸やけ、それらが無くて繰返す嘔吐・下痢だけの事も
2. 吐血（血を吐くこと）・消化管穿孔（胃腸の壁がに穴が開くこと）をおこしやすい
3. 十二指腸潰瘍を繰り返すと、消化管壁の線維化により、食べ物が通過できなくなっつて腸閉塞をおこす事も

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の約50％は悪性で、リンパ節転移が多いです。

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の診断

腹部造影CTでは、

1. びまん性の胃壁肥厚
2. 早期相で強い造影効果を示す結節（血管が豊富なため、膵実質よりも強い造影効果）

MRIでは、T1強調像で低信号、T2強調像で高信号

を認めます。

超音波内視鏡下穿刺吸引法で胃を介して組織を採取すれば、膵内分泌腫瘍なのが分かります（ただし、どのホルモンを産生する腫瘍かまで分かりません）

ソマトスタチン受容体シンチグラフィーのオクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)を行うと、腹部造影CTで確認された結節に集積を認めます。しかし、

1. 微小なガストリノーマでは局在診断が困難な事がある
2. 低分化型ガストリノーマでは集積が低い（その場合、FDG-PETの集積は強い）

最終手段は、選択的動脈内刺激薬注入法（SASI test）。

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の治療

手術療法

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の位置が確認できれば、手術による摘出。

プロトンポンプ阻害剤（PPI)

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の位置が同定できない場合、プロトンポンプ阻害剤（PPI)を用いて胃酸の分泌を抑える。

ソマトスタチンアナログ

ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）が手術で切除しきれない場合、手術不能な場合、ソマトスタチンアナログのオクトレオチド酢酸塩注射液(サンドスタチン)やソマチュリン皮下注（ランレオチド酢酸塩）が有効。

オクトレオチド酢酸塩注射液(サンドスタチン)

1. 消化管ホルモン産生腫瘍（VIP産生腫瘍、カルチノイド症候群をおこすカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍）
2. 先端巨大症(成長ホルモン産生下垂体神経内分泌腫瘍)・下垂体性巨人症

に保険適応が認められています。保険適応外ですが、甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生下垂体腫瘍やプロラクチン産生下垂体腺腫にも有効です。

副作用として、下垂体の甲状腺刺激ホルモン（TSH）産生細胞をソマトスタチンアナログが抑制するため、中枢性(下垂体性)甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があります。

ソマチュリン皮下注（ランレオチド酢酸塩）は、甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生下垂体腫瘍にも適応があります。

mTOR阻害薬（抗がん剤）

腫瘍内で活性化し、細胞増殖に関わるPI3K-Akt-mTOR 経路を阻害する mTOR阻害剤エベロリムス（アフィニトール®）の保険適応が認められています。ホルモン症状を抑えるのでなく、がん細胞の増殖、腫瘍の増大を抑える目的で使用します。

mTOR阻害剤エベロリムス（アフィニトール®）は、

1. 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
2. 神経内分泌腫瘍（膵内分泌腫瘍すべて含む）
3. 手術不能又は再発乳癌
4. 結節性硬化症

に保険適応があります。

スーテント®（スニチニブ）

分子標的薬スーテント®（スニチニブ）は、ホルモン症状を抑えるためでなく、がん細胞の増殖、腫瘍の増大を抑える目的で使用されます。

スーテント®（スニチニブ）は、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、4週間内服後2週間休薬ですが、膵神経内分泌腫瘍には連日投与となります。

グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）と糖尿病

グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）は、比較的まれ(約5％)な膵内分泌腫瘍です。ランゲルハンス島のアルファ細胞から発生し、グルカゴン（血糖を上昇させるホルモン）を過剰に分泌します。

VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)

VIP（vasoactive intestinal polypeptide）とは正常では小腸から分泌され、小腸を守るホルモンです。腸から水を分泌し、細菌の侵入を防ぎ、胃液による小腸粘膜障害を防ぐため、胃酸の分泌も抑えます。

VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)が、膵臓にできると、難治性水溶性下痢・それに伴う低カリウム血症・無酸症がおこります（the watery diarrhea，hypokalemia，achlohydria syndrome：WDHA症候群）。

消化器神経内分泌腫瘍

消化器神経内分泌腫瘍

神経内分泌腫瘍 (neuroendocrine tumor/neoplasm: NET/NEN)とは、ホルモンやペプチド（内分泌顆粒）を分泌する神経内分泌細胞性腫瘍の総称。昔、カルチノイド腫瘍と呼ばれていました。

神経内分泌腫瘍 (NET)は、消化器（最多が直腸、膵臓）が約60%、肺や気管支が約30％、精巣、卵巣でも発生します(Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3-7.)。

消化器神経神経内分泌腫瘍の20％未満はカルチノイド症候群を引きおこします。門脈系で血中酵素や肝酵素によりセロトニンが分解されるとカルチノイド症候群起こり難いため、ほとんどのカルチノイド症候群は回腸に発生し、かつ肝転移する神経内分泌細胞癌（neuroendocrine carcinoma：NEC）です（肝静脈から体循環に直接入るため）。神経内分泌腫瘍(NET)は、やや黄色調の粘膜下腫瘍として認識され、ゆっくり増大する事が多いです。

（Intern Med. 2017;56(3):289-293.）

消化器神経内分泌腫瘍の病理組織では、粘膜下に境界明瞭、索状構造、リボン状構造をした均質な類円形核を有する腫瘍細胞を認めます。免疫染色ではクロモグラニンA染色、シナプトフィジン染色陽性になります。

オクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)が転移診断に有効（増殖能の強い神経内分泌癌は、やや集積悪い）

消化器神経内分泌腫瘍の治療は、膵・消化管神経内分泌腫瘍（NEN）診療ガイドライン 2019年 第2版により

1. 1cm以内で転移が無ければ内視鏡切除
2. 転移があれば外科切除、抗がん剤治療
3. 177Lu-PRRT（ルテチウムオキソドトレオチド-放射性核種標識ペプチド治療）

カルチノイド症候群

神経内分泌腫瘍(NET)とカルチノイド症候群

胃神経内分泌癌、胃混合腺神経内分泌癌

胃神経内分泌癌（胃内分泌細胞癌）

胃内分泌細胞癌・胃神経内分泌癌は、2010年版WHO分類の改訂により，神経内分泌腫瘍の亜型として分類されます。

胃神経内分泌癌は全切除胃癌の0.05％で稀。粘膜下腫瘍類似の形態を示し、小さな潰瘍を伴うこともあります。

胃神経内分泌癌は高分化腺癌、食道扁平上皮癌が深部浸潤してp53変異などを起こした結果、内分泌細胞癌へ分化したものです。内分泌細胞癌は増殖速度が速いため、表層の高分化腺癌は脱落くしていきます。（Gastric Cancer. 2003;6(4):203-9.）

胃神経内分泌癌（小細胞癌）が甲状腺転移した報告があります。[Rom J Morphol Embryol. 2011;52(1):187-92.]

胃混合型腺神経内分泌癌（胃混合型腺内分泌癌）

腺癌・神経内分泌癌が併存する混合型腺内分泌癌は、悪性度が極めて高いです。Thyroid transcription factor-1 (TTF-1：甲状腺転写因子) 陽性神経内分泌癌細胞成分を伴う胃混合型腺神経内分泌癌（胃腺内分泌癌：gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma）の報告があります。[Clin J Gastroenterol. 2015 Apr;8(2):82-7.]

甲状腺機能低下症/橋本病（慢性甲状腺炎）とヘリコバクターピロリ関連萎縮性胃炎から生じた胃混合型腺神経内分泌癌の報告もあります。[Rom J Morphol Embryol. 2017;58(4):1491-1496.]

大腸神経内分泌腫瘍・大腸神経内分泌癌

大腸神経内分泌腫瘍の5年生存率は約95％（日本大腸肛門病会誌 68：61-67，2015）。

大腸神経内分泌癌は、全大腸がんの約0.2%を占めます。悪性度が極めて高く、他の臓器に転移しやすく予後不良です。5年生存率は20％未満（日本大腸肛門病会誌 68：61-67，2015）。

原発性消化管神経内分泌癌は、原発腫瘍を切除すると、肝転移巣の治療に関係なく、非切除の場合と比べて全生存期間が改善したとの報告があります(Annals of Surgery: May 9, 2018. doi: 10.1097/SLA.0000000000002809)。

胆嚢原発神経内分泌癌

胆嚢原発の神経内分泌腫瘍は稀です。

胆のう腺癌と胆のう神経内分泌癌の混在型胆嚢癌（胆嚢原発混合型腺神経内分泌癌）は悪性度が高く、早期より肝・リンパ節転移をきたし予後不良です。

1. 胆のう腺癌の一部が深部に浸潤して内分泌細胞癌へと分化する説
2. 未分化幹細胞が腺癌と神経内分泌癌の両方に分化する説

が考えられています[Am J Gastroenterol. 1984 Aug;79(8):645-9.]。

オクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)

神経内分泌腫瘍（NET）は、ソマトスタチン受容体を持っているため、放射性同位元素（アイソトープ）でラベルしたソマトスタチン様の合成ホルモン（インジウム111標識ペンテトレオチド）と結合します。（ソマトスタチンは、神経内分泌細胞のホルモン分泌を制御するホルモンです）

オクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)と呼ばれ、神経内分泌腫瘍（NET）の局在診断・転移診断に有用です（J Nucl Med 33: 652-658, 1992）。

全ての神経内分泌腫瘍（NET）に有用ではなく、

1. 陽性率75％以上；膵・消化管神経内分泌腫瘍（特にガストリノーマ）、非機能性神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、パラガングリオーマ、下垂体腫瘍、肺小細胞癌、髄膜腫
2. 陽性率40～75％；インスリノーマ、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌）、乳癌、悪性リンパ腫、褐色細胞腫、星状細胞腫、増殖能の強い神経内分泌癌
3. サルコイドーシスなど炎症性肉芽腫、関節リウマチなどの炎症性疾患でも陽性

かなり有用なのは、膵・消化管神経内分泌腫瘍（NET）と下垂体腫瘍、肺小細胞癌、髄膜腫位でしょうか。甲状腺では、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌）ともに同率で陽性になるため、意味ない様です。

[Neuroendocrinology. 2009;90(2):184-9.]

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