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意外と多い膵内分泌腫瘍・消化管内分泌性腫瘍    [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺内分泌代謝の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。膵内分泌腫瘍の診療は行っておりません。

Summary

意外と多い膵内分泌腫瘍は、インスリン産生腫瘍(インスリノーマ)ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)[Zollinger-Ellison症候群(ゾリンジャー=エリソン症候群)]グルカゴン産生腫瘍(グルカゴノーマ)VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)など。多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)では、60%に膵内分泌腫瘍・消化管内分泌腫瘍。インスリノーマ低血糖症・肥満、ガストリノーマ(ゾリンジャー=エリソン症候群)は難治性・多発性胃/十二指腸潰瘍、グルカゴノーマ糖尿病ビポーマは水溶性下痢などおこす。消化器内分泌細胞性腫瘍(消化器神経内分泌腫瘍)はセロトニン産生細胞由来でカルチノイド症候群おこす。

Keywords

膵内分泌腫瘍,インスリノーマ,ガストリノーマ,ゾリンジャー=エリソン症候群,グルカゴノーマ,ビポーマ,多発性内分泌腺腫症,神経内分泌腫瘍,カルチノイド,甲状腺

意外と多い膵内分泌腫瘍

膵内分泌腫瘍とは

膵内分泌腫瘍は

  1. 剖検例の10%に見られ
  2. 非機能性腫瘍が50%
  3. インスリノーマが最も多いが、多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)ではガストリノーマが最多(ガストリノーマ40%, インスリノーマ10%)
  4. 多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)では60%に膵内分泌腫瘍・消化管内分泌腫瘍
  5. インスリノーマ以外では約50%が悪性です。

遺伝子異常はMEN1, DAXX/ATRX, mTORがあり、mTOR阻害薬、腎癌にも適応がある分子標的薬スニチニブ, エベロリムスが有効です。

インスリン産生腫瘍(インスリノーマ)

もっとも頻度の高いインスリン産生腫瘍(インスリノーマ)は、 低血糖症 を御覧ください。

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)[Zollinger-Ellison症候群(ゾリンジャー=エリソン症候群)]

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)とは

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)[Zollinger-Ellison症候群(ゾリンジャー=エリソン症候群)]は、インスリノーマに次いで多い膵島腫瘍です。ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)は約15-35%が多発性内分泌腺腫症1型(MEN1) と関連します。

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)は膵臓だけでなく、十二指腸などにも多発することがあります。胃十二指腸に発生したガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)は、消化管粘膜下腫瘍の形態になります。

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)の好発部位

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)の好発部位

十二指腸球部のガストリノーマ

十二指腸球部のガストリノーマ

Zollinger-Ellison症候群(ゾリンジャー=エリソン症候群)

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)は消化性潰瘍患者の約1%を占め、ガストリン (胃酸分泌作用のある消化管ホルモン) を産生するため、治療抵抗性の難治性・多発性消化性潰瘍になります[Zollinger-Ellison症候群(ゾリンジャー=エリソン症候群)]。

症状は、

  1. 胃潰瘍・十二指腸潰瘍の症状:腹痛、胸やけ、それらが無く、繰返す嘔吐・下痢だけの事も
  2. 吐血(血を吐くこと)・消化管穿孔(胃腸の壁がに穴が開くこと)おこしやすい。
  3. 十二指腸潰瘍を繰り返すと、消化管壁の線維化により、食べ物が通過できなくなり腸閉塞おこす事あります。

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)の約50%は悪性で、リンパ節転移が多いです。

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)の診断

腹部造影CTでは、

  1. びまん性の胃壁肥厚
  2. 早期相で強い造影効果を示す結節(血管が豊富なため、膵実質よりも強い造影効果)

MRIでは、T1強調像で低信号、T2強調像で高信号

を認めます。

ソマトスタチン受容体シンチグラフィーのオクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)で、腹部造影CTで確認された結節に集積を認めます。しかし、

  1. 微小なガストリノーマでは局在診断が困難な事があります。
  2. 低分化型ガストリノーマでは集積が低い。(その場合、FDG-PETの集積は強い)

最終手段は、選択的動脈内刺激薬注入法(SASI test)。

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)の治療

手術療法

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)の位置が確認されれば、手術による摘出

プロトンポンプ阻害剤

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)の位置が同定できない場合、プロトンポンプ阻害剤を用いて胃酸の分泌を抑える

ソマトスタチンアナログ

ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ)が手術で切除しきれない場合、手術不能な場合、ソマトスタチンアナログであるオクトレオチド酢酸塩注射液(サンドスタチン)が有効。

  1. 消化管ホルモン産生腫瘍(VIP産生腫瘍、カルチノイド症候群おこすカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍
  2. 先端巨大症・下垂体性巨人症

に保険適応が認められています。保険適応外ですが、TSH産生下垂体腺腫プロラクチン産生下垂体腺腫にも有効です。

副作用として、下垂体の甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生細胞をソマトスタチンアナログが抑制するため、中枢性(下垂体性)甲状腺機能低下症おこす可能性があります。

mTOR阻害薬(抗がん剤)

腫瘍内で活性化し、細胞増殖に関わるPI3K-Akt-mTOR 経路を阻害する mTOR阻害剤エベロリムス(アフィニトール®)の保険適応が認められています。ホルモン症状を抑えるのでなく、がん細胞の増殖、腫瘍の増大を抑える目的で使用します。

スーテント®(スニチニブ)

分子標的薬スーテント®(スニチニブ)は、ホルモン症状を抑えるのでなく、がん細胞の増殖、腫瘍の増大を抑える目的で使用します。

スーテント®(スニチニブ)は、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌には、4週間内服後2週間休薬ですが、膵神経内分泌腫瘍は、連日投与になります。

グルカゴン産生腫瘍(グルカゴノーマ)と糖尿病

グルカゴノーマは膵内分泌腫瘍の中では比較的まれ(約5%)です。ランゲルハンス島のアルファ細胞から発生し、グルカゴンという血糖を上昇させるホルモンを過剰に分泌します。

グルカゴノーマ 壊死性遊走性紅斑

グルカゴンはアミノ酸の酸化や糖新生の作用があるため

  1. 糖尿病(50%)、体重減少(65%)
  2. アミノ酸欠乏などによる壊死性遊走性紅斑(70%)、口内炎、舌炎、口角症、正球性貧血、深部静脈血栓症(10~15%で致命的),うつ的精神神経症(20%)
  3. 下痢(20%),便秘,腹痛は、グルカゴノーマから同時に分泌されるセロトニン,VIP,ガストリンなどによると考えられます。

また、グルカゴノーマの52%が悪性(J Gastroenterol 4 : 497~500, 2007.)

VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)

VIPとは正常では小腸から分泌され、小腸を守るホルモンです。腸から水を分泌し、細菌の侵入を防ぎ、胃液による小腸粘膜障害を防ぐため、胃酸の分泌も抑えます。VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)が、膵臓にできると、水溶性下痢・それに伴う低カリウム血症・無酸症をおこします。

消化器内分泌細胞性腫瘍

消化器内分泌細胞性腫瘍(消化器神経内分泌腫瘍)

カルチノイドと呼ばれていた腫瘍です。直腸にもっとも多く、胃小腸(約60%)にみられます。膵臓、精巣、卵巣でも発生することもあります(Neuroendocrinology 80: 3-7, 2004)。カルチノイドはセロトニン産生細胞由来と考えられており、20%未満に起こるカルチノイド症候群をおこします。紅潮、腹痛と下痢、気管支収縮、カルチノイド心疾患と関連している。

カルチノイド症候群

カルチノイド症候群では、セロトニン代謝物の作用により、顔面紅潮、腹痛/下痢、気管支収縮、カルチノイド心不全(心臓弁が線維化)おこします。(Curr Opin Anaesthesiol 16: 343-7, 2003.)

神経内分泌癌と腺内分泌癌

胃神経内分泌癌

全切除胃癌の0.05%。粘膜下腫瘍類似の形態、小さな潰瘍を伴うことあり。腺癌,食道扁平上皮癌が深部浸潤したとき内分泌細胞へ分化したものです。腺癌・神経内分泌癌が併存すると腺内分泌癌といわれます。

大腸神経内分泌癌

大腸神経内分泌癌は、全大腸がんの約0.2%ですが、悪性度が極めて高く、他の臓器に転移しやすく、予後不良です。

原発性消化管神経内分泌癌は、原発腫瘍切除群すると肝転移巣の治療に関係なく、非切除の場合と比べ全生存期間が改善したとの報告があります(Annals of Surgery: May 9, 2018. doi: 10.1097/SLA.0000000000002809)。

オクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)

神経内分泌腫瘍(NET)は、ソマトスタチン受容体を持っているため、放射性同位元素(アイソトープ)でラベルしたソマトスタチン様の合成ホルモン(インジウム111標識ペンテトレオチド)と結合します。(ソマトスタチンは、神経内分泌細胞のホルモン分泌を制御するホルモンです)

オクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)と言われ、神経内分泌腫瘍(NET)の局在診断・転移診断に有用です(J Nucl Med 33: 652-658, 1992)。

全ての神経内分泌腫瘍(NET)に有用ではなく、

  1. 陽性率75%以上;膵・消化管神経内分泌腫瘍(NET)(特にガストリノーマ)、非機能性神経内分泌腫瘍、カルチノイド、パラガングリオーマ、下垂体腫瘍肺小細胞癌、髄膜腫
  2. 陽性率40~75%;インスリノーマ甲状腺髄様癌分化型甲状腺癌乳頭癌濾胞癌)、乳癌、悪性リンパ腫褐色細胞腫、星状細胞腫
  3. サルコイドーシスなど炎症性肉芽腫、関節リウマチなどの炎症性疾患でも陽性
    (Neuroendocrinology 90: 184-189, 2009)

かなり有用なのは、膵・消化管神経内分泌腫瘍(NET)と下垂体腫瘍肺小細胞癌位でしょうか。甲状腺では、甲状腺髄様癌分化型甲状腺癌乳頭癌濾胞癌)ともに同率で陽性になるため、意味ない様です。

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長崎甲状腺クリニック(大阪)

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