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家族性/後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症・サルコイドーシス・薬剤性[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 超音波検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺内分泌代謝等の長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、甲状腺学会で入手した知見を元にしています。

高カルシウム血症の鑑別

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Summary

カルシウム感知受容体異常の家族性/後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症は原発性副甲状腺機能亢進症と同じく副甲状腺ホルモン(PTH)上昇するが、Ca排泄FEca≦0.01と低い。サルコイドーシスは①ビタミンD3への変換が促進され高カルシウム血症②橋本病・バセドウ病(自己免疫性甲状腺疾患)の合併多い。甲状腺サルコイドーシスのエコー所見は腺腫様甲状腺腫の低エコーで、結節が融合した様相に類似。皮膚病変か甲状腺内病変の経皮的針生検が簡便。・ビタミンD中毒・薬剤性高カルシウム血症(サイアザイド利尿薬・テオフィリン製剤・ビタミンA製剤・炭酸リチウムなど)も説明。

Keywords

カルシウム感知受容体,家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症,サルコイドーシス,ビタミンD中毒,高カルシウム血症,カルシウム,甲状腺,副甲状腺,悪性リンパ腫,甲状腺機能亢進症

家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症

家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症とは

家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症は、常染色体優性遺伝によるカルシウム感受性受容体(Caセンサー)遺伝子の異常で起こります。副甲状腺や腎尿細管のカルシウム感受性受容体(Caセンサー)のカルシウムの感知が鈍いため、血中のカルシウムが上昇しても反応せず、尿中へ捨てられるカルシウムも減ります。カルシウムが高ければ分泌が抑制されるべき副甲状腺ホルモン(PTH)も、カルシウムを感知できずに上昇し、あたかも原発性副甲状腺機能亢進症のようになります。

尿Ca/クレアチニン比 測定(原発性副甲状腺機能亢進症では上昇します)

Ca排泄率 FEca=(尿Ca/クレアチニン比)/(血Ca/クレアチニン比)  (正常は0.01~0.02)
≦0.01 家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症
0.01~0.06 原発性副甲状腺機能亢進症
≧0.06 HHM(悪性腫瘍に伴う高Ca血症)

家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症は、基本的に治療の必要ないと考えられています。しかし、年齢とともにPTHが上昇し,骨量減少や意識障害などの症状をおこす症例も報告されています。最近では副甲状腺細胞上のカルシウム感知受容体(CASR)を活性化する原発性副甲状腺機能亢進症治療薬、シナカルセト塩酸塩(レグパラ®)の効果が報告されています(J Intern Med 260 : 177―182, 2006.)

高カルシウム血症の鑑別

甲状腺機能亢進症/バセドウ病が合併

家族性低Ca尿性高Ca 血症(FHH)甲状腺機能亢進症/バセドウ病が混在した家系が報告されています。甲状腺機能亢進症/バセドウ病でメルカゾール治療後、甲状腺機能が正常化しても高Ca血症が持続するため精査したら家族性低Ca尿性高Ca 血症(FHH)だったそうです。患者本人(27 歳、女性)と母親にCys437Tyrの新規Ca 感受性受容体(CASR)遺伝子の変異を認めたとの事です。(第56回 日本甲状腺学会 P2-043 新規Ca 感受性遺伝子(CASR)の変異による家族性低Ca尿性高Ca 血症(FHH)にビタミンD 欠乏、バセドウ病が混在した1 家系)

新たに発見された後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症

後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症は、副甲状腺・腎のカルシウム感知受容体(CaSR)に対する自己抗体が原因。高カルシウム血症が原因なのに、

  1. 副甲状腺のPTH分泌が抑制されない
  2. 腎のカルシウム排泄が促進されない

家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症との鑑別は

  1. 抗CaSR抗体の検出(測定できる医療機関は、ほぼ皆無です)
  2. 後天性なので以前は正常Caだった

後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症の治療は

  1. 高カルシウム血症の治療
  2. 副腎皮質ステロイドホルモン剤

サルコイドーシス

サルコイドーシスは活性型ビタミンD3への変換が促進され高カルシウム血症に。甲状腺サルコイドーシスのエコー所見は、低エコー、腺腫様甲状腺腫の結節融合に類似。サルコイドーシスは細胞性免疫異常で橋本病・バセドウ病(自己免疫性甲状腺疾患)の合併は1.3~17%、27.4%で抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)あるいは抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)が陽性。サルコイドーシスにステロイド投与すれば橋本病・バセドウ病も改善。眼サルコイドーシスは甲状腺眼症/バセドウ病眼症に似た症状。sIL2-R(可溶性インターロイキン2受容体)高値(甲状腺機能亢進症、悪性リンパ腫でも上昇)。

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サルコイドーシスでも高カルシウム血症

サルコイドーシスでも高カルシウム血症をおこします。原発性副甲状腺機能亢進症と異なり血中リン(P)が低下しません。サルコイド肉芽腫内の単核細胞に発現する1-α-水酸化酵素により、25(OH)D3から活性型の1,25(OH)2D3 (ビタミンD3)への変換が促進されるのが原因とみられます[血中1,25(OH)2D3高値]。

結核・珪肺症・一部の悪性リンパ腫でも同様の原因で高カルシウム血症になります。

サルコイドーシスができる場所は様々で肺、眼、心臓などで、甲状腺内にもできます。

サルコイドーシスは自然寛解が一般的ですが、30%は慢性化します。

肺サルコイドーシス

サルコイドーシスは,胸部X線で偶然に両側肺門リンパ節腫脹で見つかるのが最も一般的(悪性リンパ腫でも同様に見えます)。両側肺門リンパ節腫脹のみは80%自然寛解。自然軽快しなければ肺線維症に進行。

サルコイドーシスでは血清ACE(アンギオテンシン変換酵素)値・血清リゾチーム値・sIL2-R(可溶性インターロイキン2受容体)値が上昇しますが、悪性リンパ腫でも上昇します。

サルコイドーシス

気管支肺胞洗浄(BAL):CD4/CD8比の増加
気管支腔内視鏡超音波断層法ガイド下経気管支吸引針生検(EBU-TBNA):サルコイドーシスの確定診断と肺癌縦隔リンパ節転移・悪性リンパ腫との鑑別に有効。

甲状腺内にサルコイドーシスがある場合、甲状腺以外の多臓器にもサルコイドーシス病変が存在します。全ての臓器を生検できないため、どれか1つを生検するなら、皮膚病変か甲状腺内病変の経皮的針生検が簡便です。気管支腔内視鏡超音波断層法ガイド下経気管支吸引針生検(EBU-TBNA)は、手技も複雑で、患者に非常な苦しみを与えます。

皮膚サルコイドーシス

皮膚サルコイドーシス 病理組織

皮膚サルコイドーシスは多種で、落屑を伴う境界明瞭な浸潤性紅斑です。痛み、かゆみの自覚症状はありません。皮膚以外の病変があると疑いが強くなります。皮膚生検し、病理標本で類上皮細胞肉芽腫を認めれば確定診断します。

シェーグレン症候群 のように環状紅斑になる事もあります。更に、サルコイド肉芽腫が骨に浸潤し、関節の腫れ・変形を起こし関節リウマチの様になる事もあります。

甲状腺の病気とサルコイドーシス

サルコイドーシスにおける細胞性免疫(T細胞性免疫)の異常により、自己抗体が出現し易いとされます(J Clin Endocrinol Metab 1982;55:931.)。サルコイドーシス患者の橋本病バセドウ病(自己免疫性甲状腺疾患)の合併は1.3~17%とされます(Eur J endocrinol 1996;134: 331―336.)。また、サルコイドーシス患者27.4%で抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)あるいは抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)が陽性との報告があります(Eur J endocrinol 1996;134: 331―336.)。

サルコイドーシスに対してステロイド投与すれば、橋本病バセドウ病も改善します。

甲状腺サルコイドーシス

甲状腺サルコイドーシスは、非常に稀で、 甲状腺以外のサルコイドーシスに伴うことが多いと報告されます (QJ Med 2003;96:533―561.)。

甲状腺サルコイドーシスのエコー所見は、低エコー領域で、腺腫様甲状腺腫のhypoechoic confluent nodular appearance(低エコーで、結節が融合した様相)に類似しています(J Clin Ultrasound 1986;14:60―62.)。(写真は日呼吸会誌 2008; 46(8): 667-672.より)

甲状腺サルコイドーシス

甲状腺内にサルコイドーシスがある場合、甲状腺以外の多臓器にもサルコイドーシス病変が存在します。全ての臓器を生検できないため、どれか1つを生検するなら、皮膚病変か甲状腺内病変の経皮的針生検が簡便です。肺サルコイドーシスに気管支腔内視鏡超音波断層法ガイド下経気管支吸引針生検(EBU-TBNA)は、手技も複雑で、患者に非常な苦しみを与えます。

眼サルコイドーシス

眼にできるサルコイドーシスは、甲状腺眼症/バセドウ病眼症に似た症状になります。

頚部リンパ節サルコイドーシス

頚部リンパ節内にできるサルコイドーシスは、形の上で副甲状腺腺腫と区別できません。

心サルコイドーシス

心臓にできる(サルコイドーシス)は、日本に多く、心室中隔壁薄化し拡張型心筋症のようになり

  1. 刺激伝導障害による重篤な不整脈(房室ブロック・心室頻拍)
  2. 心筋壁運動障害による心不全(本邦の死因)
  3. 心室瘤

をおこします。

心臓MRI,Gaシンチ・Tlシンチ・PET-FDGで診断。心筋生検で確定。

診断さえつけば、ステロイドで生命予後改善するため、正しく診断するのが重要

サルコイドーシスの検査所見

サルコイドーシスの検査所見は、

  1. 血清ACE(アンギオテンシン変換酵素)値:甲状腺機能亢進症、慢性肝炎、肝硬変、悪性リンパ腫浸潤による肝内胆汁うっ滞性肝障害でも上昇(ACEの分解が低下するためと考えられています)。
  2. 血清リゾチーム値:疾患特異性に乏しい。単球性白血病・悪性リンパ腫など血液疾患をはじめ,種々の炎症性疾患でも上昇します。
  3. ツベルクリン反応陰性
  4. 高ガンマグロブリン血症: 甲状腺機能亢進症/バセドウ病, 橋本病でも認められます。
  5. sIL2-R(可溶性インターロイキン2受容体)高値: 甲状腺機能亢進症悪性リンパ腫でも上昇

ビタミンD中毒

尋常性乾癬・掌蹠膿疱症で使用するビタミンD軟こうの長期使用によるビタミンD中毒(高カルシウム血症・高リン血症)が報告されています。

小児のカルシウム基準値は5歳くらいで成人値です。最近、カルシウム・ビタミンDを強化した乳製品を大人以上に食べ続け、ビタミンD中毒(高カルシウム血症・高リン血症)になる小児が長崎甲状腺クリニック(大阪)でも見られます。

薬剤性高カルシウム血症

薬剤性高カルシウム血症おこす薬剤は、前述のビタミンD製剤の他に

  1. サイアザイド利尿薬:尿中へのカルシウム排泄低下、高尿酸血症・高血糖も起こします
  2. テオフィリン製剤:高尿酸血症も起こします
  3. ビタミンA製剤:ビタミンA中毒
  4. 炭酸リチウム:長期服用で、副甲状腺がPTH自律性分泌能を獲得、原発性副甲状腺機能亢進症と区別できません。甲状腺機能低下症無痛性甲状腺炎SIADH(抗利尿ホルモン不適合分泌症候群)も起こします

皮膚石灰沈着症

皮膚石灰沈着症は関節の伸側、屈側、臀部などが赤く腫れるが痛みも痒みも無い。白く硬いぶつぶつができる。種類は①転移性石灰沈着症;血清カルシウム(Ca)またはリン(P)濃度上昇により組織にカルシウムが沈着。原因は高カルシウム血症:原発性副甲状腺機能亢進症、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症、サルコイドーシス、ビタミンD中毒、薬剤性高カルシウム血症、牛乳・アルカリの摂取過剰、腫瘍随伴体液性高カルシウム血症(HHM)・局所性骨溶解性高カルシウム血症、高リン血症;慢性腎臓病②代謝性(栄養障害性)石灰沈着症③医原性石灰沈着症。

皮膚石灰沈着症,転移性石灰沈着症,カルシウム,リン,高カルシウム血症,原発性副甲状腺機能亢進症,高リン血症,慢性腎臓病,代謝性石灰沈着症,医原性石灰沈着症

皮膚石灰沈着症とは

その名の通り、皮膚組織に石灰沈着おこす病態で、原因は様々ですが、石灰化した組織に明らかな差はありません。

皮膚石灰沈着症の症状

皮膚石灰沈着症

関節の伸側、屈側、臀部などが赤く腫れるが、痛みも痒みも無い。白く硬いぶつぶつができる。

皮膚石灰沈着症の種類

転移性石灰沈着症

「転移性石灰沈着症」は、血清カルシウム(Ca)またはリン(P)濃度の上昇に伴い、組織にカルシウムが沈着する病態です。原因として、

  1. 高カルシウム血症;原発性副甲状腺機能亢進症高カルシウム血症:家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症サルコイドーシスビタミンD中毒薬剤性高カルシウム血症、牛乳・アルカリの摂取過剰、腫瘍随伴体液性高カルシウム血症(HHM)局所性骨溶解性高カルシウム血症
  2. 高リン血症;慢性腎臓病

代謝性(栄養障害性)石灰沈着症

代謝性(栄養障害性)石灰沈着症は、血清カルシウム、リン濃度は正常。膠原病、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎などによる組織障害が原因です (AJR 124: 358-364,1975)。

医原性石灰沈着症

医原性石灰沈着症は、カルシウムを含む注射剤を

  1. 不眠のため塩酸ジフェンヒドラミン・臭化カルシウムを10年以上、皮下や筋肉内に自己注射(皮膚の科学 2003 2(6) 518-521)
  2. ハンセン病患者の痛みに対して, スルピリンを10年以上、皮下注射(IRYO 1992 46(6) 463~468)

保存的加療が優先されるが、増大傾向、疼痛・潰瘍・感染などの場合は外科的切除が必要になる事もあります(日臨外会誌 76(12),3079-3082,2015)。

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