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脳下垂体と甲状腺--中枢性甲状腺機能低下症    [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

視床下部下垂体のTSH分泌調節

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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(表)バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用

Summary

脳下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン(TSH)の異常で、甲状腺ホルモンの異常が起こります。中枢性甲状腺機能低下症の原因・症状・診断・治療を解説。60%は下垂体腫瘍が原因。TRH(TSH放出ホルモン)負荷試験で診断。

中枢性甲状腺機能低下症(総論)

脳下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン(TSH)の異常で、甲状腺ホルモンの異常が起こります。

中枢性甲状腺機能低下症の原因

視床下部下垂体のTSH分泌調節

中枢性甲状腺機能低下症は、下垂体から分泌された

  1. TSHの量が少ない
  2. あるいは構造上の欠陥のある、機能の弱いTSHが分泌される

ため、甲状腺への作用が減弱するのが原因の甲状腺機能低下症です。中枢性甲状腺機能低下症には

  1. 下垂体が原因の二次性(下垂体性)甲状腺機能低下症
  2. 視床下部が原因の三次性(視床下部性)甲状腺機能低下症:視床下部から分泌されるTRH(TSH放出ホルモン)は、下垂体門脈系を通り下垂体へ到着。糖たんぱく質ホルモンであるTSHの分泌を促すと同時に、TSHを構成する部品であるα鎖β鎖の重合や糖鎖の修飾をしてTSHを完全な形に変え、生物学的活性を与えています。

があります。現在の医学ではTRHの測定が不可能で、下垂体性と視床下部性を区別できないため、まとめて中枢性甲状腺機能低下症と言います。(表)バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用

中枢性甲状腺機能低下症は、

  1. 下垂体腫瘍(約60%;非機能性、TSH以外のホルモンを産生する機能性腫瘍)など脳腫瘍、脳外傷・くも膜下出血後(十年以上して発症することも)、脳外科手術後、ラトケのう胞、シーハン症候群
  2. 下垂体前葉機能低下症の一症状として起こる場合
  3. GH(成長ホルモン)製剤の投与後、カルバマゼピン、副腎皮質ステロイドなどの薬剤によるもの
  4. 遺伝性
  5. 自己免疫性(リンパ球性)下垂体炎:抗下垂体抗体(PAb-1)が陽性
    IgG4関連下垂体炎

などが原因です。いずれにせよ、TSH単独欠損症は稀で、大抵その他の下垂体前葉ホルモン異常(下垂体前葉機能低下症)に付随します。

中枢性甲状腺機能低下症の症状

中枢性甲状腺機能低下症の症状は、

  1. 甲状腺自体が原因の原発性甲状腺機能低下症状と同じで、無気力、易疲労感、眼瞼浮腫、むくみ、寒がり、体重増加、動作緩慢、傾眠傾向、記憶力低下、便秘、声がかすれる(嗄声;させい)など
     
  2. 下垂体腺腫が原因の場合、
    ①他の下垂体ホルモン過剰産生・分泌不全の症状をともないます。ACTH系の障害による続発性副腎皮質機能低下症GH(成長ホルモン)分泌不全症尿崩症性腺機能低下症[月経不順を訴える若年女性はLH/FSHの分泌も悪い事が多い(第59回 日本甲状腺学会 P1-7-1 月経不順を契機に発見された中枢性甲状腺機能低下症8例の解析)]などです。
    ②下垂体腺腫が大きいと、視神経圧迫による視力障害(両耳側半盲)、頭蓋内圧亢進による頭痛

     
  3. 視床下部性甲状腺機能低下症では、体温の調節障害(視床下部症候群)を伴う事があります。

中枢性甲状腺機能低下症の超音波(エコー)画像

中枢性甲状腺機能低下症の超音波(エコー)画像は、特に橋本病(慢性甲状腺炎)を合併していない限り、正常な甲状腺と変わりません。ただ、ドプラーモードで内部血流を見ると増加している事があります(もちろん増加していない場合も多い)。TSHの刺激が乏しいはずなのに不思議な現象です。筆者の推測ですが、最近、サイログロブリンは「甲状腺ホルモン合成を調節している」との発見があり(新しく解ったサイログロブリンの役割)、TSHの刺激が足りない分を代償的に甲状腺ホルモン合成しようとして内部血流が増加しているのかもしれません。

中枢性甲状腺機能低下症(男性) 超音波(エコー)画像

中枢性甲状腺機能低下症(男性) 超音波(エコー)画像;甲状腺大きさは、平均よりやや小さめです。

中枢性甲状腺機能低下症(男性) 超音波(エコー)画像(ドプラー)

中枢性甲状腺機能低下症(男性) 超音波(エコー)画像(ドプラー)

中枢性甲状腺機能低下症(女性) 超音波(エコー)画像

中枢性甲状腺機能低下症(女性) 超音波(エコー)画像;男性より甲状腺サイズは、平均よりやや小さめです。

中枢性甲状腺機能低下症の診断

TRH(TSH放出ホルモン)負荷試験
  1. 血中TSHは低い-正常-高いと原因により異なります。(実際は、基準値内が多いです)
  2. 血中甲状腺ホルモン(FT4, FT3)低い(特にFT4が低い)
  3. 脳MRI(腫瘍やラトケのう胞の有無、特徴的なリンパ球性下垂体炎、IgG4関連下垂体炎を確認)
  4. TRH(TSH放出ホルモン)負荷試験

が必要です。(表)バーチャル臨床甲状腺カレッジより引用

自己免疫性(リンパ球性)下垂体炎:抗下垂体抗(PAb-1)は保険適応外ですので、自費で8500円(税抜き)掛かってしまいます。

TRH(TSH放出ホルモン)負荷試験;中枢性甲状腺機能低下症を含む下垂体機能低下症の確定診断に必要な負荷試験は、入院安静の状態で行わねばなりません。大阪市立大学附属病院 代謝内分泌内科に短期入院して行います。

  1. TSHのピークは正常では15から30分以内です。60分以降は遅延反応で異常です。
  2. 正常では反応したTSHが甲状腺を刺激し、120分後のFT3は0分と比較して約30%以上上昇します。 

中枢性甲状腺機能低下症では、

  1. TSHは無反応~低反応、あるいは遅延反応
  2. TSHが正常反応でも、120分後のFT3は上昇しません。[生物学的活性の低い(機能の弱い)TSHのため]

中枢性甲状腺機能低下症の鑑別診断

中枢性甲状腺機能低下症の鑑別診断は意外と難しいのです。それは中枢性甲状腺機能低下症は脳内の下垂体の異常なので、特徴的な甲状腺超音波(エコー)検査の所見が存在しないためです。鑑別できなければ、最終的に入院してTRH(TSH放出ホルモン)負荷試験になりますが、可能ならその前に鑑別を付けたいものです。

TSHとPRL(プロラクチン)調節機構

鑑別すべき病気は

  1. 無痛性甲状腺炎の経過中:FT3,FT4の低下が先行し、TSHの上昇が遅れる場合(これは時間が経てば回復し定常状態に戻るので鑑別できます。)
  2. 低T3症候群(low T3 syndrome)、低T3,T4症候群、低T3,T4,TSH症候群:これは、ややこしい。これらは、栄養状態・全身状態が悪い時に起こるので、代謝が低下する中枢性甲状腺機能低下症と区別が付きません。中枢性甲状腺機能低下症なら、下垂体でTSHと同じ調節機構のPRL(プロラクチン)、調節機構が重なるGH(成長ホルモン)の低下を伴うと鑑別できます。

中枢性甲状腺機能低下症の治療

甲状腺自体が原因の原発性甲状腺機能低下症と同じで、甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS錠)を投与しますが、

  1. 治療の指標として血清TSHは当てにならないため、FT4の値を基準値の上1/2内、FT3が基準範囲内になるよう維持します。 
     
  2. ACTH系の障害による続発性副腎皮質機能低下症を合併している例も多く、甲状腺ホルモン剤を投与すると副腎皮質ホルモンの代謝分解が亢進し、副腎皮質機能不全を悪化させます。必ず副腎皮質ホルモン製剤(ヒドロコルチゾン;コートリル®)を先に投与し、少なくとも1週間後より甲状腺ホルモン製剤の投与を開始します。 

中枢性甲状腺機能低下症(各論)

下垂体腫瘍による中枢性甲状腺機能低下症

  1. 中枢性甲状腺機能低下症の約60%は下垂体腫瘍(ホルモン産生しない非機能性、ホルモン産生する機能性両方合わせて)が原因です。
     
  2. ホルモン産生しない非機能性下垂体腺腫の約25%に中枢性甲状腺機能低下症を認め、そのほとんど(約94%)はTSHが正常範囲内です(おそらくTSHの糖化、α鎖β鎖の重合が妨げられる)。
     
  3. 下垂体から大量の成長ホルモンが分泌される先端巨大症は、成長ホルモンにより増加するIGF-1(ソマトメジンC)の甲状腺刺激で、中枢性甲状腺機能低下症がおこりにくいとされます(約8.7%)。しかも、約半数がTSHは基準値内、約半数がTSH低下です。
    逆に、23%でFT4が正常範囲内、TSH低値の潜在性甲状腺機能亢進症になります。(第57回 日本甲状腺学会 P1-100 GH 産生下垂体腺腫における中枢性甲状腺機能低下症の特徴)(第59回 日本甲状腺学会O7-2  先端巨大症における中枢性甲状腺機能低下症の特徴)

不活性型TSHによる中枢性甲状腺機能低下症

遺伝性に、甲状腺を刺激する能力の低いTSH(甲状腺刺激ホルモン)による中枢性甲状腺機能低下症がおこる場合があります。生物活性の低いTSHは構造上の問題があるThyrotropin isoformsです(Thyroid. 2014 Mar;24(3):411-23.)。

  1. 血中TSHは正常-高く
  2. 血中甲状腺ホルモン(FT4, FT3)低い
  3. 内分泌負荷試験(TRH負荷試験)では、TSHが頂値に達するまでの時間がかかるが、TSHはむしろ過剰に分泌されます。TSHが高くなる割に、血中甲状腺ホルモン(FT4, FT3)上昇しない(正常なら負荷後120分でほぼ2倍以上)

のが特徴です。下垂体腫瘍など2次性中枢性甲状腺機能低下症以外の、特に原因のない特発性中枢性甲状腺機能低下症の1つです。

IGSF1(免疫グロブリン スーパーファミリー 1)異常

IGSF1(免疫グロブリン スーパーファミリー 1)は、細胞膜の糖蛋白です。

新たに発見されたIGSF1(免疫グロブリン スーパーファミリー 1)異常症は、X染色体連鎖性劣性遺伝で男児のみに発生します。中枢性甲状腺機能低下症、低プロラクチン血症、精巣腫大を呈します(Nat Genet. 2012 Dec;44(12):1375-81.)。新生児マススクリーニングをすり抜けるため(TSH、FT4両方測定する一部の自治体では見つかる確率高いが)、低身長を契機に思春期以降に見つかる事あります。

IGSF1異常の家系が日本でも数家系報告されています。(第56回 日本甲状腺学会 O3-2 IGSF1 遺伝子変異による中枢性甲状腺機能低下症の2 家系:家族検索とPRL 分泌能)

抗PIT-1 抗体症候群

甲状腺刺激ホルモン(TSH)・成長ホルモン(GH)プロラクチン(PRL)の3つが欠損する下垂体前葉機能低下症は、TSH, GH,PRL産生細胞に必須の転写因子PIT-1(Anti-pituitary-specific transcriptional factor 1) に対する自己抗体が原因とされます(J Clin Invest . 2011;121:113–119.)。抗PIT-1 抗体症候群はPIT-1 蛋白の異所性強発現を認める胸腺腫を合併しており、胸腺腫摘出術後は血中抗PIT-1抗体力価の低下とPIT-1反応性細胞障害性T細胞(CTL)の消失を認めたそうです(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1744-9.)。

頭部外傷後の中枢性甲状腺機能低下症

意識障害を伴う程の頭部外傷後に、中枢性甲状腺機能低下症下垂体前葉機能低下症が起こります(JAMA298: 1429―1438,2007.)。

頭部外傷後、慢性期の下垂体機能低下症

  1. 頻度は28%とされ、男女比=5:1と男性に多い
  2. 11~29歳の若年層の交通事故によるものが多い
  3. 40%で血清TSH は基準値内、40%で低下、10%では高値
  4. 外傷後10年以上して中枢性甲状腺機能低下症が発症した報告もある
  5. 特にLH(黄体形成ホルモンFSH(卵胞刺激ホルモン)成長ホルモン(GH)の障害が多い

中枢性甲状腺機能低下症粘液水腫性昏睡

粘液水腫性昏睡で発見された中枢性甲状腺機能低下症が報告されています。症状そのものは、原発性甲状腺機能低下症による通常の粘液水腫性昏睡と変わりないので、診断に迷う事はありません。検査所見も、粘液水腫性昏睡おこす位なので、FT4、FT3は極めて低値。TSHが上昇しないので、無痛性甲状腺炎の経過中、低FT3 FT4症候群との鑑別必要ですが、低体温、徐脈、低血圧、CO2ナルコーシス等の所見が揃っていれば迷う事はないでしょう。普通、救急外来では、粘液水腫性昏睡を疑っていても、念のため頭部CTをすぐに撮るので、その際、大きな下垂体腫瘍なら写る可能性あり。その時、有意な所見無くても、後日、改めて下垂体MRI撮れば良いでしょう。報告例では、empty sellaが見つかり、下垂体負荷試験でもTSHとGH(成長ホルモン)の分泌不全から下垂体前葉機能低下症だったそうです。GH(成長ホルモン)の分泌不全も粘液水腫性昏睡の発症の一因になったと思われます。(第53回 日本甲状腺学会 P15 粘液水腫性昏睡で発症した中枢性甲状腺機能低下症の一例)

下垂体腫瘍による中枢性甲状腺機能低下症じゃないよ!原発性甲状腺機能低下症(橋本病など)による下垂体過形成

橋本病などによる重度の原発性甲状腺機能低下症(甲状腺自体が障害されて甲状腺機能低下症になる)では、甲状腺⇔下垂体のフィードバック機構により、下垂体から多量のTSHが分泌され、ついには下垂体の過形成と腫大が起こります。

あたかも、下垂体腫瘍が無制限に不活型のTSHを産生し、不活性型TSHによる中枢性甲状腺機能低下症が起こっている様に錯覚します。

大抵、脳MRIなどで下垂体腫大が先に見つかり、「下垂体腫瘍がある」と言う間違った先入観が基になり、診断を誤らせます。甲状腺超音波(エコー)検査で、高度に破壊された甲状腺が確認されれば、「原発性甲状腺機能低下症による下垂体過形成」と簡単に診断が付くのですが・・・。

但し、例外は存在し、高度の萎縮性甲状腺炎・TSH受容体不活型変異は、破壊性変化に乏しく、一見、正常甲状腺に見えるため、不活性型TSHによる中枢性甲状腺機能低下症と区別が付きません。下垂体のdynamic MRI行い、下垂体が均一に造影され、視床下部-下垂体腫瘍が否定されれば、ほぼ確定です。

中枢性甲状腺機能低下症と、原発性甲状腺機能低下症(橋本病など)を合併

中枢性甲状腺機能低下症と、原発性甲状腺機能低下症(橋本病など)の合併は時々あります。

  1. 未治療時、TSHは高値、甲状腺ホルモン(FT4, FT3)は低値で、
  2. 甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS錠)を投与すると、FT4, FT3は正常化するが、TSHは逆に低値
  3. 甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS錠)が多過ぎたと思い、減量すると、FT4, FT3は低値になるも、TSHは低値のまま
  4. TSHの回復はFT4, FT3より遅れる事を考慮し、1-2か月後に再検査しても、やはりTSHは低値のまま

と言った経過をとります。

中枢性甲状腺機能低下症妊娠

中枢性甲状腺機能低下症妊娠は、妊娠中の特異な甲状腺ホルモンの数値と、妊娠中はMRIと言えども簡単に行えない(ラトケのう胞など中枢性甲状腺機能低下症の決め手を探せない)ため、診断が難しい事があります。

まず、妊娠前期の妊娠時一過性甲状腺機能亢進 と、つわりによる食欲不振で 低T3症候群(ノンサイロイダルイルネス) が合併すると、TSH低値、甲状腺ホルモン(FT3)低値、FT4正常値のパターンとなり、元々ある中枢性甲状腺機能低下症がマスクされたような状態になります。

ただ、妊娠13週を過ぎ つわりが治まり、食べれてくると、TSHと甲状腺ホルモン(FT3)が回復するはずが、回復しない、逆にFT4まで低下してくるようなら中枢性甲状腺機能低下症を疑わねばなりません。

妊娠後期では、女性ホルモンの影響で健康な妊婦でも甲状腺ホルモン(FT3、FT4)両方低値になります(異常ではありません)。しかし、健常妊婦TSHは正常なので、TSH低値なら中枢性甲状腺機能低下症を疑わねばなりません。

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