不妊症/習慣性流産/体外受精(IVF)と甲状腺 [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 動脈硬化 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]
甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。
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Summary
不妊治療専門クリニックの10数%の女性は甲状腺が原因。TSH上昇はプロラクチン(PRL)[妊娠させないホルモン]を上昇させる。TSH≧2.5の流産率は30％以上。抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]陽性妊婦は妊娠が進むと甲状腺ホルモン低下が顕著になり、流産の危険は増す。橋本病の女性のヨード過剰摂取で甲状腺機能低下症が悪化し不妊の原因に。子宮卵管造影検査、体外受精(IVF)時の採卵前のFSH/hMG頻回注射は急激な甲状腺機能低下起こす。甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS錠)補充でTSH<2.5になるよう厳格に調整すれば、甲状腺だけが原因の不妊・流産は解決する。
Keywords
不妊症,習慣性流産,甲状腺,橋本病,甲状腺機能低下症,甲状腺ホルモン,ヨード,TPO抗体,体外受精,IVF,バセドウ病
衝撃的事実
不妊治療専門クリニックで治療されている方の10数%は、実は甲状腺が原因とされます。
- 習慣性流産、不妊症の約20％は橋本病の自己抗体[自分の甲状腺を破壊する抗体；抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)・抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]が原因との報告がありますが、一方で関係ないとの意見もあります（最近では、これらの抗体は無関係で、下記の甲状腺ホルモン自体の問題との結論になっています）。
しかしながら、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]陽性妊婦では、妊娠が進むにつれ、甲状腺ホルモン低下が顕著になり、流産の危険は増していきます。
- また、習慣性流産、不妊症の10数%は軽度の甲状腺ホルモン不足（潜在性甲状腺機能低下症）が原因とされ、ほぼ確定的です。しかも、流産リスクは中等度以上の甲状腺機能低下症(顕性甲状腺機能低下症)と同程度とされます。
※習慣性流産とは3回以上流産する場合で、甲状腺異常の他、卵管狭窄・閉塞、抗リン脂質抗体症候群、子宮形態異常、凝固因子異常などが原因です
潜在性甲状腺機能低下症で不妊症・習慣性流産
甲状腺ホルモン(FT3,FT4)は正常だが、TSHが高値の状態を「潜在性甲状腺機能低下症」と言います。潜在性甲状腺機能低下症は、女性に多いです。
習慣性流産、不妊症の10数％に、潜在性甲状腺機能低下症が存在すると報告されます。厚生労働省の統計では、日本人女性の流産率は13%ですが、上條甲状腺クリニックの上條桂一先生によると、TSH≧2.5の流産率は30％以上とされます(上條甲状腺クリニックの甲状腺疾患Ｑ＆Ａ)。
そして、甲状腺ホルモン剤[レボチロキシン（チラーヂンS）]補充治療により無事出産できた症例も報告されています。韓国の甲状腺研究者の報告では、治療による出産率は50%とされます。
すなはち、甲状腺専門医による適切な治療が必要不可欠なのです。
どうして、潜在性甲状腺機能低下症で不妊症・習慣性流産になるの？
プロラクチン(PRL)の上昇
脳下垂体ホルモンで、乳汁分泌をおこし、一方で妊娠を妨げるプロラクチン(PRL)[妊娠させないホルモン]は、脳内でTSH(甲状腺刺激ホルモン)と調節機構が同じです。
原発性甲状腺機能低下症（橋本病）をはじめ、甲状腺自体に問題がある甲状腺機能低下症）では、
甲状腺ホルモン不足→下垂体-甲状腺フィ-ドバック機構によるTRH(TSH放出ホルモン)上昇→TSHとプロラクチン上昇がおこり、妊娠し難く、かつ受精しても妊娠を維持出来なくなります。
TSH(甲状腺刺激ホルモン)が、子宮内膜NK（ナチュラルキラー）細胞を活性化
TSH(甲状腺刺激ホルモン)が、子宮内膜NK（ナチュラルキラー）細胞を活性化するとの論文があります。NK（ナチュラルキラー）細胞は血液中の癌細胞やウイルス感染細胞を排除するリンパ球で、子宮内に移動、子宮内膜NK細胞となり、胎児を守ります。しかし、NK（ナチュラルキラー）細胞活性が強過ぎると、胎児を排除する方向に働きます。[Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Dec;39(3):176-84]
では、甲状腺ホルモン剤どこまで増やせばいいの？
妊娠可能かつ甲状腺の病気がない健康女性で、TSH(甲状腺刺激ホルモン)は0.39(ほぼ0.4)~3.0μU/ml(95%信頼区間)です(日本甲状腺学会雑誌 5;66,2014)。隈病院の網野先生(尊敬しております)は、一般的な正常上限の5.0でなく3.0をカットオフ値とし、甲状腺ホルモン剤でTSHを3未満にすると、84.1%が妊娠したと報告されています。
長崎甲状腺クリニック(大阪)では、米国甲状腺学会のガイドラインに乗っ取り、着床直前から妊娠前期で推奨されるTSH<2.5になるよう厳格に調整します。
甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS錠)補充量の目安
| 妊娠前TSH(μIU/ml) | チラーヂンS補充量（μg） |
|---|---|
| 2.5-3.0 | 25 |
| 3.0-3.5 | 37.5 |
| 3.6-4.5 | 50 |
| 4.6-6.0 | 62.5 |
長崎甲状腺クリニック(大阪)では、表の如く初期量を設定しています。
ただし、チラーヂンSは吸収率に、かなり個人差があり、また、患者さんの血圧・脈拍を考慮せねばならないため、あくまで目安です。
甲状腺ホルモン剤を増やせば出産できるの？
右は潜在性甲状腺機能低下症・顕在性甲状腺機能低下症妊婦の非常に有名な研究です。橋本病の有無（橋本病の自己抗体を持っているか否か）に関係なく、甲状腺ホルモン剤を増やし、TSH<4.0にするだけでも流産がゼロに近くなり、満期出産が80％以上になります。(Thyroid 2002,12,63-68)
この研究では、橋本病の自己抗体自体は流早産・不育に関係なく、甲状腺ホルモンの多い少ないのみが関係すると言う事になります。
甲状腺ホルモンが正常でも、橋本病の自己抗体[自分の甲状腺を破壊する抗体；抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)・抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]が高い女性は不妊症/習慣性流産/出産後甲状腺炎おこす確率が高いと言われていました。最近では、
- 橋本病の自己抗体自体は流早産・不育に関係なく、甲状腺ホルモンの多い少ないのみが関係する
- 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]陽性妊婦では、妊娠が進むにつれ、甲状腺ホルモン低下が顕著になり、流産の危険は増していくため、適切な甲状腺ホルモン補充療法が必要不可欠です。
（確かに適切に甲状腺ホルモン補充療法がなされれば、抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)・抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]があっても流産率は上がりません） - 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]陽性妊婦では、出産後甲状腺炎起こし易い
と言う事になっています。
表は、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]陽性妊婦（妊娠12週未満）にTSH<2.5になるよう甲状腺ホルモン補充療法行った有名な研究です。(J Clin Endocrinol Metab. 2010,95,1699-1707)
HYPO（甲状腺機能低下症妊婦）かつUniversal screeningが甲状腺ホルモン補充療法行った妊婦（左前方）。
HYPOかつCase findingの低リスク群が甲状腺ホルモン補充療法しなかった妊婦（左後方）。
EUは何もしない正常妊婦（右）
TSH<2.5になるよう甲状腺ホルモン補充療法行うと、例え抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]陽性であっても、流早産率は正常妊婦と同じになります。
以上の結果が、現在の米国甲状腺学会ガイドライン2011の元になっています。長崎甲状腺クリニック(大阪)では、忠実に米国のガイドラインに乗っ取り、流産しないための甲状腺ホルモン補充療法行います。
※ただし、甲状腺無関係の健常日本人妊婦の流産率は13%（厚生労働省の統計）ですので、甲状腺ホルモン補充しても、甲状腺以外の原因で流産は起こる可能性あります。
米国甲状腺学会ガイドライン2011に準じて
- 妊娠前期（13週まで）：甲状腺刺激ホルモン(TSH) 0.1～2.5μU/ml
- 妊娠中期（14週～27週）： 〃 0.2～3.0μU/ml
- 妊娠後期（28週～41週）： 〃 0.3～3.0μU/ml
になるようコントロールします。
米国甲状腺学会ガイドライン2017が発表されましたが、やはりアメリカは橋本病の患者が少ないためか、橋本病の研究者が少ないためか、「理解していない」と思わざる得ない部分があります。なぜ不妊症で甲状腺ホルモン剤)治療をするのか、原理を理解していません。
同ガイドラインによると「高度生殖補助医療（体外受精IVF や顕微受精ICSI）においては、甲状腺自己抗体の有無によらずTSH値が非妊時基準値上限以上の潜在性甲状腺機能低下症(TSH>5μIU/ml)の場合はTSH2.5μIU/ml 未満を目標としたレボチロキシン(甲状腺ホルモン剤)治療を推奨し、基準値上限以下(TSH<5μIU/ml)でも抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)陽性の場合はレボチロキシン治療の潜在的利益を考慮する」と記載されています。
分かったような、分らんような内容ですが、
体外授精などでは、
- TSH>5μIU/mlの場合は「甲状腺自己抗体の有無によらずTSH2.5μIU/ml 未満にする」と言う半面
- TSH<5μIU/ml(例えばTSH 4.0μIU/ml)の場合は抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)陽性の時のみ「レボチロキシン(甲状腺ホルモン剤)治療の潜在的利益を考慮する」と意味不明な文言です。（ガイドラインとは、たとえ専門家でなくても、その通り行えば間違いのない基準なのに、言葉の意味が不明ではガイドラインと言えません）
甲状腺ホルモン剤使うのか否か、TSHをいくらにするのか数値目標無し！
そもそも、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)は甲状腺の破壊の程度に相関し、TPO抗体陽性妊婦は甲状腺の予備力が低下しているため、妊娠週数が進むにつれ甲状腺ホルモン低下が大きくなります、しかし、着床時に「甲状腺自己抗体の有無によらず」、TSHが低い＝プロラクチン(PRL；授乳ホルモン、妊娠させないホルモン)が低い事が最重要であるのを知らないようです。（本当、ひどい内容のガイドラインやな）
すなわち、「TSH>5であろうが<5であろうが」、「甲状腺自己抗体の有無によらず」、着床（妊娠成立）するための条件がTSH2.5μIU/ml 未満なのは自明の理です。
さらに付け加えると、
- 厚生労働省の統計では、日本人女性の流産率は13%ですが、上條甲状腺クリニックの上條桂一先生(尊敬しております)によると、TSH≧2.5の流産率は30％以上とされます。
- 隈病院の網野先生(尊敬しております)の報告では、妊娠可能かつ甲状腺の病気がない健康女性のTSH(甲状腺刺激ホルモン)は0.39(ほぼ0.4)~3.0μU/ml(95%信頼区間)です。そこで、一般的な正常上限の5.0でなく3.0をカットオフ値とし、甲状腺ホルモン剤でTSHを3未満にすると、84.1%が妊娠したそうです。
ならば、「高度生殖補助医療（体外受精IVF や顕微受精ICSI）」を行わなくても、不妊女性はTSH<2.5μIU/mlにすべきことは明らかです。
日本では、挙児を希望するカップルの10~15% が不妊に悩んでおり、不妊女性の潜在性甲状腺機能低下症の頻度は約12％、流産リスクは顕性甲状腺機能低下症と同程度です。近年、日本の出生率は減少から転じて微増傾向にあります。不妊医療を行う婦人科の先生方の甲状腺に対する関心が高まり、甲状腺専門医が協力して管理を行う事で満期出産が増えたのが一因と思います。（必ずしもアベノミクスの恩恵だけでもないと思います）
それに水を差すかのような米国甲状腺学会ガイドライン2017は無視（一蹴）してよいと考えます。アメリカと日本では、人種やヨード摂取量の違いによりTSHの基準値は異なるはずで、そのことを考えずガイドラインを鵜呑みにしてはいけません。
日本人はヨード過剰摂取する食生活が普通です。橋本病の女性がヨード過剰摂取していると、甲状腺ホルモンの合成が抑制され(持続性ウォルフチャイコフ効果)、甲状腺機能低下症が悪化します。甲状腺機能低下症は前述の通り、不妊の原因となります。
また、橋本病の女性でも、橋本病でない女性でも、ヨード過剰摂取は甲状腺組織の破壊を促進し、妊娠後の甲状腺ホルモン必要量の増加(非妊娠時の1.3-1.5倍)をまかなうための予備力を低下させます。
日本人の1日のヨード平均摂取量は0.5mg-3mgとされ、厚生労働省の推奨値0.13mg, 上限値2.2mgを超えています(Thyroid 18: 667-668,2008)。WHO(世界保健機構)の勧告では、1日のヨード推奨量は250μg(0.25mg)で、
- 妊娠時は500μg(0.5mg)以上を過剰摂取
- 非妊娠時は300μg(0.3mg)以上を過剰摂取
としています。(Geneva, World Health Organization,2007)
脳下垂体ホルモンの一つプロラクチン(PRL=妊娠させないホルモン)は脳内でTSH(甲状腺刺激ホルモン)と調節機構が同じです。これが、わずかに高い状態(潜在性高プロラクチン血症)でも不妊の原因となり、甲状腺の治療のみで妊娠が成立しない場合、治療を要します。
- 甲状腺機能正常化しても、血中プロラクチン(PRL)値が30 前後で正常上限、カベルゴリン(プロラクチン分泌抑制薬)を併用して妊娠・出産に至った症例。
- 甲状腺ホルモン剤少量にてプロラクチン(PRL)は軽度低下したが、さらにカベルゴリンを併用し、直後に妊娠が成立した症例。
が報告されています。（第55回 日本甲状腺学会 P1-10-04 自己免疫性甲状腺疾患を伴った不妊症例に対するカベルゴリン併用治療の有用性について）
院長の論文
- (Nihon Rinsho)
成長ホルモン、プロラクチンの総説
不妊症の原因で最も多い(約20～30％)のは卵管因子(卵管の通りが悪い)であり、STD（Sexually transmitted disease; 性行為感染症）による外性器からの上行性感染症や子宮内膜症などで起こります。
そのため子宮卵管造影検査(Hysterosalpingography:HSG)は避けて通れないものです。子宮卵管造影検査後に妊娠率の上昇がするため、不妊治療的な効果もあります。一方で、子宮卵管造影検査はヨード造影剤を使用するので、妊娠、子供への影響を心配する声が多いです。
より妊娠率が高い油性ヨード造影剤のリピオドール®（ヨード化ケシ油脂肪酸エステル）は、1回の検査で2.4-4.8g(2400-4800mg)の異常な量のヨードを含んでおり（コンブ出汁200mlでヨード3mg）、一年以上の高ヨウ素血症と甲状腺腫、6か月間の甲状腺刺激ホルモン(TSH)上昇が続きます。
また、甲状腺と無関係の不妊女性にリピオドール®を使用すると、高ヨウ素血症が1カ月後にピークになり、甲状腺機能低下が2-3カ月後におこり、6カ月後まで続きます。
水溶性ヨード造影剤のイソビスト®（イオトロラン）は、ヨード含有量少なく、体内に蓄積せず、最小限の影響で済むため、甲状腺の病気を持つ（特に橋本病/甲状腺機能低下症）女性にお勧めです。
コントロールされた甲状腺機能亢進症/バセドウ病における不妊症の率は5.8%、流産率は11.4-12.5％と報告されており、厚生労働省の統計での日本人女性の流産率13%と差はありません。
しかし、未治療の甲状腺機能亢進症/バセドウ病の流産率は21％と報告されています。(Br J Obstet Gynaecol 87: 970-975,1980)
採卵前の頻回注射(FSH/hMG)
体外受精(IVF)をおこなう際、採卵前の頻回注射(FSH/hMG)(上図)は急激な甲状腺機能低下(TSH上昇・ fT4低下)を起こします(下図)。甲状腺に異常がない不妊治療女性でも、TSH≧2.5になることあります。まして、元々甲状腺ホルモン産生する予備力のない橋本病/甲状腺機能低下症女性では、甲状腺機能低下の程度が、甲状腺に異常がない健常女性に比べ、はるかに大きくなります(下図)。(Fertil Steril. 2012;97:585-91.)
甲状腺に異常がない健常女性、橋本病/甲状腺機能低下症女性ともに、甲状腺機能低下(TSH上昇・ fT4低下)のピークは、排卵誘発のhCGワンショット後1週間におきます。
FSH/hMGは卵巣を刺激して卵胞を発育させる目的で使用されます。結果、急激な血中エストロゲン（女性ホルモン）増加により、血中の甲状腺ホルモンと結合するTBG(甲状腺ホルモン結合タンパク)も増加、体内で自由にホルモン作用をおこすfT4が急減少し甲状腺機能低下が一気に進みます。
この時の甲状腺機能低下が、その後の着床・妊娠成功率にどのような影響を与えるのか、いまだ論文・学会発表はありません。
排卵誘発剤GnRH
排卵誘発剤GnRH投与で、甲状腺を破壊する抗体；抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)・抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)]が陽性者は無痛性甲状腺炎(痛みを伴わない甲状腺の亜急性破壊)を誘発おこしやすくなります。
男性不妊と甲状腺の関係が報告されています。甲状腺機能亢進症/バセドウ病の男性の精子数は著しく低くなり、性欲減退/インポテンツも起こり、男性不妊の原因になります。テストステロン（男性ホルモン）と黄体形成ホルモン（LH、脳下垂体ホルモン）の減少によるものです。テストステロン減少が強いと、乳房肥大（女性か乳房）も起こります。
まや、亜鉛欠乏も男性不妊の原因として有名です。
甲状腺が原因の不妊治療目的で長崎甲状腺クリニック(大阪)を受診される女性の中には、同時に抗リン脂質抗体症候群の治療を他院で受けておられる方がいます。長崎甲状腺クリニック(大阪)で抗リン脂質抗体症候群の治療はできませんが、甲状腺を治療しても不妊が解決しない場合、抗リン脂質抗体症候群を疑い、抗カルジオリピン・β2GPI複合体抗体を測定すべきでしょう。
抗リン脂質抗体症候群は、胎盤血栓を形成、胎盤梗塞を起こします。胎児に血液供給途絶え、反復性の流産・子宮内胎児死亡に至ります。抗リン脂質抗体が原因の習慣性流産・死産は約4.5%と言われます。
抗リン脂質抗体症候群の詳細は、血栓症を繰り返す抗リン脂質抗体症候群 を御覧ください。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,生野区,東大阪市,天王寺区も近く。
