甲状腺髄様癌と多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波検査 長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌病態内科学教室で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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多発性内分泌腺腫症(MEN)は、複数の内分泌臓器に良悪性腫瘤が生じる常染色体優性遺伝性疾患です。3-4万人に一人の頻度で発生します。MEN1型と2型に分かれ、原因遺伝子は異なります。
Summary
多発性内分泌腺腫症(MEN)は、複数の内分泌臓器に良悪性の腫瘤が生じる常染色体優性遺伝性疾患。甲状腺髄様癌の20％は多発性内分泌腫瘍症2型[MEN2]。MEN2はがん遺伝子、RET遺伝子（受容体依存性チロシンキナーゼ遺伝子）の機能獲得型変異で遺伝子診断が普及。MEN2A（MEN2の94％）は、ほぼ100%に甲状腺髄様癌、68%に副腎の褐色細胞腫（半数は両側）、13%に副甲状腺機能亢進症(軽症)、ヒルシュスプルング病。MEN 2Bは粘膜下神経腫、神経節腫、マルファン様体型などを伴い、甲状腺髄様癌の予後は最も悪いはずが日本の10年生存率92%。
Keywords
甲状腺癌,遺伝,褐色細胞腫,RET遺伝子,MEN2,多発性内分泌腺腫症,甲状腺髄様癌,MEN2A,MEN2B,副甲状腺機能亢進症
長崎甲状腺クリニック(大阪)では甲状腺以外の診療を行っておりません。多発性内分泌腺腫症の遺伝子検査も行っておりません。
甲状腺髄様癌と多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)（本ページ）
多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)は、がん遺伝子であるRET遺伝子（受容体依存性チロシンキナーゼ遺伝子）の機能獲得型変異です。RET遺伝子が常に活性化された状態になります。
多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)は常染色体優性遺伝性疾患なので、50％の確率で血縁者に患者が存在します。日本では甲状腺髄様癌が確定した患者本人に限り、散発性か遺伝性（MEN2A、MEN2B、家族性甲状腺髄様がん）の病型診断目的でRET遺伝子検査の保険適応が認められています。病型が分かれば、切除範囲の決定、予後の予測等が可能になります。
甲状腺髄様癌を発症していない血縁者に保険適応はありません（自費になります）が、発症前遺伝子診断でMEN2変異遺伝子保有者を見つければ、定期検診により早期発見が可能になります。アメリカ甲状腺学会のガイドラインでは、MEN1で10歳前後、MEN2で幼児期の発症あるため、それ以前の遺伝子診断を推奨しています。(Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma Thyroid. 2015 Jun 1; 25(6): 567–610. )
詳細は、 甲状腺髄様癌のRET遺伝子検査 を御覧下さい。
※長崎甲状腺クリニック(大阪)では、RET遺伝子診断は行っておりません。
MEN 2型は3つのタイプに分類されます。
| MEN 2A（94％） | ほぼ100%に甲状腺髄様癌、68%に副腎の褐色細胞腫（その半数は両側）、13%に副甲状腺機能亢進症(軽症が多い)を発生します。(Jpn J Clin Oncol 1997；27：128-134.) | ||
| MEN 2B(5%) | ほぼ100%に甲状腺髄様癌、約50%に副腎の褐色細胞腫、ほぼ100%に舌や口唇・眼瞼・腸の粘膜下神経腫(抗S-100蛋白抗体陽性)、神経節腫、角膜神経腫、約80%にマルファン様体型[やせ型で手足が長い(過伸展) | ||
| MEN2C ? | MENの中で最も一般的な遺伝子変異の1つ Val804Met RETを有し、甲状腺髄様癌だけでなく、甲状腺乳頭癌(PTC)や良性濾胞腺腫を合併[Pathol Res Pract. 2023 Apr;244:154388.] | ||
| MEN3 | MEN2型の中で神経線維腫症1型（NF1、レックリングハウゼン病）を伴うもの | ||
RET 蛋白と典型的な遺伝子変異部位とリスクレベル分類（日本医科大学医学会雑誌 2015; 11: 6―11）（J Clin Oncol. 2009 Aug 10;27(23):3794-801.）
甲状腺内に、ごくわずか存在するC細胞(甲状腺傍濾胞細胞)はカルシトニンというホルモンを分泌します。これは血液中のカルシウム濃度を下げるホルモンです。C細胞が癌化したものが甲状腺髄様癌です。甲状腺髄様癌の約30%は遺伝性であり、約70%は非遺伝性（散発性）です。
甲状腺髄様癌の20％は、遺伝性の多発性内分泌腫瘍症2型[Multiple Endocrine Neoplasia type 2、略してMEN (メン) 2型]です。
甲状腺髄様癌の詳細は 甲状腺髄様癌 を御覧ください。
多発性内分泌腫瘍症2型[MEN2]の甲状腺髄様癌
甲状腺髄様癌は必発で、ほとんどが20歳前に発症しているものの、症状が乏しいため、40歳台で見つかるケースが多い。MEN2型の甲状腺髄様癌は、C細胞過形成の段階で発癌とみなされ（carcinoma in situ）、手術適応と考えられます。
米国甲状腺学会の診療指針では、甲状腺髄様癌発症予防を目的として、小児期早期の甲状腺全摘を推奨。特にRET遺伝子コドン634変異(p.C634R)の甲状腺髄様癌は、5歳以下の予防的甲状腺全摘を勧めています。また同時に、小児期の甲状腺全摘により高い確率で起きる術後合併症にも注意喚起しています。 (Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma Thyroid. 2015 Jun 1; 25(6): 567–610. )
日本で予防的甲状腺全摘術が行われたことはなく、
- 実際に甲状腺髄様癌が見つかった後
- 甲状腺髄様癌が見つからなくても、血清カルシトニンが高値またはグルコン酸カルシウム負荷試験でカルシトニン上昇が認められた場合（超音波検査で見つからない微小な甲状腺髄様癌か、前癌段階の甲状腺C細胞過形成）
の時だけです。
甲状腺髄様癌の中で3番目に予後の悪い多発性内分泌腺腫症2A型（MEN2A）の
- 5年生存率は96.9％
- 10年生存率も90%以上
です。[Endocr J. 2004 Oct;51(5):453-6.]
肺転移があり、両側副腎および甲状腺全摘出術施行後12年経ってCEA、カルシトニン高値が続いても生存。（第56回 日本甲状腺学会 P2-093 甲状腺全摘後CEA、カルシトニンの高値が持続するも長期生存している多発性内分泌腫瘍2a 型の一例）
MEN1と同じく軽症が多いが、MEN1と異なり、1腺のみの腫大がほとんど。手術も腫大腺の摘出のみで、MEN1の様に予防的な4腺摘出は行ないません。甲状腺髄様癌で甲状腺全摘出する際も、予防的副甲状腺摘出は行いません。
MEN2の褐色細胞腫は、約66%が両側性（約20%は片側性であっても時間をおいて発生してくる異時性）です。非遺伝性褐色細胞腫と異なり悪性・異所性は少ない。
MEN2の褐色細胞腫発症率は
- codon634変異（MEN2A）では約36-50％
- codon618変異では22%
- codon620(Janus遺伝子)変異では約9-13％
（ブラジルのデータ Endocr Connect. 2019 Mar 1;8(3):289-298.）（アメリカのデータ Surgery. 2007 Dec;142(6):800-5; discussion 805.e1.）
褐色細胞腫合併のケースでは、甲状腺手術の前に褐色細胞腫を摘除します。 甲状腺手術がストレスとなり、致死的な高血圧クリ－ゼ（褐色細胞腫クリ－ゼ）をおこす危険があるからです。
MEN2A 褐色細胞腫 単純CT画像
多発性内分泌腫瘍症2B型(MEN 2B)患者において、甲状腺髄様がんが傍神経節腫へ腫瘍間転移した珍しい報告があります[Tohoku J Exp Med. 2023 Sep 20;261(1):75-81.]。
MEN2A 褐色細胞腫 摘出標本
MEN 2Bの約80%にマルファン様体型を認めます。
- 脊柱後弯症
- 骨格非対称性
- 漏斗胸；胸郭の一部が陥没し、
①気管支を圧迫→喘息様症状、気管支炎おこし易い、肺活量低下し運動能低下
②心臓を圧迫→心機能低下し運動能低下
さらに、
- 眼瞼・口唇・舌に多発性の粘膜神経腫
- 消化管粘膜は、多発性の粘膜下神経節腫が小さなポリープ様病変を形成→胃腸運動が低下→巨大結腸
- 角膜上の微細な過形成神経線維は特徴的
（Endocr Relat Cancer. 2018 Feb;25(2):T29-T39.）
MEN 2Bでは、多発性の粘膜神経腫を眼瞼・口唇・舌に認めます。
(右)MEN 2B 口唇・舌の粘膜下神経腫腸(バーチャル臨床甲状腺カレッジより)
多発性内分泌腺腫症2A型(MEN 2A)でヒルシュスプルング病(Hirschprung病)
多発性内分泌腺腫症2A型(MEN 2A)でヒルシュスプルング病(Hirschprung病)を合併する家系が報告されています。RET遺伝子のC620(Janus遺伝子)変異で、
- 甲状腺傍濾胞細胞（カルシトニンを産生するC細胞）が甲状腺髄様癌になる
- 同時に結腸（大腸）の末梢神経節を変性させ、腸運動低下による巨大結腸おこす[ヒルシュスプルング病(Hirschprung病)]；家族性ヒルシュスプルング病の約50％にC620(Janus遺伝子16)変異を認めます。
特徴があります。逆にヒルシュスプルング病(Hirschprung病)から多発性内分泌腺腫症2A型(MEN 2A)の診断に至る症例もあるそうです。(Journal of Nippon Medical School＝Nippon Ika Daigaku zasshi 2014; 81: 64―69. 16.)（Histol Histopathol. 2008 Jan;23(1):109-16.）
ヒルシュスプルング病(Hirschprung病)とは
新生児や乳児の時期におこる小児外科疾患です。生後24 時間以内に胎便排泄が認められない場合は、ヒルシュスプルング病(Hirschprung病)による胎便排泄遅延の可能性があります。
学童、成人でも発症し、成人における難治性便秘の一部はヒルシュスプルング病(Hirschprung病)です。
結腸（大腸）の末梢神経節が変性して、
- 腸運動低下による便秘
- 食物の通過障害による嘔吐
- 最後は重症腸炎、腸壊死、腸穿孔（中毒性巨大結腸）→死亡する危険
がおこります。
小児以降の発症では、肛門から十二指腸まで便塊を認め、肛門付近の便は石状に固まります。摘便が不可能なら硬便ごと大腸亜全摘するしかありません。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
- 甲状腺編 part2
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,生野区,天王寺区,東大阪市も近く。
