甲状腺髄様癌と多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)/甲状腺乳頭癌と多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)[専門医 橋本病 バセドウ病の長崎甲状腺クリニック(大阪)]
甲状腺：専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。
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甲状腺編 では収録しきれない専門の検査/治療です。
Summary
多発性内分泌腺腫症(MEN)は、複数の内分泌臓器に良悪性の腫瘤が生じる常染色体優性遺伝性疾患。甲状腺髄様癌の20％は多発性内分泌腫瘍症2型[MEN2]。MEN2は、がん遺伝子であるRET遺伝子（受容体依存性チロシンキナーゼ遺伝子）の機能獲得型変異で、遺伝子診断が普及。MEN2A（94％）は、ほぼ100%に甲状腺髄様癌、68%に副腎の褐色細胞腫（半数は両側）、13%に副甲状腺機能亢進症(軽症)[MEN 2Bは粘膜下神経腫、神経節腫など]。多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)は原発性副甲状腺機能亢進症（95%）、膵・消化管内分泌腫瘍（60%）、下垂体腫瘍（50%）、甲状腺癌（2%）。
Keywords
甲状腺癌,遺伝,褐色細胞腫,甲状腺乳頭癌,MEN2,多発性内分泌腺腫症,甲状腺髄様癌,RET遺伝子,MEN1,副甲状腺機能亢進症
多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)とは
多発性内分泌腺腫症(MEN)は、複数の内分泌臓器に良悪性の腫瘤が生じる常染色体優性遺伝性疾患です。3－4万人に1人で、MEN1型と2型に分かれ、原因遺伝子は異なります。
多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)は、がん遺伝子であるRET遺伝子（受容体依存性チロシンキナーゼ遺伝子）の機能獲得型変異です。RET遺伝子が常に活性化された状態になります。
多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)は常染色体優性遺伝性疾患なので、50％の確率で血縁者に患者が存在します。保険適応はありませんが、発症前遺伝子診断でMEN2変異遺伝子保有者を見つければ、定期検診により早期発見が可能になります。アメリカ甲状腺学会のガイドラインでは、MEN1で10歳前後、MEN2で幼児期の発症あるため、それ以前の遺伝子診断を推奨しています。(Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma Thyroid. 2015 Jun 1; 25(6): 567–610. )
詳細は、 甲状腺髄様癌のRET遺伝子検査 を御覧下さい。
MEN 2型は3つのタイプに分類されます。
| MEN 2A（94％） | ほぼ100%に甲状腺髄様癌、68%に副腎の褐色細胞腫（その半数は両側）、13%に副甲状腺機能亢進症(軽症が多い)を発生します。(Jpn J Clin Oncol 1997；27：128-134.) | ||
| MEN 2B(5%) | ほぼ100%に甲状腺髄様癌、約50%に副腎の褐色細胞腫、ほぼ100%に舌や口唇・眼瞼・腸の粘膜下神経腫(抗S-100蛋白抗体陽性)、神経節腫、角膜神経腫、約80%にマルファン様体型[やせ型で手足が長い(過伸展) | ||
| MEN3 | MEN2型の中で神経線維腫症(レックリングハウゼン病)を伴う | ||
甲状腺内に、ごくわずか存在するC細胞(甲状腺傍濾胞細胞)はカルシトニンというホルモンを分泌します。これは血液中のカルシウム濃度を下げるホルモンです。C細胞が癌化したものが甲状腺髄様癌です。甲状腺髄様癌は約30%は遺伝性であり、約70%は非遺伝性（散発性）です。
甲状腺髄様癌の20％は、遺伝性の多発性内分泌腫瘍症2型[Multiple Endocrine Neoplasia type 2、略してMEN (メン) 2型]です。
甲状腺髄様癌の詳細は 甲状腺髄様癌 を御覧ください。
多発性内分泌腫瘍症2型[MEN2]の甲状腺髄様癌
甲状腺髄様癌は必発で、ほとんど20歳前に発症しているが、症状が乏しいため、40歳台で見つかる事が多い。
米国甲状腺学会の診療指針では、RET遺伝子コドン634変異(p.C634R)の甲状腺髄様癌は、5歳以下の予防的甲状腺全摘が進められています。 (Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma Thyroid. 2015 Jun 1; 25(6): 567–610. )
日本で予防的甲状腺全摘術が行われたことはなく、
- 実際に甲状腺髄様癌が見つかった後か
- 甲状腺髄様癌が見つからなくても血清カルシトニンが高値またはグルコン酸カルシウム負荷試験でカルシトニンが上昇する場合（超音波検査で見つからない微小な甲状腺髄様癌か、前癌段階の甲状腺C細胞過形成）
の時だけです。
甲状腺髄様癌の中で3番目に予後の悪い多発性内分泌腺腫症2a 型（MEN2a）の10年生存率は90%以上で、肺転移があり、両側副腎・甲状腺全摘出術施行後12年経ち、CEA、カルシトニン高値が続いても生存している症例が報告されています。（第56回 日本甲状腺学会 P2-093 甲状腺全摘後CEA、カルシトニンの高値が持続するも長期生存している多発性内分泌腫瘍2a 型の一例）
MEN1と同じく軽症が多いが、MEN1と異なり、1腺のみの腫大がほとんど。手術も腫大腺の摘出のみで、MEN1の様な予防的な4腺摘出は行ないません。甲状腺髄様癌で甲状腺全摘出する際も、予防的副甲状腺摘出は行いません。
褐色細胞腫は、約66%が両側性（約20%は片側性であっても時間をおいて発生してくる異時性）です。非遺伝性褐色細胞腫と異なり悪性・異所性は少ない。
褐色細胞腫合併のときは、甲状腺手術の前に褐色細胞腫を摘除します。 甲状腺手術がストレスとなり、致死的な高血圧クリ－ゼ（褐色細胞腫クリ－ゼ）おこす危険があるからです。
MEN 2Bでは、多発性の粘膜神経腫を眼瞼・口唇・舌に認めます。
(右)MEN 2B 口唇・舌の粘膜下神経腫腸
頚部神経腫は迷走神経・交感神経幹・腕神経叢から発生し、紡錘形で血流を認めないのが特徴です。多発性内分泌腺腫症２B型(MEN2B)の可能性あり、甲状腺髄様癌、副腎の褐色細胞腫がないか調べる必要あります。
(→)ヘタのような頚部神経腫の紡錘部(写真：隈病院 第9回神戸甲状腺診断セミナーより提供)
頚部神経鞘腫(schwannoma)は硬く、血流に乏しい腫瘤で、発生母体の神経（写真では迷走神経）に連続しています。(写真：隈病院 第9回神戸甲状腺診断セミナーより提供)
頚部神経鞘腫(schwannoma)は、穿刺細胞診では、紡錘形細胞よりさらに細長いうなぎ様核(eel-like nuclei)を持つ細胞です。
ヒルシュスプルング病(Hirschprung病)
多発性内分泌腺腫症2B型(MEN 2B)でヒルシュスプルング病(Hirschprung病)
多発性内分泌腺腫症2B型(MEN 2B)でヒルシュスプルング病(Hirschprung病)を合併する家系が報告されています。RET遺伝子はC620(Janus遺伝子16)変異で、
- 甲状腺傍濾胞細胞（カルシトニンを産生するC細胞）を甲状腺髄様癌化させ
- 同時に結腸（大腸）の末梢神経節を変性させ、腸運動低下による巨大結腸おこす[ヒルシュスプルング病(Hirschprung病)]；家族性ヒルシュスプルング病の約50％にC620(Janus遺伝子16)変異を認めます。
特徴があります。逆にヒルシュスプルング病(Hirschprung病)から多発性内分泌腺腫症2B型(MEN 2B)の診断に至る症例もあるそうです。(Journal of Nippon Medical School＝Nippon Ika Daigaku zasshi 2014; 81: 64―69. 16.)
ヒルシュスプルング病(Hirschprung病)とは
新生児や乳児の時期におこる小児外科疾患です。結腸（大腸）の末梢神経節が変性し、腸運動低下による便秘、食物の通過障害による嘔吐、最後は重症腸炎、腸壊死、腸穿孔（中毒性巨大結腸）おこし死亡する危険があります。
内分泌の専門家でも知らない方が多いのですが、MEN1型(教科書的には原発性副甲状腺機能亢進症、膵消化管内分泌腫瘍、下垂体腺腫を主徴)でも20％に副腎腫瘍、2%に甲状腺癌を合併します。
腫瘍抑制遺伝子MEN1遺伝子の機能喪失型変異が90%に認められます。MEN1遺伝子はmeninと呼ばれる蛋白をコードしていて、転写調節、ゲノム安定性、細胞増殖など多くの機能に関与します。
多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)は常染色体優性遺伝性疾患なので、50％の確率で血縁者に患者が存在します。保険適応はありませんが、発症前遺伝子診断でMEN1変異遺伝子保有者を見つければ、定期検診により早期発見が可能になります。アメリカ甲状腺学会のガイドラインでは、MEN1で10歳前後、MEN2で幼児期の発症あるため、それ以前の遺伝子診断を推奨しています。(Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma Thyroid. 2015 Jun 1; 25(6): 567–610.)
多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)の各病変は異なる時期に発症し、生涯浸透率も異なるため、診断に時間が掛かる事あります。
| 病変 | 浸透率 | 特徴 |
|---|---|---|
| 原発性副甲状腺機能亢進症 | 95% | 若年発症(40歳までにほぼ全例が発症) 多腺性（過形成） 軽症(18%は副甲状腺ホルモンか血清Ca濃度が正常) 骨密度低下は非遺伝性より高度 |
膵・消化管内分泌腫瘍 | 60% | 膵消化管神経内分泌腫瘍(NET)の6-10% 75%が2個以上の腫瘍 一部悪性 ガストリノーマは胃十二指腸にも発生 インスリノーマの25%は成人前に診断 非機能性腫瘍が2cmを超えると肝転移の危険性 機能性腫瘍は手術適応 遠隔転移・切除不能時は ①分子標的薬（エベロリムス、スニチニブ） ②ストレプトゾシン ③オクトレオチド徐放剤(ガストリノーマ、VIP産生腫瘍) |
| 下垂体腫瘍 プロラクチン産生下垂体腺腫(20%) 非機能性下垂体腺腫(15%) 成長ホルモン産生下垂体腺腫(5%) ACTH産生下垂体腺腫(まれ) TSH産生下垂体腺腫(まれ) | 50% | 逆に、プロラクチン産生下垂体腺腫 ・成長ホルモン産生下垂体腺腫（先端巨大症）で MEN1型は1%未満に過ぎません。 臨床像は、散発性の機能性・非機能性下垂体腺腫との違いに乏しい。 |
| 副腎皮質腫瘍 | 20% | ほとんどが非機能性。手術を要する大きさになる事少ない。 |
| 胸腺・気管支神経内分泌腫瘍 (NET;neuroendocrine tumor) | 7% | ほぼ全例悪性。副甲状腺手術時に予防的胸腺摘出する事もある。 |
| 皮膚腫瘍 | 40% | 顔面血管線維腫、皮膚脂肪腫 |
| 甲状腺乳頭癌 | 2% |
- 若年性原発性副甲状腺機能亢進症はMEN1型の可能性高いです。
- その他、内臓脂肪腫もあります。
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