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甲状腺アミロイドーシス   [日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 動脈硬化 甲状腺超音波(エコー)検査 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

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甲状腺:専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺アミロイドーシス

甲状腺専門長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会年次学術集会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。

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Summary

アミロイドーシスは繊維構造をもつ不溶性蛋白;アミロイドが臓器に沈着し機能障害をおこす疾患。原発性甲状腺アミロイドーシスは稀。結節性甲状腺アミロイドーシスは橋本病のリンパ球・形質細胞がIgGのκ鎖を産生するのが原因?多発性骨髄腫のM蛋白によるALアミロイドーシス、関節リウマチの血清アミロイドA(SAA)によるAAアミロイドーシス、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーも解説。甲状腺機能低下症、難治性下痢、ネフローゼ症候群を起こします。超音波(エコー)画像は高輝度/低輝度いずれもあり。アミロイドはコンゴーレッド染色に染まる。

Keywords

甲状腺アミロイドーシス,橋本病,ALアミロイドーシス,ALアミロイドーシス,トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー,甲状腺機能低下症,超音波,エコー,甲状腺,アミロイド

アミロイドーシスとは

アミロイドーシスは繊維構造をもつ不溶性蛋白;アミロイドが臓器に沈着し機能障害をおこす疾患で、甲状腺に沈着し甲状腺機能低下症甲状腺アミロイドーシス)になります。

超まれな原発性甲状腺アミロイドーシス

原発性甲状腺アミロイドーシスは、一生に一度お目に掛れるかの超まれな甲状腺アミロイドーシスです。以下の甲状腺に関連するアミロイドーシスは、甲状腺以外に原因がありますが、原発性甲状腺アミロイドーシスは甲状腺以外の原因はありません。免疫抗体のIgGのκ鎖などが甲状腺でアミロイドに変性し蓄積しますが、ALアミロイドーシスのように全身に蓄積しません。

謎の結節性甲状腺アミロイドーシス

謎の結節性甲状腺アミロイドーシスを鹿児島大学が甲状腺学会で複数回報告しています。超音波(エコー)検査上、見かけは甲状腺腫瘍、境界不明瞭、不均質な低エコー領域で、石灰化もあり。穿刺細胞診で腫瘍成分はなく、アミロイドのみが見つかるも、アミロイドーシスおこす他の病気が全くないとのものです。

橋本病に合併した結節性甲状腺アミロイドーシスの病理組織標本では、

  1. アミロイド結節内の甲状腺濾胞構造は破壊され、異物反応や石灰化も存在する(第57回 日本甲状腺学会 P2-061 橋本病に合併した甲状腺amyloidosis の一例)
  2. アミロイド結節の周囲の甲状腺組織には、リンパ球・形質細胞が炎症性細胞浸潤し、リンパ濾胞を形成します。これらのリンパ球・形質細胞が、IgGのκ鎖を産生するのが原因ではと推察しますが、原因不明です。(第58回 日本甲状腺学会 P1-12-3 橋本病に合併した甲状腺限局免疫グロブリン軽鎖amyloidosisの一例)

甲状腺に関連するアミロイドーシスの原因

  1. ALアミロイドーシス
     
  2. AAアミロイドーシス関節リウマチに続発[慢性炎症時, 肝臓から産出される急性期蛋白の血清アミロイドA(SAA)の代謝産物アミロイドA], 家族性地中海熱(周期的に起こる発熱・関節炎・胸膜炎・腹膜炎)でも起こります。
     
  3. トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー:熊本県と長野県にトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの大集積地があります。
  4. 老人性トランスサイレチンアミロイドーシス
  5. 透析アミロイドーシス:ベータ2ミクログロブリン(β2ーMG)が沈着。透析期間が数年以上で発症
  6. 脳アミロイドーシス:アルツハイマー型認知症でアミロイド前駆体蛋白(アミロイドベータ)が脳に蓄積。甲状腺機能低下症の仮性痴呆と鑑別。

1. ALアミロイドーシス

ALアミロイドーシスアミロイドーシスでもっとも多く、多発性骨髄腫(M蛋白がアミロイドに変性)の予後不良因子(平均余命1.5年)ですが、Rd療法(レナリドミド+デキサメサゾン)、末梢造血幹細胞移植(ASCT)の有効性が報告されます。

  1. 甲状腺以外の臓器のアミロイドーシスが臨床上問題になり、甲状腺アミロイドーシスは後から見つかる
  2. 甲状腺機能低下症で治療中に他臓器のアミロイドーシスが見つかり、甲状腺もアミロイドーシスだった事が後から分かる

が多いです。

例えば、

  1. 難治性下痢、胃びらん・多発性小潰瘍、小腸の多発潰瘍による下血 (消化管アミロイドーシス
  2. ネフローゼ症候群、尿タンパク増加や腎機能悪化(アミロイドーシス
  3. 不整脈・心不全(心アミロイドーシス
  4. 起立性低血圧・発汗障害(自律神経障害)、手足のしびれ・筋力低下(末梢神経障害)
  5. 手根幹症候群

を認めればアミロイドーシスの可能性があります。

上部消化管と腎のアミロイド沈着程度は一致するので、まず胃カメラで生検します。

甲状腺アミロイドーシスによる甲状腺機能低下症心アミロイドーシスを合併すれば、徐脈・心不全が相乗効果で増悪します。心アミロイドーシスの生命予後は4カ月です。

腎アミロイドーシス

腎アミロイドーシスPAS染色

腎アミロイドーシスPAS染色とコンゴーレッド染色。PAS陽性の無構造好酸性物質は、コンゴーレッド染色で明瞭になり、アミロイドであるのが分ります。

腎アミロイドーシス コンゴーレッド染色

心アミロイドーシス

心アミロイドーシス

心アミロイドーシスは不整脈・心不全の原因。心臓超音波(エコー)検査で壁肥厚、拡張障害、granular sparklingという心筋内エコー輝度上昇を認めます。

心筋細胞の肥大による壁肥厚でないため、心電図では低電位になり、甲状腺機能低下症の様です。

心アミロイドーシス 遅延造影MRI

心アミロイドーシスはガドリニウム遅延造影MRIでサルコードーシス心ファブリー病と同様に遅延造影像を認めます。

心アミロイドーシスは心内膜側に均一な層状ガドリニウム遅延像を認めます。

(Int J Cardiovasc Sci  2019; 32(2))

心アミロイドーシスはピロリン酸シンチグラフィー(201TlCl+99mTc-PYP)で集積を認めます。アミロイド蛋白の種類により集積度が異なります。

心アミロイドーシス 心筋生検

心アミロイドーシスの確定診断は心筋生検です。

3. トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー

トランスサイレチン(プレアルブミン)は甲状腺ホルモンのチロキシン(T4)輸送タンパク質で、主に肝臓で合成され血中に分泌されます。トランスサイレチン(プレアルブミン)は甲状腺ホルモン結合蛋白の約15%を占めます[TBG(サイロキシン結合グロブリン)が70~75%、アルブミンが約10%]。

トランスサイレチン(プレアルブミン)は栄養状態の指標で、炎症、妊娠、腫瘍など低栄養で低下します。

トランスサイレチン(プレアルブミン)の立体構造は14kDa の単量体が四量体を形成した可溶性蛋白で、血中を循環していますが、単量体になるとアミロイドとして組織に沈着します。

トランスサイレチン遺伝子変異では、四量体構造が不安定になり単量体が増えるため、アミロイドーシスが進行します。

トランスサイレチン遺伝子変異による心アミロイドーシスはピロリン酸シンチグラフィー(201TlCl+99mTc-PYP)で心筋全体に集積を認めるのが特徴。

治療は肝移植し、正常なトランスサイレチンを作れるようにする他ありませんでした。しかし、最近、アミロイド沈着を抑え、末梢神経障害、トランスサイレチン遺伝子変異による心アミロイドーシスの進行を抑制する「ビンダケル®カプセル20mg」(タファミジスメグルミン)が開発されました。

内分泌アミロイドーシス

  1. 甲状腺髄様癌:(プロ)カルシトニンアミロイド化
  2. Ⅱ型糖尿病インスリノーマ:LAPP(アミリン)がアミロイド化

甲状腺アミロイドーシスの症状

甲状腺アミロイドーシスの症状は、

  1. びまん性甲状腺腫大(amyloid goiter、アミロイド ゴイター):アミロイドが甲状腺に沈着し、甲状腺は腫大します。多発性骨髄腫が原因のALアミロイドーシスでは化学療法により甲状腺腫が縮小します。
  2. 甲状腺機能低下症アミロイド沈着による甲状腺濾胞組織の破壊により

甲状腺アミロイドーシスの画像

甲状腺アミロイドーシスの超音波(エコー)画像は、

  1. 濾胞組織の破壊後の脂肪浸潤のため高エコー輝度になります。ベッタリ白く見えるため、正常な甲状腺と見間違う事があります(J Ultrasound Med. 2010 Aug;29(8):1251-5.)
     
  2. 濾胞組織の炎症、破壊で、脂肪浸潤がなければ低エコー輝度になる。(第58回 日本甲状腺学会 P2-11-4 透析導入直後の甲状腺腫大を契機に診断されたAA型アミロイドーシスの1例)

両方の報告があります。

甲状腺アミロイドーシス(MRI)
甲状腺アミロイドーシス 超音波(エコー)画像
甲状腺アミロイドーシス 超音波(エコー)画像
甲状腺アミロイドーシス 超音波(エコー)画像

関節リウマチに合併した甲状腺アミロイドーシス超音波(エコー)画像。内部は比較的均一、低エコー(黒い)です。

甲状腺アミロイドーシス(関節リウマチ)超音波(エコー)画像

甲状腺アミロイドーシス関節リウマチ)超音波(エコー)画像。内部は比較的均一、低エコー(黒い)です。

関節リウマチによる甲状腺アミロイドーシス 超音波(エコー)画像

関節リウマチに合併した甲状腺アミロイドーシス超音波(エコー)画像。内部は比較的均一、低エコーではなく等エコー(白い)です。

関節リウマチによる甲状腺アミロイドーシス 腺腫様結節合併 超音波(エコー)画像

甲状腺アミロイドーシス関節リウマチ)による腺腫様結節を合併、超音波(エコー)画像。内部は比較的均一、低エコーではなく等エコー(白い)です。右葉の腺腫様結節と比較して左葉は白いのが分かります。

甲状腺アミロイドーシスの細胞診/組織診

甲状腺アミロイドーシスの細胞診

甲状腺アミロイドーシスの細胞診は通常、写真のように無構造好酸性物質を認め、その中に線維芽細胞が増生しています。濾胞組織は破壊され、細胞成分は少ないです。

また、多核巨細胞と少数の類上皮細胞を認め、亜急性甲状腺が疑われた報告例があります。(第61回 日本甲状腺学会 O31-5 細胞診で亜急性甲状腺炎が疑われたアミロイド甲状腺腫の1例)

甲状腺アミロイドーシスの細胞診

甲状腺アミロイドーシスの組織診

甲状腺アミロイドーシスの組織診

甲状腺アミロイドーシスの組織診

無構造好酸性物質(アミロイド)の沈着と、濾胞組織の破壊後の脂肪浸潤を認めます。

甲状腺アミロイドーシスの組織診

甲状腺アミロイドーシスの組織診;無構造好酸性物質(アミロイド)の沈着と、濾胞組織の破壊

甲状腺アミロイドーシスの組織診 コンゴーレッド染色

甲状腺アミロイドーシスの組織診;コンゴーレッド染色で無構造好酸性物質(アミロイド)が赤く染まります。

皮膚アミロイドーシス

皮膚アミロイドーシスは、皮膚に限局してアミロイドが沈着する病態です。全身性アミロイドーシスの一症状のこともあります。

  1. 斑状アミロイドーシス;背部、四肢伸側に点状・線状の褐色斑が多発し、海面を見ている様な感じです(さざ波様)
  2. アミロイド苔癬;褐色の小丘疹

皮膚アミロイドーシスは、強い痒みを伴います。

斑状アミロイドーシス

斑状アミロイドーシス

アミロイド苔癬

アミロイド苔癬

皮膚アミロイドーシスと甲状腺

皮膚アミロイドーシスと甲状腺の関連として、

  1. 多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)アミロイド苔癬を合併する事があります。年齢の平均値は31 ± 17歳で、77%が女性であり、すべてコドン634 RET遺伝子変異を有したそうです。(Fam Cancer. 2016 Oct;15(4):625-33.)
     
  2. 家族性甲状腺髄様癌(FMTC)皮膚アミロイドーシス(斑状アミロイドーシス・アミロイド苔癬両方)を合併する家系。RET c.2671T>G (p.S891A)遺伝子変異を有する。(Oncotarget. 2015 Oct 20;6(32):33993-4003.)
     
  3. 多形皮膚委縮様の皮膚アミロイドーシス甲状腺乳頭癌を合併した報告(J Dermatol. 2018 Feb;45(2):241-243.)
     
  4. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病アミロイド苔癬が悪化した報告(Postepy Dermatol Alergol. 2013 Aug;30(4):265-7.)

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

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長崎甲状腺クリニック(大阪)


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