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関節痛・関節リウマチと甲状腺[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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関節超音波(エコー)検査

甲状腺編 では収録しきれない専門の検査/治療です。

※長崎甲状腺クリニック(大阪)は、関節リウマチの診療は行っておりません。関節リウマチに合併する甲状腺の病気の診療のみです。

Summary

関節リウマチ抗CCP抗体(抗環状シトルリン化ペプチド抗体;ACPA陽性率74%。関節リウマチ甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病の合併多く、動脈硬化が進行。院長の論文より橋本病の炎症や破壊が、関節リウマチの関節破壊に密接に関連する可能性が示されました。関節リウマチの炎症による血清アミロイドA蛋白(SAA)で甲状腺アミロイドーシスによる甲状腺機能低下症起こります。メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫甲状腺原発悪性リンパ腫、生物学的製剤TNFα阻害薬による亜急性甲状腺炎甲状腺機能低下症/橋本病甲状腺機能亢進症/バセドウ病も話題に。関節リウマチ橋本病の共通自己免疫の一つは、CTLA-4。

Keywords

関節リウマチ,橋本病,血清アミロイドA蛋白,甲状腺アミロイドーシス,メソトレキセート,悪性リンパ腫,甲状腺,甲状腺機能低下症,甲状腺機能亢進症,バセドウ病

抗CCP抗体、関節エコー検査

関節リウマチの診断は、血液検査で抗CCP抗体(抗環状シトルリン化ペプチド抗体;ACPA)が陽性なら簡単に済みますが、必ずしも陽性になりません(陽性率74%、他の膠原病・悪性腫瘍・健常人でも陽性のことあり)。抗CCP抗体陰性なら、増殖した関節滑膜を関節超音波(エコー)検査で見つけます。これには長崎甲状腺クリニック(大阪)と同じレベルの高性能デジタルハイビジョン超音波装置が必要です。

抗CCP抗体陰性の関節リウマチの関節破壊は軽度です。抗CCP抗体関節リウマチにおける関節破壊の予後不良因子です。

関節滑膜増殖関節リウマチ特異的でなく全身性エリテマトーデス(SLE)の50%にも認めます。

関節超音波(エコー)検査 関節リウマチ

関節超音波(エコー)検査 関節リウマチ

関節超音波(エコー)検査 正常関節

関節超音波(エコー)検査 正常関節

関節リウマチと橋本病

関節リウマチ橋本病の合併

関節リウマチ橋本病の併発率はHungaryで6%、Bulgariaでは30%以上と言われています。日本でも、関節リウマチの方の30%以上が橋本病です。

以下は、筆者が大阪市立大学医学部 代謝内分泌内科 非常勤講師として行った最後の研究をまとめた論文です。関節リウマチ橋本病についての論文で、リウマチグループとの共同研究です。

橋本病合併関節リウマチ患者群は関節リウマチ単独患者群に比べ、

  1. 男女比(5/13 vs 7/28, p=0.047)
  2. TSH(甲状腺刺激ホルモン)means±SE; 7.25±0.69 vs 2.52±0.30 mIU/l, p<0.001)
  3. HI(不均質係数;甲状腺組織の破壊の程度の指標)(3.8±0.2 vs 3.2±0.2 %, p=0.042)

が有意に高かったと言う結果です。2.と3.は当然と思いますが、意外にも橋本病合併関節リウマチ患者群の方が男性の割合が多いと言う結果でした。

橋本病合併関節リウマチ患者群で、関節破壊の指標であるMMP-3は

  1. FT3(甲状腺ホルモン;トリヨードサイロニン)と有意な負の相関(rho=-0.545, p=0.048)
  2. TPO-Ab(抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体)に有意な正の相関(rho=0.735, p=0.02)
  3. HI(不均質係数)に有意な正の相関(rho=0.769, p=0.01)

を示しました。これらの中で、HIはMMP-3の有意な正の寄与因子でした(r=0.883, F=31.91)。

【結論】橋本病合併関節リウマチ患者で、甲状腺のHI(不均質係数)が有意に増加し、関節破壊の指標のMMP-3の有意な正の寄与因子でした。橋本病の炎症や破壊が、関節リウマチの関節破壊に密接に関連する可能性が考えられました。

院長の論文

Nagasaki T, Nagata Y, Wakita Y, Yamada S, Goto H, Imanishi Y, Onoda N, Emoto M, Inaba M. Minerva Endocrinol. 2018 Feb 13. doi: 10.23736/S0391-1977.18.02725-6. [Epub ahead of print]PMID:29442475

関節リウマチ橋本病と胸水

橋本病合併関節リウマチ患者群で胸水を認めた場合、

  1. リウマチ性胸膜炎・胸水は高頻度ですが治療を必要としません
  2. 甲状腺機能低下症による胸水の可能性もあります。

関節リウマチ動脈硬化甲状腺機能低下症/橋本病

関節リウマチでは、血管の炎症により動脈硬化が促進されます。

関節リウマチの血管石灰化は、大動脈>冠状動脈>頚動脈の順に起こるとされます(Clin Rheumatol. 2017 Apr;36(4):807-816.)。

関節リウマチ患者の0.57%(200人に一人以上)が発症後5年以内に心血管障害になり(Ann Rheum Dis. 2006 Dec;65(12):1608-12. )、関節リウマチの早期死亡患者の約50%が心血管疾患(CVD)によるとされます(Int J Rheum Dis. 2017 Mar;20(3):287-297.)。

甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病でも動脈硬化が進行し、狭心症/心筋梗塞の発症率が上がります。甲状腺機能低下症患者で、動脈硬化の指標の総頚動脈内膜中膜肥厚度(CCA IMT)が高値になり、潜在性甲状腺機能低下症で、血管年齢(baPWV)が高くなることを、私、長崎俊樹が医学界で初めて証明しました。

もし、関節リウマチ甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病を合併すればどうなるか?当然、動脈硬化は加速されると思います。

血清アミロイドA蛋白(SAA):甲状腺アミロイドーシス

関節リウマチでは炎症の活動性に比例して炎症反応物質が血液中に作られます。CRPがもっとも代表的ですが、SAA(血清アミロイドA蛋白)という炎症反応物質も同時に作られます。 このSAAアミロイドーシスの原因となります。SAAは、正常状態では分解されますが、長期間、高濃度で血中に存在すると、分解途中のAA(アミロイドA蛋白)という溶けにくいタンパク質が臓器に沈着してアミロイドーシスを発症します。 つまり、関節リウマチのコントロールの悪い患者さんに発症するのです。 

甲状腺にアミロイドが沈着すると、甲状腺は硬くなり、甲状腺機能低下症状態になります(甲状腺アミロイドーシス)。超音波画像は、沈着したアミロイドの影響でベッタリ白く見え、正常な甲状腺と見間違う事がありますが、エラストグラフィーで鑑別できます。

血清アミロイドA蛋白(SAA)とC反応性蛋白(CRP)の同時測定はできません。

生物学的製剤と甲状腺

生物学的製剤は最先端バイオテクノロジーで作られた薬です。抗リウマチ薬、特にメソトレキセート無効時は早期に生物学的製剤への変更が推奨されます。関節リウマチの生物学的製剤は主にTNF阻害薬 [レミケード、エンブレル、ヒュミラ、シンポニー、シムジア]です。

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)で甲状腺機能低下症/橋本病、甲状腺機能亢進症/バセドウ病

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)で甲状腺機能低下症/橋本病甲状腺機能亢進症/バセドウ病が誘発されたとされる症例が報告されています。原因は不明ですが、筆者は体内のサイトカインのバランスが崩れて、代償性に甲状腺の自己免疫機序を起こしやくするのではないかと考えています。(第54回 日本甲状腺学会 P022 infliximab投与に起因し原発性甲状腺機能低下症を発症したと考えられる一症例)

生物学的製剤と亜急性甲状腺炎

TNFα阻害薬投与による亜急性甲状腺炎の発症が報告されています。エンブレルに続き、2013年度甲状腺学会では、インフリキシマブ(レミケード®)、アダリマブ(ヒュミラ®)による亜急性甲状腺炎が報告されました。なぜかは全く不明です。私は、TNFα阻害が関節リウマチの異常な免疫を抑制すると同時に、正常免疫をもブロックするためウイルス感染を起こしやすくなり、かつ感染後サイトカインのバランスの崩れが、亜急性甲状腺炎の免疫機序を起こしやくするのではないかと考えています。

生物学的製剤と甲状腺原発悪性リンパ腫

TNFα阻害薬が関節リウマチの異常な免疫のみならず、正常な免疫も抑制すると、悪性腫瘍(癌)に対する免疫も損なわれます。関節リウマチの30%以上が橋本病であり、橋本病には甲状腺原発悪性リンパ腫(甲状腺内のリンパ球が癌化したもの)がおこることがあります。TNF阻害薬投与後に、急激に甲状腺が気道閉塞寸前まで腫れ、甲状腺原発悪性リンパ腫が見つかった症例も報告されます。

もちろん、甲状腺と無関係の悪性リンパ腫が発生することもあります。

オレンシア (一般名:アバタセプト):関節リウマチ橋本病両方に効果あるか?

関節リウマチ橋本病の共通自己免疫の一つは、CTLA-4という抗原提示細胞とT細胞両方を活性化されるT細胞抗原(細胞障害性Tリンパ球抗原)と私は考えます(近日発表予定の論文にも記載)。関節リウマチ治療薬オレンシア (一般名:アバタセプト)は、CTLA-4の疑似体で本来のCTLA-4の作用を妨げます。

逆にCTLA-4を標的とした免疫チェックポイント分子療法が保険適応されました。CTLA-4を活性化し、癌細胞への免疫を高めるものですが、皮疹・下痢・自己免疫疾患増悪(甲状腺機能低下症/橋本病自己免疫下垂体炎による下垂体機能低下症)をおこします。(免疫チェックポイント阻害薬による甲状腺機能障害

メソトレキセート(MTX)誘発のMTX 誘発悪性リンパ腫

関節リウマチの活動性高いほど悪性リンパ腫(ML)発症リスクは高く約2倍。メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫[またはメソトレキセート関連リンパ増殖性疾患(MTX-LPD)]が増えている。エプスタイン・バール・ウイルス(EBウイルス)の感染が原因と言われる。橋本病女性は同年代の健常女性より67-80倍の高頻度で甲状腺原発悪性リンパ腫が発生する。関節リウマチと橋本病の合併症例に発生したメソトレキセート(MTX)誘発甲状腺原発性悪性リンパ腫もある。関節リウマチ治療は速やかに中止しリンパ節(または甲状腺)生検。メソトレキセート中止で30%は悪性リンパ腫が消失、60%は治療必要。

関節リウマチ,悪性リンパ腫,メソトレキセート誘発悪性リンパ腫,MTX,メソトレキセート関連リンパ増殖性疾患,MTX-LPD,EBウイルス,橋本病,甲状腺原発悪性リンパ腫,甲状腺

メソトレキセート(MTX)誘発のMTX 誘発悪性リンパ腫

関節リウマチ悪性リンパ腫(ML)の発症リスクは、報告により異なりますが、約2倍とされます。関節リウマチの活動性が高いほど悪性リンパ腫(ML)の発症リスクは高くなるとされます(Arthritis & Rheumatism 2006;54:692-701)。

関節リウマチでは、抗炎症剤・ステロイドは関節破壊を止められず、抗リウマチ薬の早期使用が推奨されます。しかし最近メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫[またはトレキセート関連リンパ増殖性疾患(MTX-LPD)]が増えています。トレキセート関連リンパ増殖性疾患は、「トレキセートの免疫抑制により主に関節リウマチ等の自己免疫疾患患者にみられるリンパ腫あるいはリンパ腫瘍病変」と定義されています。(N Engl J Med 1993;328:1317-21)

肺, 肝臓, 腋窩リンパ節, 卵巣など全身臓器に発生します。甲状腺での報告もあります(甲状腺原発性悪性リンパ腫)。筆者も、関節リウマチに合併した橋本病甲状腺原発性悪性リンパ腫の症例を経験した事があります。メカニズムは不明ですが、ほとんどB細胞型で、メソトレキセートで免疫低下したB細胞にエプスタイン・バール・ウイルス(EBウイルス)が感染するのが原因と言われます。

メソトレキセート中止で30%は悪性リンパ腫が消失しますが、60%は治療が必要になります。特にEB ウイルス(EBV)陽性例で寛解率が高く、メソトレキセート中止後1-2週間で腫瘍の退縮傾向がおこる例が多いです。(J Rheumatol 2007 ; 34 : 322―331)

関節リウマチの治療中に悪性リンパ腫を認めた場合、関節リウマチの治療は速やかに中止して、リンパ節生検をおこない確定診断することが必要です。

メソトレキセート関連リンパ増殖性疾患(MTX-LPD) の長期予後の報告は少なく、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)の5年生存率は58~74%との報告があります.関節リウマチにおけるリンパ増殖性疾患は一般のリンパ腫より予後不良とされ、メソトレキセート投与の有無で差は無いとされます。

関節リウマチ橋本病メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫

関節リウマチ悪性リンパ腫(ML)の発症リスクは、約2倍とされます。また、橋本病(バセドウ病の報告もあり)の甲状腺に発生する悪性リンパ腫(甲状腺原発悪性リンパ腫:甲状腺内のリンパ球が癌化したもの)は、橋本病女性では同年代の健常女性より67-80倍の高頻度で発生すると報告されています。甲状腺原発悪性リンパ腫の3割はMALTリンパ腫と言う比較的悪性度の低いものです。橋本病の0.5~1.5%が甲状腺MALTリンパ腫を発症すると言われます。よって、関節リウマチ橋本病(バセドウ病)の両方もっていれば、悪性リンパ腫の発生頻度はさらに高くなると予想されます。

症例①

筆者が経験した関節リウマチに合併した橋本病甲状腺原発性悪性リンパ腫の症例は、病変が比較的小さいため、特に自覚症状なく、メソトレキセート中止で縮小・消失せず、組織型はMALTリンパ腫、甲状腺内に限局していたため、大阪市大病院内分泌外科で甲状腺全摘術行い治癒しました。メソトレキセート中止で縮小・消失しなかったため、メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫ではなく、単なる橋本病甲状腺原発性悪性リンパ腫だった様です。

関節リウマチに合併した橋本病・甲状腺原発性悪性リンパ腫 超音波(エコー)画像

関節リウマチに合併した橋本病甲状腺原発性悪性リンパ腫 超音波(エコー)画像

関節リウマチに合併した橋本病・甲状腺原発性悪性リンパ腫 超音波(エコー)ドプラー画像

関節リウマチに合併した橋本病甲状腺原発性悪性リンパ腫 超音波(エコー)ドプラー画像

症例②

メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫 超音波(エコー)画像

メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫 超音波(エコー)画像

メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫2

メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫 超音波(エコー)ドプラー画像

症例③(他院)

他院(福岡徳洲会病院)の報告では、甲状腺原発性悪性リンパ腫が増大し、気管の圧迫による呼吸困難から気管切開術まで行うも、メトトレキサートとタクロリムスを中止すると急速に縮小し寛解したそうです。(第56回 日本甲状腺学会P2-079 関節リウマチ患者に対するメトトレキサートおよびタクロリムス治療によって生じ、両薬剤中止により寛解した甲状腺リンパ増殖性疾患の一例)

プスタイン・バール・ウイルス(EBウイルス)と悪性リンパ腫


※EBウイルス:ヘルペスウイルスの一種で伝染性単核球症の原因として有名です。また、EBウイルスは、感染したB細胞を形質転換し、腫瘍細胞のように増殖させる腫瘍原性があります。B細胞由来の悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫・ホジキンリンパ腫に深く関連しています。

EBウイルス再活性化による慢性活動性FBV感染症では、VCA(外殻抗原)-IgG抗体やEA-DR(早期抗原)-IgG抗体が高値になります。

伝染性単核症のEBウイルス初感染ではVCA-IgM抗体陽性、ウイルスが潜伏後から発現するEBNA(核内抗原)陰性が特徴。

メソトレキセート:その他問題点

  1. メソトレキセート単独では骨破壊を止めれないため、他剤の併用が必要になります。副腎ステロイドは関節痛を和らげますが、長期的には予後不良因子(ステロイド骨粗しょう症→骨折・寝たきり、動脈硬化促進→脳梗塞・心筋梗塞)なので短期使用に限定されます。
     
  2. 元々抗がん剤を低用量で関節リウマチに使用しているため骨髄造血(赤血球、白血球、血小板を作る)を抑制し貧血、免疫不全、出血をおこします。メソトレキセート腎排泄のため腎機能が悪いと急激におこります。
     
  3. メソトレキセートは腎排泄のため腎機能が悪い方には
    ①腎糸球体濾過量(GFR)<60 mL/分/1.73m2なら慎重投与。葉酸を併用しながら低用量よりMTX投与。
    ②腎糸球体濾過量(GFR)<30 mL/分/1.73m2、早い話Cr(クレアチニン)≧1.0なら使用禁忌。
    もし、Cr(クレアチニン)≧1.0になれば、すぐに投与中止。骨髄抑制により、急激な再生不良性貧血が起こった様な、汎血球減少が起きます(直ちにロイコボリン投与でレスキュー)。

    腎尿細管内にメソトレキセートが析出し閉塞、腎後性腎不全をおこします。尿のアルカリ化で予防。
     
  4. 免疫力低下のため口内細菌増殖し口内びらん(ただれ)・結核・ヘルペス感染をおこす危険。メソトレキセート投与前には必ず結核感染の有無を調べねばなりません。
     
  5. 間質性肺炎メソトレキセート間質性肺炎・膠原病肺・ニューモシスチス肺炎/サイトメガロウイルス肺炎・器質化肺炎。ステロイド+シクロスポリン(またはシクロフォスファミド)で治療。
     
  6. シクロスポリン・タクロリムス・フルオロウラシルとともに薬剤性の白質脳症をおこします。

サラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN錠®)

アザルフィジンとメルカゾール

抗リウマチ薬:サラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN錠®)は再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症(好中球という白血球が激減し免疫不全におちいる状態、血小板減少など抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)と同じ副作用をおこします。さらに抗甲状腺薬同様、他の膠原病SLE(全身性エリテマトーデス)様の症状もおこすことあり、副作用なのかSLE併発なのか判らなくなります。関節リウマチ合併バセドウ病アザルフィジンEN錠®を服薬している方はよりリスクが高いといえます。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌・糖尿病の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,生野区,天王寺区,八尾市,東大阪市も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌・糖尿病の長崎クリニック(大阪市東住吉区)(近く に平野区、住吉区、阿倍野区、松原市)
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住所

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アクセス

  • 近鉄「針中野駅」 徒歩2分
  • 大阪メトロ 谷町線「駒川中野駅」
    徒歩10分
  • 阪神高速14号松原線 「駒川IC」から720m

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