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関節リウマチと甲状腺[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 甲状腺機能低下症 バセドウ病 甲状腺超音波エコー検査 長崎甲状腺クリニック大阪]

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甲状腺:専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。

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※長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。関節リウマチの診療は行っておりません。関節リウマチに合併する甲状腺の病気の診療のみです。

Summary

関節リウマチ抗CCP抗体(抗環状シトルリン化ペプチド抗体;ACPA陽性率74%。関節リウマチ甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病の合併多く動脈硬化が進行。院長の論文より橋本病の炎症や破壊が関節リウマチの関節破壊に密接に関連、共通自己免疫のCTLA-4等の可能性。関節リウマチの炎症で生じる血清アミロイドA蛋白(SAA)で甲状腺アミロイドーシスから甲状腺機能低下症。生物学的製剤TNFα阻害薬による亜急性甲状腺炎甲状腺機能低下症/橋本病甲状腺機能亢進症/バセドウ病甲状腺原発悪性リンパ腫の危険性。

Keywords

関節リウマチ,橋本病,血清アミロイドA蛋白,甲状腺アミロイドーシス,抗CCP抗体ト,悪性リンパ腫,甲状腺,甲状腺機能低下症,甲状腺機能亢進症,バセドウ病

関節リウマチとは

関節リウマチ(RA)は、免疫系が自分自身の組織を攻撃する自己免疫が原因の関節炎(滑膜炎)です。関節リウマチ(RA)では、

  1. 左右対称性に手足の関節が腫れ、関節を動かさなくても激しい痛みが生じる(他の関節の病気と異なる点)
  2. 関節の軟骨や骨が破壊され、関節変形に至る
  3. 炎症により、発熱・倦怠感・食欲不振などの症状が起きる
関節リウマチ;両手の関節変形

関節リウマチ;両手の関節変形

関節リウマチ;関節炎

関節リウマチ;関節炎

関節リウマチ(RA)は関節炎(滑膜炎)が主体であると同時に全身疾患でもあります。関節リウマチ(RA)の関節外病変として、リウマチ肺間質性肺炎器質化肺炎・気管支拡張症)、漿膜炎、胸膜炎、皮膚潰瘍、血管炎があります。炎症が長期間持続すると甲状腺アミロイドーシスを起こします。

抗CCP抗体、MMP-3、関節エコー検査

抗CCP抗体、関節エコー検査は関節リウマチの早期診断に有用です。

抗CCP抗体

関節リウマチの診断は、血液検査で抗CCP抗体(抗環状シトルリン化ペプチド抗体;ACPA)陽性(陽性率74%、他の膠原病・悪性腫瘍・健常人でも陽性の事あり)のみではできません。

関節リウマチでは抗核抗体(ANA)が低力価(80倍未満)の事がありますが、320倍以上の高力価陽性では他の膠原病の可能性が高くなります。また、関節リウマチ橋本病(慢性甲状腺炎)合併すると、抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体)の影響で抗核抗体(ANA)が160倍くらいにはなります(膠原病と抗核抗体(ANA)と甲状腺 )。

抗CCP抗体陰性なら、増殖した関節滑膜を関節超音波(エコー)検査で見つけます。これには長崎甲状腺クリニック(大阪)と同じレベルの高性能デジタルハイビジョン超音波装置が必要です。

抗CCP抗体陰性の関節リウマチの関節破壊は軽度です。抗CCP抗体関節リウマチにおける関節破壊の予後不良因子ですが、関節リウマチの活動性マーカーになりません。

関節滑膜増殖関節リウマチ特異的でなく全身性エリテマトーデス(SLE)の50%にも認めます。

MMP-3

関節破壊の指標はMMP-3です。MMP-3は

  1. 非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)では低下しません
  2. 副腎皮質ステロイド薬で上昇します
  3. メトトレキセート(MTX)や生物学的製剤が効けば低下します

関節エコー検査

関節超音波(エコー)検査 関節リウマチ

関節リウマチ 関節超音波(エコー)検査 ドプラーモード;増殖した関節滑膜に血流信号を認めます。

関節超音波(エコー)検査 正常関節

関節超音波(エコー)検査 正常関節

骨関節X線(レントゲン)検査

よく「骨関節X線(レントゲン)検査で異常なく、関節リウマチでない」と言われた患者さんを見かけますが、関節リウマチの早期診断に骨関節X線(レントゲン)は必ずしも有用でありません。

しかし、骨関節X線(レントゲン)で関節リウマチの所見が見つかれば、簡単に診断が付きます。

  1. 中手指節(MCP)関節近傍の骨量減少
  2. 手根骨の境界が不明瞭化
関節リウマチ 骨関節X線(レントゲン)

環軸椎亜脱臼

環軸椎亜脱臼は、第1頸椎(環椎)と第2頸椎(軸椎)を接合する環軸椎関節がずれて生じます。関節リウマチでは、環軸椎関節を接合する環椎横靱帯への滑膜炎の波及、軸椎の歯突起の破壊などにより環軸椎亜脱臼が起こります。ダウン症候群でも環軸椎亜脱臼と甲状腺疾患の合併が多い(ダウン(Down)症候群と甲状腺の病気)。

環軸椎亜脱臼の症状は

  1. 後頸部痛・後頭部痛;頸を動かすと増強
  2. 両上肢のしびれ、物を落とす;頸髄圧迫
  3. めまい;椎骨動脈の圧迫による
  4. 頸髄圧迫が高度になると歩行障害、膀胱直腸障害、中枢性睡眠時無呼吸症、突然死も

環軸椎亜脱臼の予防は

  1. マット運動など頸椎に負担のかかる運動を制限
  2. 水泳の飛び込みは禁止
  3. ラグビー、レスリングなど接触性競技は禁止
環軸椎亜脱臼 MRI画像

関節リウマチと橋本病

関節リウマチ橋本病の合併

関節リウマチは甲状腺の病気と同じく女性に多く、同じ自己免疫性疾患である橋本病慢性甲状腺炎)との合併率が高いのです。

関節リウマチ橋本病の併発率はハンガリー(Hungary)で6%、ブルガリア(Bulgaria)では30%以上と言われています。日本でも、関節リウマチの方の30%以上が橋本病です。

関節リウマチは高齢者の病気と思われがちですが、40歳代が発症のピーク、 次いで50歳代、30歳代、20歳代と続きます。橋本病の発症年齢と非常に似ています。

以下は、筆者が大阪市立大学医学部 代謝内分泌内科 非常勤講師として行った最後の研究をまとめた論文です。関節リウマチ橋本病についての論文で、リウマチグループとの共同研究です。

橋本病合併関節リウマチ患者群は関節リウマチ単独患者群に比べ、

  1. 男女比(5/13 vs 7/28, p=0.047)
  2. TSH(甲状腺刺激ホルモン)means±SE; 7.25±0.69 vs 2.52±0.30 mIU/l, p<0.001)
  3. HI(不均質係数;甲状腺組織の破壊の程度の指標)(3.8±0.2 vs 3.2±0.2 %, p=0.042)

が有意に高かったと言う結果です。2.と3.は当然と思いますが、意外にも橋本病合併関節リウマチ患者群の方が男性の割合が多いと言う結果でした。

橋本病合併関節リウマチ患者群で、関節破壊の指標であるMMP-3は

  1. FT3(甲状腺ホルモン;トリヨードサイロニン)と有意な負の相関(rho=-0.545, p=0.048)
  2. TPO-Ab(抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体)に有意な正の相関(rho=0.735, p=0.02)
  3. HI(不均質係数)に有意な正の相関(rho=0.769, p=0.01)

を示しました。これらの中で、HIはMMP-3の有意な正の寄与因子でした(r=0.883, F=31.91)。

【結論】橋本病合併関節リウマチ患者で、甲状腺のHI(不均質係数)が有意に増加し、関節破壊の指標のMMP-3の有意な正の寄与因子でした。橋本病の炎症や破壊が、関節リウマチの関節破壊に密接に関連する可能性が考えられました。

院長の論文

関節リウマチ橋本病と胸水

橋本病合併関節リウマチ患者群で胸水を認めた場合、

  1. リウマチ性胸膜炎・胸水は高頻度ですが治療を必要としません
  2. 甲状腺機能低下症による胸水の可能性もあります。

関節リウマチ動脈硬化甲状腺機能低下症/橋本病

関節リウマチでは、血管の炎症により動脈硬化が促進されます。

関節リウマチの血管石灰化は、大動脈>冠状動脈>頚動脈の順に起こるとされます(Clin Rheumatol. 2017 Apr;36(4):807-816.)。

関節リウマチ患者の0.57%(200人に一人以上)が発症後5年以内に心血管障害になり(Ann Rheum Dis. 2006 Dec;65(12):1608-12. )、関節リウマチの早期死亡患者の約50%が心血管疾患(CVD)によるとされます(Int J Rheum Dis. 2017 Mar;20(3):287-297.)。

甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病でも動脈硬化が進行し、狭心症/心筋梗塞の発症率が上がります。甲状腺機能低下症患者で、動脈硬化の指標の総頚動脈内膜中膜肥厚度(CCA IMT)が高値になり、潜在性甲状腺機能低下症で、血管年齢(baPWV)が高くなることを、私、長崎俊樹が医学界で初めて証明しました。

もし、関節リウマチ甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病を合併すればどうなるか?当然、動脈硬化は加速されると思います。

血清アミロイドA蛋白(SAA):甲状腺アミロイドーシス

関節リウマチでは炎症の活動性に比例して炎症反応物質が血液中に作られます。CRPがもっとも代表的ですが、SAA(血清アミロイドA蛋白)という炎症反応物質も同時に作られます。 このSAAアミロイドーシスの原因となります。SAAは、正常状態では分解されますが、長期間、高濃度で血中に存在すると、分解途中のAA(アミロイドA蛋白)という溶けにくいタンパク質が臓器に沈着してアミロイドーシスを発症します。 つまり、関節リウマチのコントロールの悪い患者さんに発症するのです。 

甲状腺にアミロイドが沈着すると、甲状腺は硬くなり、甲状腺機能低下症状態になります(甲状腺アミロイドーシス)。超音波画像では、

  1. 濾胞組織の破壊後の脂肪浸潤のため高エコー輝度になります。ベッタリ白く見えるため、正常な甲状腺と見間違う事があります(J Ultrasound Med. 2010 Aug;29(8):1251-5.)
     
  2. 濾胞組織の炎症、破壊で、脂肪浸潤がなければ低エコー輝度になる。(第58回 日本甲状腺学会 P2-11-4 透析導入直後の甲状腺腫大を契機に診断されたAA型アミロイドーシスの1例)

両方の報告があります。

さらに、橋本病(慢性甲状腺炎)が合併すると、甲状腺アミロイドーシスの所見が隠れてしまいます。

関節リウマチ 橋本病 アミロイドーシス合併

関節リウマチ橋本病アミロイドーシスの合併

関節リウマチ 橋本病 アミロイドーシス合併2

関節リウマチ橋本病アミロイドーシスの合併

血清アミロイドA蛋白(SAA)とC反応性蛋白(CRP)の同時測定はできません。

関節リウマチは、発症後1年以内に急速に関節破壊が急速に進行します。最初の1年で、最終段階の十数%に相当する部分が一気に破壊されます。

関節リウマチの治療は最初の1年が勝負なので、関節の腫れや痛みがひどくなくても、早期診断・早期治療が重要です。

TNF-α阻害薬[インフリキシマブ(レミケード®)、アダリマブ(ヒュミラ®)、エタネルセプト(エンブレル®)]で甲状腺機能低下症/橋本病、破壊性甲状腺炎(無痛性甲状腺)、甲状腺機能亢進症/バセドウ病、亜急性甲状腺炎が誘発。CTLA-4阻害薬オレンシア®(アバタセプト)は関節リウマチと橋本病の両方に効果あるか?JAK阻害薬オルミエント®(バリシチニブ)で甲状腺腫、バセドウ病の報告。抗リウマチ薬サラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN錠®)は再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、血小板減少など抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)と同じ副作用。

生物学的製剤と甲状腺

生物学的製剤は最先端バイオテクノロジーで作られた薬です。抗リウマチ薬、特にメトトレキサート無効時は早期に生物学的製剤への変更が推奨されます。関節リウマチの生物学的製剤は主にTNF阻害薬 [レミケード®、エンブレル®、ヒュミラ®、シンポニー®、シムジア®]です。

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)で甲状腺機能低下症/橋本病、破壊性甲状腺炎(無痛性甲状腺)、甲状腺機能亢進症/バセドウ病

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)で甲状腺機能低下症/橋本病、破壊性甲状腺炎(無痛性甲状腺)、甲状腺機能亢進症/バセドウ病

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)で甲状腺機能低下症/橋本病破壊性甲状腺炎無痛性甲状腺)、甲状腺機能亢進症/バセドウ病が誘発されたとされる症例が報告されています。原因は不明ですが、筆者は体内のサイトカインのバランスが崩れて、代償性に甲状腺の自己免疫機序を起こしやくするのではないかと考えています。
(Case Rep Med. 2013;2013:216939.)(Endocr Pract. 2014 Nov;20(11):e207-10.)(第54回 日本甲状腺学会 P022 infliximab投与に起因し原発性甲状腺機能低下症を発症したと考えられる一症例)

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)で自己免疫性甲状腺疾患も改善?

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)が関節リウマチのみならず自己免疫性甲状腺疾患も改善する期待がありますが、全く改善無いとする報告があります(Endocrine. 2015 Sep;50(1):146-53.)。

一方で、TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)の治療を受けた小児クローン病患者では、自己免疫性甲状腺疾患の発症が抑えられるとされます(Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Sep 15;11:558897.)。

生物学的製剤と亜急性甲状腺炎

TNFα阻害薬投与による亜急性甲状腺炎の発症が報告されています。エタネルセプト(エンブレル®)に続き、2013年度甲状腺学会では、インフリキシマブ(レミケード®)、アダリマブ(ヒュミラ®)による亜急性甲状腺炎が報告されました。なぜかは全く不明です。筆者は、TNFα阻害が関節リウマチの異常な免疫を抑制すると同時に、正常免疫をもブロックするためウイルス感染を起こしやすくなり、かつ感染後サイトカインのバランスの崩れが、亜急性甲状腺炎の免疫機序を起こしやくすると考えています。

[Clin Rheumatol. 2009 Jun;28 Suppl 1:S17-9.](J Clin Rheumatol. 2010 Mar;16(2):88-9.)(Mod Rheumatol. 2013 Mar;23(2):397-400.)(Joint Bone Spine. 2016 Jan;83(1):109-10.)(Mod Rheumatol Case Rep. 2021 Jan;5(1):36-39.)

生物学的製剤と甲状腺原発悪性リンパ腫

TNFα阻害薬が関節リウマチの異常な免疫のみならず、正常な免疫も抑制すると、悪性腫瘍(癌)に対する免疫も損なわれます。関節リウマチの30%以上が橋本病であり、橋本病には甲状腺原発悪性リンパ腫(甲状腺内のリンパ球が癌化したもの)がおこることがあります。TNF阻害薬投与後に、急激に甲状腺が気道閉塞寸前まで腫れ、甲状腺原発悪性リンパ腫が見つかった症例も報告されます。

もちろん、甲状腺と無関係の悪性リンパ腫が発生することもあります。

CTLA-4阻害薬オレンシア® (アバタセプト)とJAK阻害薬オルミエント®(バリシチニブ)

CTLA-4阻害薬オレンシア®(アバタセプト):関節リウマチ橋本病の両方に効果あるか?

関節リウマチ橋本病の共通自己免疫の一つは、CTLA-4という抗原提示細胞とT細胞両方を活性化されるT細胞抗原(細胞障害性Tリンパ球抗原)と私は考えます(筆者の論文にも記載)。関節リウマチ治療薬オレンシア®(アバタセプト)は、CTLA-4の疑似体で本来のCTLA-4の作用を妨げます。(関節リウマチ橋本病 )

CTLA-4阻害薬オレンシア®(アバタセプト):関節リウマチと橋本病の両方に効果あるか?

逆にCTLA-4を標的とした免疫チェックポイント分子療法が保険適応されました。CTLA-4を活性化し、癌細胞への免疫を高めるものですが、皮疹・下痢・自己免疫疾患増悪(甲状腺機能低下症/橋本病自己免疫下垂体炎による下垂体機能低下症)をおこします。(免疫チェックポイント阻害薬による甲状腺機能障害

JAK阻害薬オルミエント®(バリシチニブ)

JAK(ヤヌスキナーゼ)はサイトカインのシグナル伝達分子で、細胞内蛋白だから、JAK阻害薬オルミエント®(バリシチニブ)は抗体製剤ではありません。しかし、生物学的製剤に匹敵する効果を有します。

(図; ファーマシスタ)

JAK阻害薬

JAK阻害薬は結果的に複数のサイトカインを一度に抑制します。そのため、あらゆる自己免疫疾患が治療対象になる可能性があり、日本でも治験が進んでいます。

オルミエント®(バリシチニブ)の第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験で甲状腺腫0.1%、バセドウ病0.03%が報告されていますが、単なる偶然ではないようです。

サイトカインを一度に抑制すれば、

  1. バセドウ病橋本病などの自己免疫性甲状腺疾患も改善する可能性がありますが、治験の中止や急な減量でリバウンドする可能性
  2. サイトカインのバランスが崩れ、バセドウ病橋本病を発症・増悪させる可能性

が考えられます。

バセドウ病の発症にはインターロイキン6(IL-6)と、それにより増加するTh17細胞が放出するインターロイキン17(IL-17)が深く関わっています(Autoimmunity. 2014 May;47(3):201-11.)。複数のサイトカインを一度に抑制するJAK阻害薬の影響を受けるのは当然かもしれません(Am J Clin Dermatol. 2019 Apr;20(2):181-192.)。

メトトレキサート(MTX)誘発のMTX 誘発悪性リンパ腫

サラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN錠®)

アザルフィジンとメルカゾール

抗リウマチ薬:サラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN錠®)は再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症(好中球という白血球が激減し免疫不全におちいる状態、血小板減少など抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)と同じ副作用をおこします。さらに抗甲状腺薬同様、他の膠原病SLE(全身性エリテマトーデス)様の症状もおこすことあり、副作用なのかSLE併発なのか判らなくなります。関節リウマチ合併バセドウ病アザルフィジンEN錠®を服薬している方は、よりリスクが高いといえます。

副腎皮質ステロイド薬の休薬で副腎クリーゼ(急性副腎不全)

関節リウマチ以外の膠原病で普通に使われる副腎皮質ステロイド薬。関節リウマチでもメトトレキサートなどと併用で使用されます。数年間、副腎皮質ステロイド薬を飲み続けた状態に、何らかの事情で数日間、副腎皮質ステロイド薬を飲めなかった場合、副腎クリーゼ(急性副腎不全)、副腎出血 起こし命に係わる事があります。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,生野区,天王寺区,八尾市,東大阪市,浪速区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)


長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]施設で、大阪府大阪市東住吉区にある甲状腺専門クリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

住所

〒546-0014
大阪府大阪市東住吉区鷹合2-1-16

アクセス

  • 近鉄「針中野駅」 徒歩2分
  • 大阪メトロ(地下鉄)谷町線「駒川中野駅」
    徒歩10分
  • 阪神高速14号松原線 「駒川IC」から720m

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