キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T細胞)療法、iPS細胞、腫瘍抗原ペプチドワクチン療法、cfDNA、アスタチン、甲状腺がん探知犬[長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会 学術集会で入手した知見です。
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Summary
甲状腺癌に対してキメラ抗原受容体T細胞(CAR-T細胞）療法は不要。甲状腺癌のras変異部を含む蛋白を腫瘍抗原ペプチドとして、ワクチン的に甲状腺癌患者へ投与する腫瘍抗原ペプチドワクチン療法が研究されている。ES細胞やヒトiPS細胞から甲状腺濾胞細胞を作る研究がある。甲状腺癌の診断においてもcell-free circulating DNA（cfDNA）の実験的研究が行われている。アスタチン(At)のうち211Atは、がん治療に有用なα線を放出し、211At-NaAt はヨードヨード（ヨウ素）と同じ経路で甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）に取り込まれる。甲状腺がん探知犬が存在する。
Keywords
甲状腺,CAR-T細胞,アスタチン,cfDNA,iPS細胞,甲状腺癌,ras変異,腫瘍抗原ペプチド,ワクチン療法,がん探知犬
[日本造血・免疫細胞療法学会HPより改変]
キメラ抗原受容体T細胞療法 (CAR-T細胞療法：chimeric antigen receptor-T細胞療法）とは、患者自身のTリンパ球細胞を採取して遺伝子操作を行い、がん細胞を認識・攻撃する能力を高めてから再び患者に投与する癌免疫療法です。CAR-T細胞療法は日本でも保険適応になり、2024年の時点で約2000件が行われていますが、その約2/3はB細胞悪性リンパ腫です。
そもそも、複数の治療法が存在する甲状腺癌に対して、CAR-T細胞療法が現在の治療法より優れていると言う研究報告は存在しません。動物実験において、
- TSH受容体(TSHR)を推定標的とするCAR-T細胞を作成し、甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）治療への応用を検討[J Clin Endocrinol Metab. 2022 Mar 24;107(4):1110-1126.]
- TSH受容体(TSHR)+ CD19 を推定標的とするCAR-T細胞を作成し、甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）治療への応用を検討[Exp Hematol Oncol. 2022 Sep 22;11(1):59.]
- ICAM-1 を推定標的とするCAR-T細胞を作成し、甲状腺未分化癌・甲状腺低分化がん治療への応用を検討[Sci Rep. 2019 Jul 23;9(1):10634.]
した報告があります。
長崎甲状腺クリニック(大阪)は、腫瘍抗原ペプチドワクチン療法に一切かかわっておりません。
原癌遺伝子（癌の元になる遺伝子）Ras p21を活性化する点突然変異は甲状腺癌（特に甲状腺濾胞癌で多い）・膵癌・肺癌・大腸癌などに見られます。原癌遺伝子rasの変異部を含むペプチド（アミノ酸が繋がったもの）は、腫瘍抗原ペプチドと呼ばれます。
腫瘍抗原ペプチドをワクチン的に甲状腺癌患者へ投与し、癌細胞に対する免疫力・抵抗力を獲得させる腫瘍抗原ペプチドワクチン療法が研究されています。
甲状腺形成に必要な甲状腺特異的転写因子Nkx2.1(TTF-1)とPax8をES細胞に発現させ、TSH添加培地で培養すると甲状腺濾胞細胞へ分化するそうです（Nature. 2012 Nov 1;491(7422):66-71.）。
東京女子医科大学 先端生命医科学研究所の荒内 歩先生が、日本甲状腺学会で驚くべき発表をされていました。ヒトiPS 細胞をTSH添加培地で培養し、甲状腺濾胞細胞へ分化誘導させた後に、それらを甲状腺全摘出した免疫不全ラットに移植したそうです。移植された組織には、甲状腺濾胞構造と思われる形態が確認できたとの事です。（第59回 日本甲状腺学会 P3-6-1 ヒトiPS 細胞から分化誘導した甲状腺濾胞上皮細胞のin vivo における組織学的観察）
ヒトiPS 細胞より分化させた心筋細胞には、甲状腺ホルモンを不活化する3型5’-脱ヨード酵素（DIO3）が発現しており、甲状腺ホルモンの作用を調節しています[Life Sci. 2018 Jun 15;203:276-281.]。
血液などの体液中に存在するcell-free circulating DNA（cfDNA）は、細胞死やがん細胞の転移などに伴い体液・血液中に放出されるDNA断片です。cfDNAは放出元の臓器細胞（癌細胞）に特異的なDNAメチル化を起こしているため、DNAメチル化状態を解析すれば、癌化した臓器を特定することが可能になるはずです。
甲状腺癌の診断においてもcfDNAの実験的研究が行われています。甲状腺疾患（甲状腺炎、甲状腺良性結節、甲状腺がん）で高値となるcfDNAを同定（Braz J Otorhinolaryngol. May-Jun 2020;86(3):321-326.）
cfDNAは、甲状腺がんの組織型（乳頭癌・濾胞癌・髄様癌・未分化癌）を問わず診断に有用（Biomed Pharmacother. 2013 Oct;67(8):723-30.）。
67と180 bp のcfDNAは甲状腺がんの診断に有用（Int J Mol Sci. 2017 Jun 24;18(7):1350.）
115と247 bpのcfDNAは甲状腺良性結節と甲状腺がんの鑑別診断に有用（Front Oncol. 2019 Sep 18;9:905.）
アスタチン(At)は原子番号85の元素。約30の同位体が存在するが、不安定で半減期も短く、ギリシャ語の「不安定」を意味する「astatos（アスタトス）」が名前の由来。
アスタチン(At)のうち211Atは、がん治療に有用な放射線のα線を放出し、安定な鉛-207（207Pb）に変わります。
α線は高エネルギーですが、細胞数個分しか飛距離がないため、周囲組織への影響が少なく、他者を放射線被ばくさせる危険も少ない。
211Atの半減期は7.2時間で、γ線もほとんど放出しないため、がん組織にα線を照射した後、帰宅が可能。
国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構、大阪大学 大学院医学系研究科では、NaI-131（放射性ヨウ素）に代わる甲状腺癌の放射線治療法として211At-NaAt（アスタチン-211 ナトリウム塩）の研究が行われています。（J Nucl Med. 2019 Sep;60(9):1301-1307.）
211At-NaAt はヨード（ヨウ素）によく似た性質を有し、ヨード（ヨウ素）と同じ経路で、ナトリウム/ヨードシンポーター(NIS)を通り甲状腺の濾胞細胞、甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）に取り込まれます。
（J Nucl Med. 2009 Jul;50(7):1161-7.）（Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 Jul;29(7):842-54.）
そのため、従来のI-131（放射性ヨウ素）を用いたβ線治療抵抗性（不応性）の甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）患者に対する効果が期待されています。
さらに、211At-MABG（アスタチン-211メタアスタトベンジルグアニジン）を用いた悪性褐色細胞腫・傍神経節腫細胞の治療研究も国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構で進められています。（Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018 Jun;45(6):999-1010.）
がん探知犬
犬の嗅覚は人の100万倍以上、尿に含まれる癌特有の物質をかぎ分けるとされます。肺がんでは感度・特異性とも99%、乳がんに対しは感度88%・特異性98%の驚異的な数字（Integr Cancer Ther. 2006 Mar;5(1):30-9.）。日本でも千葉県館山市に、がん探知犬育成センターがあって、ラブラドールレトリバーのがん探知犬がいるようです。
ヒストリーチャンネルで放映された「W・シャトナーの世界の怪奇現象S1 #11 動物の怪能力」では、おそらく飼い主の体液から出る進行卵巣がん（stage 3）の臭いに反応し、飼い主のお腹に頭を近付けてくるシベリアンハスキーの実例が紹介されていました。特にがん探知犬の訓練を受けていないのに、飼い主の体内の異変を察知していたのでしょう。腹部の検査を受けた結果、抗がん剤治療で寛解できる状態の進行卵巣がんが見つかったそうです。
甲状腺がん探知犬
"甲状腺がん探知犬”、眉唾物の話と思いきや本当の様です。ARKANSAS大学が公表しています。アメリカのアーカンソー医科大学では、甲状腺がん患者の尿臭を嗅ぎ分けるよう犬を訓練した結果、感度86.7%・特異性89.5%の確率で甲状腺がん患者を当てたとの事です。犬の名はフランキー、ジャーマンシェパードのミックスだそうです。（UNIVERSITY OF ARKANSAS FOR MEDICAL SCIENCES;Scent-Trained Canine Prospectively Detects Thyroid Cancer in Human Urine Samples）
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。
