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甲状腺未分化癌    [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波検査(エコー) 内分泌の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺の基礎知識を、初心者でもわかるように、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が解説します。

高度で専門的な知見は甲状腺編 甲状腺編 part2 甲状腺編 part3 を御覧ください。

Summary: 

甲状腺未分化癌は、全甲状腺癌の1〜2%、甲状腺癌死の14〜39%で極めて悪性度が高い。高齢者に多く、男女比が最も小さく、甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)の併存が特徴。症状は急激に増大する硬い頸部腫瘤、頸部痛。超音波検査(エコー)所見、細胞診検査で容易に診断できる。周囲臓器に浸潤、遠隔転移は肺・骨・脳など。限局型のstage Ⅳ Aは、根治手術可能で生存期間1年以上、周囲臓器に進展(stage Ⅳ B)、遠隔転移(stage Ⅳ C)は根治手術を期待できず、放射線外照射・化学療法・分子標的薬治療で、平均余命6カ月程。バルプロ酸併用で抗がん剤効果上がる。

Keywords:

状腺未分化癌,甲状腺癌,症状,頸部痛,浸潤,遠隔転移,治療,手術,超音波,細胞診

以下の超音波および病理写真には、長崎甲状腺クリニック(大阪)のオリジナル以外に、神甲会 隈病院より御提供いただいたものを含みます(第9,10回神戸甲状腺診断セミナー)。この場を借りて、宮内 昭院長、病理診断科の廣川 満良先生他、隈病院の諸先生方に感謝の意を表します。

甲状腺腫瘍何がどれくらいみつかるの?

近年、甲状腺腫瘍が増え続けています。これは、超音波(エコー)診断装置の進歩に加え、肺CTや頚動脈エコーで偶然見つかるものが増えているためです。人間ドックで甲状腺超音波(エコー)検査をおこなうと20%位に甲状腺腫瘍(甲状腺結節)がみつかるとの報告が最も多いです。

甲状腺結節取扱い診療ガイドライン2013では、甲状腺結節の約2-3%が甲状腺癌とされます。

甲状腺腫瘍には以下のようなものがあります。

甲状腺癌 頻度
甲状腺癌の種類と頻度
  1. 良性と言われていたが、高頻度に悪性がみつかる事が報告された腺腫様甲状腺腫
  2. 良性濾胞腺腫(いわゆるアデノーマ)
  3. 濾胞腺腫だが良悪鑑別困難例(境界病変)
  4. 悪性の甲状腺濾胞癌甲状腺乳頭癌甲状腺髄様癌甲状腺未分化癌甲状腺原発悪性リンパ腫

 (甲状腺癌の内訳は右の図)

甲状腺未分化癌

甲状腺未分化癌とは

甲状腺未分化癌は、全甲状腺癌の1〜2%ですが、甲状腺癌死の14〜39%を占める極めて悪性度が高い甲状腺癌です(Cancer 83 : 2638-2648,1998)。高齢者に多く、男女比が最も小さく、甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)が併存するのが特徴です。

甲状腺専門医以外、知らなくても良いのですが、甲状腺良性腫瘍や甲状腺髄様癌の併存もあります。その理由は 甲状腺癌の発癌理論(芽細胞発癌) を御覧下さい。

甲状腺未分化癌の症状

甲状腺未分化癌の症状は、

  1. 短期間で(週単位のことが多い)で急激に増大する硬い頸部腫瘤
  2. 急激な増大に伴う頸部痛(首の痛み)、嗄声(かすれ声)、嚥下困難(飲み込みにくい)
  3. 発熱,倦怠感,体重減少などの全身症状
  4. 甲状腺の急激な破壊による一過性の甲状腺中毒症(甲状腺ホルモン過剰症状)、その後の甲状腺機能低下症
  5. 皮膚浸潤し、皮膚発赤(腫瘍の上の皮膚が赤くなる)
  6. 気管浸潤し、咳嗽(咳);耳鼻咽喉科へ行き、喉頭ファイバーで声門下の粘膜不整、頚部CTでは気管粘膜下にも進展し、頚部食道癌を疑われる事あり。
  7. 気管・食道を越え、心筋浸潤すると直接死因になります。(第530回 日本甲状腺学会 P6 病理解剖で診断された心筋転移を伴う甲状腺未分化癌の一例)
  8. 上大静脈を閉塞し、顔面浮腫(顔のむくみ)(上大静脈症候群)
  9. PTH関連タンパク(PTHrp)産生し高カルシウム血症(腫瘍随伴体液性高カルシウム血症(HHM))
  10. 遠隔転移は、肺と胸膜が約90%前後,骨転移が5~15%,脳転移5%,皮膚,肝臓,腎臓,膵臓,心臓,副腎など,あらゆる部位へ転移(Thyroid Cancer, NJ :Humana Press, Totowa, 2006, p629-632.)

甲状腺未分化癌の検査所見と診断

血液検査

甲状腺未分化癌の血液検査所見は、

  1. 白血球増多、CRP高値の炎症反応
  2. 高LDH
  3. 甲状腺中毒症所見(甲状腺ホルモン軽度高値、肝障害、低コレステロール、低クレアチニンなど)、その後の甲状腺機能低下症所見

画像診断

甲状腺未分化癌は細胞診検査で容易に診断できますが、壊死組織を採ると診断できません。血流のない黒い(低エコー)の部分は壊死組織ですので、血流のあるところから細胞を採ります。(写真:隈病院 第9回神戸甲状腺診断セミナーより提供)

甲状腺未分化癌の超音波エコー画像

甲状腺未分化癌の血流のない黒い(低エコー)の部分は壊死組織ですので、血流のあるところから細胞を採ります。

甲状腺未分化癌の超音波エコー画像

甲状腺未分化癌の超音波エコー画像

甲状腺未分化癌の骨転移

細胞診検査

(以下の細胞診の所見は、医療関係者以外の方は無視してください。写真のみご覧になり、「こんなものか」と思っていただければ十分です。)

甲状腺未分化癌の細胞は非常に特徴的で、誰でも診断できます。ただし、細胞が採れればの話です。甲状腺未分化癌は壊死組織が多く、そこを採っても診断不能です。

  1. 周囲に血流が存在し壊死していない箇所
  2. 卵殻状石灰化より広がる低エコーの先進部

から採取。

細胞診所見は、

  1. 大型の腫瘍細胞、多核巨細胞、紡錘形細胞、扁平上皮への分化を示す細胞
  2. 腫瘍細胞間の結合性低下が著しく、散在
  3. 核径は甲状腺分化癌に比べ数倍大きく
  4. 核小体やクロマチン顆粒の肥大が著明
  5. 好酸性小球体を有するrhabdoid細胞がみられる(写真:隈病院 第10回神戸甲状腺診断セミナーより提供)
  6. 背景には、好中球や壊死物質

甲状腺未分化癌の摘出標本の免疫染色は、報告症例では、

  1. 以下の甲状腺腫瘍マーカー陰性
    Thyroglobulin(サイログロブリン甲状腺分化癌良性濾胞腺腫腺腫様結節で陽性)、Calcitonin(カルシトニン)とCEA(甲状腺髄様癌で陽性)、HBME-1(甲状腺乳頭癌の組織マーカー, Endocr Pathol 2010;21:80–9.)、peroxidase
  2. TTF-1(甲状腺の組織マーカー)は局所的に陽性
  3. 他の上皮性マーカーはkeratin 陽性、CK7(Cytokeratin 7)陽性、EMA(上皮細胞膜抗原;真の腺腔で陽性)は局所的に陽性
  4. CD20(B細胞リンパ球系:甲状腺原発悪性リンパ腫)陰性
  5. 間葉系マーカーはvimentine(ビメンチン;結合組織細胞に広く発現)強陽性、α-SMA(α平滑筋アクチン)陽性

となり、甲状腺の組織でありつつ、他の甲状腺腫瘍マーカーは陰性、甲状腺扁平上皮癌の方向性も秘め、結合組織の増殖能も高いと言う解釈ができると思います。(第56回日本甲状腺学会 P1-113 壊死性変化が著明であった甲状腺未分化癌の1 症例)

甲状腺未分化癌の治療と予後

甲状腺未分化癌のうち

  1. 限局型のstage Ⅳ Aは、根治手術可能で生存期間1年以上が可能です(Ann Surg Oncol 2002;9:57-64.)。
    腺外浸潤している場合、
    ウィークリーパクリタキセル(wPTX)の術前投与(第56回 日本甲状腺学会 O2-1 Paclitaxel 反応性を判断材料とした甲状腺未分化癌の治療戦略とATC-staging system の妥当性)
    術後放射線治療の併用(Head Neck 2007;29:765-772.)
    が生存率を改善させるとの報告があります。
  2. 周囲臓器に進展(stage Ⅳ B)、遠隔転移(stage Ⅳ C)していると根治手術を期待できず、放射線外照射・化学療法・分子標的薬治療が適応ですが、平均余命6カ月程です。

    化学療法は、ウィークリーパクリタキセル(wPTX)の有効性の報告があります。(Thyroid 2010;20:7-14.)
    生存期間の延長は不可能でも、病勢をコントロールし、患者の苦痛を和らげることはできるようです。(第54回 日本甲状腺学会 P184 甲状腺未分化癌に対するpalliative chemotherapyとしてのweekly paclitaxelの初期経験)

    放射線外照射:1日1回の通常照射では、甲状腺未分化癌の急速な増殖を抑えられず、1日2回の過分割照射が推奨されます。ただし、放射線皮膚炎・放射線食道炎には注意。(第55回 日本甲状腺学会 P1-05-09 過分割照射が有効であった切除困難な甲状腺未分化癌のweekly paclitaxelの一例)

    レンビマカプセル®4mg(一般名:レンバチニブメシル酸塩)は、甲状腺未分化癌を含む根治切除不能な甲状腺癌に適応のある日本で始めての分子標的薬です。
    隈病院のレンビマ®(レンバチニブ)使用経験では、非常に高い抗腫瘍効果を示す症例も存在し、
    ①頚部原発巣では、咽頭気管瘻や頚部自壊部出血まで起こり得る
    ②肺転移・縦隔転移に効けば部分寛解もある
    ③部分寛解しても投薬終了後まもなく死亡する
    ④有害作用として高血圧は必発だが、休薬・減量は血小板減少と蛋白尿が原因の事が多い様です
    ⑤当然ながら、投与中甲状腺未分化癌による癌死も起こります。
    (第59回 日本甲状腺学会 O1-4 甲状腺未分化癌に対するlenvatinib 投与経験)

    平均余命6カ月程である事を考え、最初から緩和ケア(終末期医療)を、あるいは上記治療が無効と判断されれば、早々に緩和ケアに変更する事も考慮すべきでしょう。その際、痛み・呼吸困難・食物通過障害に対する治療になります。

甲状腺未分化癌であると言うだけで、すでにstage Ⅳなのです。

野口病院で行われているバルプロ酸併用集学的治療

抗てんかん薬のバルプロ酸はヒストンの脱アセチル化酵素阻害作用があり、甲状腺未分化癌の放射線感受性・抗癌剤ドキソルビシンの効果を高めることが報告されています。

野口病院では、甲状腺未分化癌の抗がん剤治療にバルプロ酸を併用し、3年以上無再発生存率25%(12人の内3人)、生存期間の中間値は241.5日と言う成績を出しています。

ドキソルビシン(DXR)とシスプラチン(CDDP)にバルプロ酸を併用すると、半分以下の抗癌剤負荷で、ほぼ同等の治療成績が期待できるとの事です。(第59回 日本甲状腺学会 O1-6 甲状腺未分化癌に対するバルプロ酸併用集学的治療)

甲状腺未分化癌の予後を決める因子

日本で設立された甲状腺未分化癌研究コンソーシアムの国際的に類をみない多数例の解析で,甲状腺未分化癌の予後不良因子は、

  1. 急性増悪症状
  2. 5cmを越える腫瘍径
  3. 遠隔転移
  4. 白血球10,000mm2以上
  5. T4b(周囲臓器浸潤)
  6. 70歳以上

でした(内分泌甲状腺外会誌 30(3):168-174,2013)。

甲状腺未分化癌の死因のほとんどが気道狭窄か肺転移です。

甲状腺未分化癌の特殊例(甲状腺専門医以外は知らなくても良いです)

甲状腺未分化癌細胞が

  1. G-CSF(顆粒球コロニー刺激因子;granulocyte-colony stimulating factor)
  2. GM-CSF(顆粒球単球コロニー刺激因子;granulocyte macrophage colony-stimulating Facto)
  3. 副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP);腫瘍随伴体液性高カルシウム(Ca)血症おこします。

などを産生することがあります。

G-CSF,GM-CSFを産生する甲状腺未分化癌

CSF(コロニー刺激因子;colony stimulating factor) を産生する甲状腺癌の約8割が甲状腺未分化癌と言われます。CSF産生甲状腺癌の中でもGM-CSFを産生する甲状腺未分化癌は、さらに稀です。(Hormones(Athens)2006;5 :303-9.)

WBCは、数万から10万以上に増加します。

CSFは固形腫瘍の増殖能、転移能を増大させる作用があるとされ、甲状腺未分化癌の予後を悪くする可能性があります(Blood 1989 ;73 :80-3.)。

甲状腺未分化癌に好酸球増加症をともなう場合

甲状腺未分化癌に好酸球増加症をともなう場合、骨髄内で好酸球の産生を促す顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子(Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor:GM-CSF)により、甲状腺未分化癌細胞増殖も活発であると考えられています。現在までに報告されている甲状腺未分化癌に好酸球増加症をともなう症例は、初診時から3-5カ月で死亡しており、甲状腺未分化癌の平均生存期間の6カ月より短いです。(第58回 日本甲状腺学会 P2-6-3 亜急性甲状腺炎様の臨床徴候を呈した好酸球増加症を伴う甲状腺未分化癌の一例)

甲状腺関連の上記以外の検査・治療    長崎甲状腺クリニック(大阪)

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