抗GAD抗体・IA-2抗体・ZnT8Aと甲状腺）[橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波エコー検査 甲状腺機能低下症 長崎甲状腺クリニック 大阪]

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甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科(内分泌骨リ科)で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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抗GAD抗体・IA-2抗体・ZnT8Aと甲状腺

膵β細胞(インスリンを作る細胞)を壊す自己抗体の抗GAD(Glutamic acid decarboxylase)抗体や抗Insulinoma-associated antigen-2 抗体（IA-2抗体：IA-2Ab）を持っていると、インスリンが出なくなる糖尿病(1型糖尿病)になる可能性があります。[抗GAD抗体・IA-2抗体・ZnT8Aの詳細はこちら]

1. 自己免疫性甲状腺疾患（バセドウ病,橋本病）を合併した1型糖尿病[APS(多腺性自己免疫症候群)3A型]では、抗GAD抗体の陽性率・抗体価ともに高いとされます。（第60回 日本甲状腺学会 P1-3-7 当院における1型糖尿病に合併したバセドウ病の臨床的特徴）
    
2. しかし、バセドウ病での抗GAD抗体価は、必ずしもインスリン依存性（インスリン分泌能）を反映しません。
   抗GAD抗体価が高くても、インスリン依存にならない症例も報告されています。（第58回 日本甲状腺学会 P1-11-7 hypothyroid Graves' diseaseの経過中に抗GAD抗体陽性糖尿病を合併したが、薬物使用なくコントロールされている1例）　
    
3. 一方、抗GAD 抗体価 20000 U/mL 以上の高値を示すバセドウ病症例は、
   ①抗TSH 受容体抗体価(TRAb)も高値で、甲状腺機能が正常化しにくい(難治性バセドウ病)との報告もあります。（第59回 日本甲状腺学会 P1-2-3 Basedow 病と1 型糖尿病を合併した5 症例の検討）(Metabolism. 2011 Jun;60(6):761-6.)
   ②TRAb 10 U/mL 以下の低力価、甲状腺腫大軽度、治療反応性の患者はいなかった。（第60回 日本甲状腺学会 P1-3-7 当院における1型糖尿病に合併したバセドウ病の臨床的特徴）

バセドウ病で糖尿病の合併がない人の1.5%は抗GAD抗体陽性[Endocr J. 1999 Dec;46(6):747-54.]とされ、さらに詳しい報告では、

1. バセドウ病で糖尿病の合併がない人の約4%で抗GAD抗体陽性：ほとんど1型糖尿病にならない。4 例を7 年～19.5 年（中央値13.2 年）観察し、糖尿病の発症は認められなかった
2. バセドウ病で2型糖尿病の合併がある人の約6%は抗GAD抗体陽性
3. バセドウ病で1型糖尿病の合併がある人の約90%は抗GAD抗体陽性：抗GAD 抗体価が高い。
   （第57回 日本甲状腺学会 P1-022 抗GAD 抗体陽性で糖尿病のないバセドウ病患者の長期観察）

また、日本人ではなく中国人のデータですが

バセドウ病の

1. 約7%は抗GAD抗体陽性
2. 約5%は抗Insulinoma-associated antigen-2 抗体（IA-2Ab）陽性
3. 約8%は亜鉛トランスポーター8抗体（zinc transporter 8 autoantibody：ZnT8A)陽性

橋本病の

1. 約8%は抗GAD抗体陽性
2. 約4%は抗Insulinoma-associated antigen-2 抗体（IA-2Ab）陽性
3. 約11%は亜鉛トランスポーター8抗体（zinc transporter 8 autoantibody：ZnT8A)陽性

バセドウ病もしくは橋本病合併1型糖尿病の

1. 74.1%は抗GAD抗体陽性
2. 44.4%は抗Insulinoma-associated antigen-2 抗体（IA-2Ab）陽性
3. 42.6%は亜鉛トランスポーター8抗体（zinc transporter 8 autoantibody：ZnT8A)陽性

[Endocr Connect. 2021 May 19;10(5):534-542. ]

緩徐進行1 型糖尿病(SPIDDM)[成人の潜在性自己免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults :LADA）,1.5型糖尿病]

インスリン非依存状態で、2型糖尿病と思っていても、実は緩徐進行1 型糖尿病(SPIDDM)の場合があります。インスリン非依存状態の糖尿病の約10%は緩徐進行1型糖尿病(SPIDDM)とされます。

緩徐進行1 型糖尿病(SPIDDM)は成人の潜在性自己免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults :LADA）とも呼ばれ、1型糖尿病と2型糖尿病両方の性質を備えます（1.5型糖尿病）。

緩徐進行1 型糖尿病(SPIDDM)は

1. 血糖コントロールが悪い
2. BMIと尿酸値が低く、メタボリックシンドロームの有病率が低い
3. T細胞性膵島炎、ベータ細胞を欠く偽萎縮性膵島（1型糖尿病の特徴）、膵島細胞へのアミリン(膵島アミロイドポリペプチド)沈着の欠如（2型糖尿病の特徴）、
4. 進行抑制にDPP-4阻害剤を含むいくつかの薬物が有効
5. 抗GAD抗体陽性；発症後も長期間持続し、発症年齢の影響を受けません。
6. 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPOAb)保有率が20%以上
7. 特に男性でGAD抗体価が高い場合、
   ①protein tyrosine phosphatase [IA-2IC and IA-2(256-760)]抗体、zinc transporter 8 (ZnT8)抗体
   ②抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPOAb)、悪性貧血の抗壁細胞抗体、セリアック病の組織トランスグルタミナーゼ抗体（transglutaminase antibodies）など他の臓器特異的自己抗体を有する確率が高い。

[Diabetes Metab Syndr Obes. 2019 Nov 28;12:2461-2477.][Diabetes Care. 2007 Apr;30(4):932-8.][J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct;97(10):3759-65.]

APS(多腺性自己免疫症候群)

APSは複数の自己免疫病を併発する病態です。

1. APS3型では抗GAD抗体/抗IA-2抗体を持つ1型糖尿病とバセドウ病(または橋本病)が併発し、バセドウ病の場合は上記の理由で糖尿病性ケトアシドーシスをおこす可能性があります。
   ただし抗GAD抗体/抗IA-2抗体を持っていても1型糖尿病を発症するとは限りません。
   
   一般的には緩徐進行1 型糖尿病(SPIDDM)のことが多いです。(APS(多腺性自己免疫症候群)3型)
    
2. APS2型では1型糖尿病とバセドウ病/橋本病に、副腎に対する自己免疫による副腎皮質機能低下症が合併しカーペンター症候群と言います。[APS(多腺性自己免疫症候群)2型]

甲状腺自己抗体[抗サイログロブリン抗体(TgAb)または抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPOAb)]は、ベータ細胞障害の独立した危険因子[Diabetes Res Clin Pract. 2008 Apr;80(1):114-21.]

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