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甲状腺ホルモン偽高値/偽低値(本当のTSH、FT3、FT4は正常だが異常値になる)[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 超音波の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)で院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

SITSH診断アルゴリズム

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甲状腺ホルモン偽高値/偽低値(本当のTSH、FT3、FT4は正常だが、異常値に出てしまう)

Keywords

TSH,FT3,FT4,偽高値,偽低値,自己抗体,家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症,ルテニウム,エクルーシス,ECLIA

Summary

TSH、FT3、FT4の偽高値/偽低値(本当は正常値だが、異常値になる)の原因は①抗ヒトT3自己抗体、抗ヒトT4自己抗体、抗ヒトTSH自己抗体、②家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症(常染色体優性遺伝)、③ルテニウムを含むエクルーシス試薬(ECLIA法)(ロシュ社製);約65%が偽高値。正しい値は①2step測定法のアーキテクト®(アボットジャパン)、②PEG(ポリエチレングリコール)沈殿法(あくまでFT3、FT4近似値)で。長崎甲状腺クリニック(大阪)では、臨床症状・甲状腺超音波(エコー)所見と矛盾する甲状腺ホルモン値が出た場合、埼玉県のBML研究所に検体を送りアーキテクト®で再測定。

抗ヒトT3自己抗体、抗ヒトT4自己抗体、抗ヒトTSH自己抗体、異好抗体

抗ヒトT3自己抗体、抗ヒトT4自己抗体、抗ヒトTSH自己抗体、異好抗体

偽高値・偽低値(本当のTSH、FT3、FT4は正常だが、異常値に出てしまう)は、抗マウスグロブリン抗体(マウス抗体に対するヒト抗体;異好抗体HAMA)や抗ヒトTSH自己抗体、抗ヒトT3自己抗体、抗ヒトT4自己抗体が血液中に存在するためおこります。

抗ヒトTSH自己抗体、抗ヒトT3自己抗体、抗ヒトT4自己抗体をまとめて、甲状腺ホルモン自己抗体(THAAbs)と称します。甲状腺ホルモン自己抗体(THAAbs)保有率は一般人口の1.8%、自己免疫性甲状腺疾患(橋本病バセドウ病)の7%と言われ、特に自己抗体[抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPO抗体),抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)]強陽性患者に多いとされます。(Clin Chem 1990;36:470-473.)

2step測定法のアーキテクト®(アボットジャパン)で解決

最も信頼性が高い2ステップ法は、測定途中での洗浄操作により未反応物質(血清中のTSH-抗ヒトTSH自己抗体複合体、T3,T4-抗ヒトT3,T4自己抗体複合体)を除去するため、反応の最終段階まで反応セル内に血清成分が存在する1ステップ法と比べ自己抗体等の干渉物質の影響を受けにくいとされます。

2step測定法
2step測定法のアーキテクト®(アボットジャパン)

※残念ながら国内唯一の2ステップ法であるアーキテクト®(アボットジャパン)の測定機械を持っている施設・検査センターは、ごく少数です。長崎甲状腺クリニック(大阪)では、埼玉のBML研究所に航空便で依頼しています。

株式会社 ビー・エム・エルBML総合研究所(〒350-1101 埼玉県川越市的場1361-1)は、キット間の比較のため、甲状腺ホルモンの全ての測定系を保有している特殊な企業ラボです。

PEG(ポリエチレングリコール)沈殿法で解決(最近はあまり使われず、2step法ができない場合のみ)

PEG(ポリエチレングリコール)沈殿法で、抗マウスグロブリン抗体(異好抗体HAMA)や抗ヒトTSH自己抗体、抗ヒトT3自己抗体、抗ヒトT4自己抗体を沈殿させ除去する方法があります。

FT3、FT4はPEG(ポリエチレングリコール)沈殿法で、本当の値に極めて近い近似値に換算する事できますが、本当の値とは言えません。さらにTSHは換算式が確立していないため換算値を出せません。抗ヒトTSH自己抗体に影響されない2step測定法のアーキテクト®(アボットジャパン)には及びません。

抗TSH自己抗体の存在を疑うべき時

どのような場合、抗TSH自己抗体の存在を疑えば良いでしょうか?

  1. 甲状腺機能低下症症状が全くないのに、TSHが50~100~200μIU/ml以上が持続。甲状腺超音波(エコー)検査でも、TSHの値に見合う変化がない(中枢性甲状腺機能低下症、萎縮性甲状腺炎、TSH受容体不活型変異にお可能性は否定できませんが)。
     
  2. 甲状腺機能正常~潜在性甲状腺機能低下症が持続していたのに、突然TSHが上昇し出し、50~100~200μIU/ml以上が持続(突然TSH上昇と言う報告が多い)。
    (第58回 日本甲状腺学会 P1-026 潜在性甲状腺機能低下症の経過観察中にTSH 異常高値となり抗TSH 自己抗体の存在が疑われた一例)

抗TSH自己抗体の確認

抗TSH自己抗体の存在を確認しようとすれば、患者血清をゲルろ過し、TSHと抗TSH自己抗体の複合体を見つける。ただし、これは保険適応もなく、学会・論文報告用に行われるのみです。

現実的には、2step測定法のアーキテクト®(アボットジャパン)で本当のTSH値測定すれば、抗TSH自己抗体が存在していた事が、間接的に証明できます。(第53回 日本甲状腺学会 P-149 TSHが著明な高値を呈した一症例におけるTSH測定への患者血清の影響)

家族性であっても甲状腺ホルモン不応症(non-TR RTH)でなく、抗T4抗体によるFT4偽高値の事も

秋田大学が、興味深い報告をしています。家族性にFT4高値で、甲状腺ホルモン不応症を疑いTRβ遺伝子解析を実施しても第4~10エクソンに変異無し。当然、non-TR RTH(TR以降の刺激伝達系でおこる甲状腺ホルモン不応症)が疑われますが、2 ステップ測定法[アーキテクト®(アボットジャパン)]で測定するとFT4 は正常範囲内であり、家族性にFT4偽高値という結果でした。

  1. そもそも抗ヒトT4自己抗体は、遺伝性の強い自己免疫性甲状腺疾患(橋本病バセドウ病)の7%に存在するとされ、家族性に持っていても不思議ではありません。
  2. また、下記の家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症も可能性として考えられます。

(第56回 日本甲状腺学会 P1-027 家族性に不適切TSH 分泌症候群(SITSH)に合致する検査所見を示したが、2 ステップ測定法でSITSH が共に否定された親子例)

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症 : 日本人家系

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症とは

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症は、常染色体優性遺伝性に異常アルブミンが(甲状腺ホルモンの)T4とT3に高い親和性を持ち、何らかの機序で血液検査上、高サイロキシン(T4)血症(T4程ではないがT3も高値)になります。アルブミン遺伝子のR218部分の一塩基変異の報告例が多いです[Clin Chem. 2009;55(5):1044-1046.]。 TSH不適切分泌症候群(SITSH)との鑑別必要です。

見かけ上、free T4(FT4), free T3(FT3)も高値になるため、測定系への干渉が原因と考えられ、 異なる測定キットを使うと正常値になることあります。

もちろん、実際のFT4、FT3は正常ですので何の症状もないのです。

千葉大学の報告では、HPLC を用いたゲル濾過法で、家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症患者血清のAlb分画分離し、T4・FT4 を測定すると、T4・FT4 がピークで、FT4/T4 比は0.63。すなわち、アルブミンとT4・FT4 が通常よりも強く結合しており、FT4測定過程で添加されるバッファや抗体などにより遊離し、試験管内ではFT4 が偽高値を示すと推測しています。(第56回 日本甲状腺学会 O8-2 HPLC を用いたサイズ分画分離による家族性異常アルブミン性高サイロキシン血(FDH)患者血清におけるT4 結合の解析)

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症と診断するには、ゲル濾過分析しアルブミン(Alb)のT4 に対する親和性増加を証明すれば良いのですが、研究室でないと不可能です(日常診療では無理)。また、遺伝子検査にて既報のAlb 遺伝子変異(R218Pなど)を調べるのも手段の1つですが、特定の施設でしか行えず、しかも保険診療不可の高額な検査になります。

近年、 高T3血症のみで、高T4血症を伴わない家族性異常アルブミン血症がタイ人で報告されています。

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症の診断

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症と診断するには、ゲル濾過分析しアルブミン(Alb)のT4 に対する親和性増加を証明すれば良いのですが、研究室でないと不可能です(日常診療では無理)。

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症の確定診断は、アルブミンの遺伝子解析しかありませんが、簡単に行える施設はほとんどありません。アルブミン遺伝子のR218部分の一塩基変異の報告例が多いです[Clin Chem. 2009;55(5):1044-1046.]。

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症で本当のFT4値を出すには

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症で本当のFT4値を出すには、どうすれば良いか?やはり測定過程で反応液中のアルブミン・T4・FT4 複合体を除去してしまえば良い事になります。ならば、2ステップ測定法[アーキテクト®(アボットジャパン)]で測定するのが1番です。

千葉大学の報告では、固相抗原にT3を使い、かつアルブミンの影響を受けにくいルミパルス(富士レビオ)でもFT4値 1.86-2.35ng/d(l 基準値0.70-1.70)となり、2ステップ測定法[アーキテクト®(アボットジャパン)]には及びません。(第56回 日本甲状腺学会 O2-3 家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症(FDH)患者の異なる測定系によるFT4 値の比較)

ある特定の測定キット(エクルーシス試薬、ECLIA法)のみでTSH、FT3、FT4が高め・低めに出てしまう

FT3、FT4の偽高値

日本で25%の市場シェアを占めるロシュ・ダイアグノスティックス社製の測定キット[エクルーシス試薬、ECLIA法(電気化学発光免疫測定法)]でTSH、FT3、FT4が高めに出てしまい、TSH不適切分泌症候群(SITSH)とまぎらわしい事があります。エクルーシス試薬に含まれ発色に関与するルテニウムに対する患者血清中の何らかの阻害物質が原因と考えられます。ルテニウムを含む試薬を使っているのはエクルーシスのみです。ルテニウムの問題が解決されない限り、エクルーシス試薬の測定結果を100%信用するのは危険と思います。

エクルーシス試薬
ルテニウム

[Falsely elevated thyroid hormone levels caused by anti-ruthenium interference in the Elecsys assay resembling the syndrome of inappropriate secretion of thyrotropin. Endocrine Journal 2012, 59 (8), 663-667]

長崎甲状腺クリニック(大阪)では、臨床症状・甲状腺超音波(エコー)所見と矛盾する甲状腺ホルモン値が出た場合、ルテニウムを含まないシーメンス社(ドイツ)製の測定キット[ケミルミ1step法]か、前述の2step測定法のアーキテクト®(アボットジャパン)で再測定します。(埼玉県のBML研究所まで、検体を送るので時間が掛かります)

エクルーシス、ECLIA法(電気化学発光免疫測定法)]で偽高値が出る確率

エクルーシス、ECLIA法(電気化学発光免疫測定法)]で、TSH不適切分泌症候群(SITSH)を疑う結果が出た場合、本当のSITSHである確率は?伊藤病院の報告では、エクルーシス、ECLIA法でSITSHが疑われた410名を、アーキテクト®(アボットジャパン)とルミパルス®(富士レビオ社)で測定しなおした結果、

  1. 本当のSITSH 144名(約35%)
    甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)14名(約3%)、下垂体TSH産生腫瘍10名(約2%)、家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症1名(約0.2%)、原因不明4名(約1%)、検索不十分15名(約4%)
    合計すると約10%で、筆者が推察するに、残りの約25)は、無痛性甲状腺炎の経過中など一過性と考えられます。
  2. 偽高値、残りの約65%

(第53回 日本甲状腺学会 P-148 伊藤病院におけりるTSH不適切分泌症候群(SITSH)の現状)。

TSH、FT3、FT4の偽低値もあり!?

FT3、FT4の偽高値ならぬ偽低値も報告されています。仁和会 小池病院の報告では、ECLIA 法にてTSH 1.36μIU/m(0.27-4.20)正常値、FT4 0.3ng/d(1.0-1.8)かなり低値、FT3 0.3pg/m(2.2-4.4)かなり低値であり、

  1. 中枢性甲状腺機能低下症

が疑われるパターンです。チラーヂンS錠(LT4)50μg/日の投与を開始し、1カ月後、TSH 0.387μIU/ml と改善したもののFT4 0.3ng/dl, FT3 0.3pg/mlは全く改善を認めず。ECLIA 法による偽低値を疑い、CLEIA法(化学発光・酵素免疫測定法)で再検すると、FT4 1.08ng/d(2.13-4.07),FT3 2.94pg/m(0.95-1.74)と正常範囲だったそうです。(第59回 日本甲状腺学会 P2-7-2 ECLIA 法にてFT4,FT3 偽低値を呈した1例)

TBG(サイロキシン結合グロブリン)異常によりFT4、FT3値に影響が出る

TBG(サイロキシン結合グロブリン)とは

TBG(サイロキシン結合グロブリン)は、肝臓で合成・分泌される糖蛋白で、血中で最も重要な甲状腺ホルモン結合蛋白です。血中で甲状腺ホルモンを運搬し、末梢組織へ供給します。(TBGは70~75%で、それ以外の甲状腺ホルモン結合蛋白は、トランスサイレチン(プレアルブミン)やアルブミン)

TBG(サイロキシン結合グロブリン)異常によりFT4, FT3値に影響が出ます。実は、正常妊娠中の甲状腺ホルモンの変動でよく知られていた事で、妊娠中~後期、FT4, FT3は低値になります(ただし測定キットによりその程度はバラつきがあります)。(女)性ホルモン結合タンパクと同時に、甲状腺ホルモン結合グロブリン(TBG)が増え、結合していない遊離型甲状腺ホルモン(FT4, FT3)が減るためです。

これは、自然現象で、偽低値とは呼べないと思います。

正常妊娠中の甲状腺ホルモンの変動

TBG(サイロキシン結合グロブリン)増減

TBG(サイロキシン結合グロブリン)が増加するのは

  1. 遺伝性TBG増加症
  2. 妊娠
  3. 胞状奇胎
  4. 急性肝炎
  5. 新生児
  6. 薬剤(エストロゲン製剤、ペルフェナジン(ピーゼットシー糖衣錠®;古典的なフェノチアジン系抗精神病薬)、5-FU(抗がん剤))

TBG(サイロキシン結合グロブリン)が低下するのは

  1. 遺伝性TBG欠損(減少)症
  2. 肝硬変
  3. ネフローゼ症候群
  4. 栄養失調、カロリー制限
  5. 薬剤(アンドロゲン(男性ホルモン)、蛋白同化ホルモン、L-アスパラギナーゼ(ロイナーゼ;急性白血病や悪性リンパ腫の治療薬))

遺伝性サイロキシン結合グロブリン(TBG)増加症 

遺伝性サイロキシン結合グロブリン(TBG)増加症は極めて稀で、0.004% (25000人に1人)[遺伝性TBG欠損症は0.02% (5000人に1人)]です(Endocrine Reviews 10: 275-293.)。遺伝形式はX染色体優性遺伝と考えられています。遺伝性サイロキシン結合グロブリン(TBG)増加症の家系が日本でも2家系報告されています。(Endocr J. 1994 Aug;41(4):467-70.)(Folia Endocrinologica Japonica 1970, 46(9):1002-1004.)

サイロキシン結合グロブリン(TBG)増加でFT3高値に?

サイロキシン結合グロブリン(TBG)増加でFT3高値になる(偽高値か?)と言う不思議な症例が報告されています。筆者は、その論理を把握していません。

報告によると、TSH不適切分泌症候群(SITSH)を示すが、代謝亢進症状なく、甲状腺大もなし。甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)TSH産生下垂体腺腫も否定され、偽高値が疑われるが、抗ヒトT3自己抗体、抗ヒトT4自己抗体、抗ヒトTSH自己抗体、異好抗体も否定的。

TBG≧60.0 μg/mL (12.0~28.0 μg/mL)で、「(抄録のまま)T3結合TBGを種々の検体に異なる濃度となるように添加し、T3・FT3を測定する検討を行った。その結果、 添加したT3結合TBGのT3量に比例してFT3測定値が上昇しており、TBGか らT3が遊離し測定されている可能性が疑われた。」との事です。甲状腺ホルモンと親和性の高い異常サイロキシン結合グロブリン(TBG)により見かけ上、遊離甲状腺ホルモン上昇を来す可能性が述べられておりますが、論理展開と結論の結び付きを筆者は完全に把握できておりません。(第60回 日本甲状腺学会 O6-2 TBG異常による遊離甲状腺ホルモン測定への影響が疑われた2例)

甲状腺関連の上記以外の検査・治療    長崎甲状腺クリニック(大阪)

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌・糖尿病の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,生野区,天王寺区,浪速区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌・糖尿病の長崎クリニック(大阪市東住吉区)(近く に平野区、住吉区、阿倍野区、松原市)
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住所

〒546-0014
大阪市東住吉区鷹合2-1-16

アクセス

  • 近鉄「針中野駅」 徒歩2分
  • 大阪メトロ 谷町線「駒川中野駅」
    徒歩10分
  • 阪神高速14号松原線 「駒川IC」から720m

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