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甲状腺癌全摘出後の131-Iアブレーション(アジュバント)治療[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)では、甲状腺癌全摘出後のヨード131(131-I)アイソトープ(放射線)治療は行っておりません。セカンドオピニオンも、お断り。

131-Iアブレーション

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

甲状腺・動脈硬化・内分泌代謝に御用の方は 甲状腺編    動脈硬化編   内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等   をクリックください

Summary

131-Iアブレーション治療は治療前3週間から厳重なヨード(ヨウ素)制限。治療前の約1カ月間、放射線治療専用個室退出し確認の131-I シンチグラフィー終わるまで甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS)中止するため甲状腺機能低下症で心不全・うつ悪化、腎機能低下(低ナトリウム血症、高カリウム血症、放射性ヨウ素排泄遅延と被ばく量増加)。若年者の甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)微細肺転移に有効、高齢者、大結節状肺転移、骨転移、乳頭癌型・濾胞癌型低分化癌は有効性低い。有害事象は唾液腺障害、嘔気と嘔吐、反回神経麻痺、永続的不妊、甲状腺クリーゼ、汎血球減少。

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甲状腺癌に対する放射性ヨウ素(I-131)を用いた治療

甲状腺ホルモンを合成する正常細胞(甲状腺濾胞細胞)と同様に、甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)がヨウ素を取り込む性質を利用し、放射性ヨウ素(I-131)を癌細胞に取り込ませ、放射線(ベータ線)により破壊します。

甲状腺癌細胞のヨウ素取り込み能力は、正常甲状腺細胞の1/10~1/100程度しかないので、甲状腺が残っていると放射性ヨウ素(I-131)は正常甲状腺細胞にだけ集まり、甲状腺癌細胞に取り込まれません。

よって、甲状腺全摘手術しており、甲状腺癌細胞しか残っていないのが、放射性ヨウ素(I-131)治療を行う条件です。

現在、日本の131-I アブレーション治療は、日本内分泌外科学会・日本甲状腺外科学会編集の甲状腺腫瘍診療ガイドライン(2018年の改訂版)に乗っ取り行われています。

2018年の改訂ガイドラインでは、放射性ヨウ素内用療法を3分類し

  1. アジュバント治療(補助療法:adjuvant therapy);微少残存病巣が疑われ、再発予防のため行われる場合を「アジュバント治療」と定義したため、今後は再発予防のための131-I 投与をアジュバント治療と言わなければなりません(混乱が生じるだけと思います)。
     
  2. アブレーション(ablation)治療;高リスク群の転移巣・残存病変の診断(131-Iシンチグラフィー)と再発予防目的で、アジュバント治療の3倍量以上の放射性ヨウ素(131-I)を使用[100-150 mCi(腎障害があれば少量)]。
     
  3. 治療(treatment);画像上、残存腫瘍や遠隔転移が存在する場合。131-I 投与量は大量100-200 mCi(腎障害があれば少量)。

再発予防のため外来で行われる131-Iアブレーション(アジュバント)治療

甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)全摘手術後は、甲状腺床(甲状腺をはく離した部位)の残存細胞を完全に消滅させるため、外来で30mCiの131-I アジュバント治療行う場合があります[残存甲状腺破壊を目的としたI-131(1,110MBq)による外来治療実施要綱]。正常甲状腺細胞が完全に消滅し、サイログロブリンを産生するのは甲状腺癌だけになるため、腫瘍マーカーとしてのサイログロブリン値の解釈が容易となり、術後の再発診断に役立ちます。

ついでに甲状腺癌遠隔転移の診断も兼ねます(131-Iシンチグラフィー)が、遠隔転移巣を破壊するには、その3倍以上の放射線量が必要です(もちろん入院で)。

ただし、外来で行う条件として、

  1. わかっている遠隔転移がないこと(既に肺・骨転移が見つかっている場合は、不可)
  2. 自宅に妊婦や幼児がいないこと
  3. I-131服用後は直接自宅に帰ること

があります。

筆者は、この方法には反対です。どうせやるなら、こんな中途半端な放射線量でなく、CTに映らない顕微鏡レベルで残存する甲状腺癌も一掃する放射線量を、放射線治療専用個室入院の上、一度でも行った方が良いと考えます(下記の再発制御を目的とした補助療法)。

北光記念病院の報告では、遠隔転移の無い中~高リスクの甲状腺分化癌全摘出後に30mCiの131-I アジュバント治療行い、80%以上が完全寛解し、完全寛解後の再発率は15%以下だったそうです。(第62回 日本甲状腺学会 O5-1 30mCiのI-131は甲状腺癌に対するadjuvantとして適当か)

再発制御を目的とした131-I アジュバント治療(補助療法)

中~高リスクの甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)・低分化癌全摘出後に、再発制御を目的とした131-I アジュバント治療(補助療法)行います。当然ながら、遠隔転移が見つかり131-Iアブレーション治療に移行する場合もあります。

大阪市立大学 内分泌外科では、131-Iアブレーション治療に移行した人を除けば、30-150(中央値60)mCiの投与量、中央値約6年間の観察で

  1. 甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)・低分化癌全摘出後から131-I アジュバント治療までの期間が1年以上と長い場合、有意に再発が多くなる。
  2. 79%で無再発生存が得られる

甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)・低分化癌全摘出後、1年以内に131-I アジュバント治療行えば、早期再発が抑えられる可能性が高くなります。(第62回 日本甲状腺学会 O5-2甲状腺癌に対する放射性ヨウ素内用による補助療法の検討)

131-Iシンチグラフィー;甲状腺全摘出後の甲状腺癌再発・遠隔転移の診断

131-Iアブレーション治療(131-Iアジュバント治療)

甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)は、正常甲状腺細胞の1/10~1/100程度のヨードを取り込む性質を持っています。放射線を出すヨード(放射性ヨード、131-I)カプセルを飲むと、甲状腺分化癌細胞に取り込まれ、その放射線で癌細胞を死滅させます。131-Iの放射線のうち、癌細胞を死滅させるのはベータ線です。ベータ線は体内では1mm以下の距離しか届かず、癌細胞のみを死滅させます。

甲状腺腫瘍診療ガイドライン(2018年の改訂版)での適正投与量は3,700-5,550MBq(100-150mCi)とされます。

以下の問題点があります。

  1. 131-Iアブレーション治療は診断(131-Iシンチグラフィー)とアジュバント治療の3倍量以上の放射性ヨウ素(131-I)を使用するため、体内の放射線量が基準を下回るまで(30μSv/hr以下)の数日、放射線を遮断し、放射性下水処理できる等の放射線治療専用個室に入院が必要(131-Iアブレーション治療の社会的問題点)。
     
  2. 治療前の約1カ月間、および放射線治療専用個室を退出し、確認の131-I シンチグラフィーが終わるまで、甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS)を中止するため、甲状腺機能低下症になります。倦怠感、むくみ、体重増加、体温低下などの症状、心不全・うつ悪化、腎機能低下(低ナトリウム血症高カリウム血症)による放射性ヨウ素の排泄遅延と被ばく量増加。治療後にホルモン剤を再開すると改善しますが、一番の問題は心不全の危険です。若くて甲状腺以外問題ない人なら難なく乗り越えられますが、元々、心機能に問題ある方には命の危険が生じます。
     
  3. 治療前3週間(少なくとも治療前2週間)からの厳重なヨード(ヨウ素)制限食が極めて重要だが、日本の食品の大多数はヨード(ヨウ素)を含んでいるため、かなり難しい。
     
  4. 131-Iの合併症(下記)
     
  5. 放射線治療専用個室を退出後も、周囲への被曝を軽減するため、バセドウ病イソトープ治療後と同じ指導が必要。
     
  6. 胎児への影響から妊婦や妊娠の可能性のある女性には禁忌です。乳汁にも放射性ヨードが排泄されるため授乳もできません。しかし、この治療が原因で不妊が生じる事はないと言われています。
     
  7. 有効であれば、半年あるいは1年ごとに治療を繰り返すので、累積被ばく量は半端な量ではありません。(しかし、癌細胞を、せん滅しなければ命は無いため止む得ません。)

131-Iアブレーション効果

131-Iアブレーション効果の効果として、

  1. 若年者の甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)の微細な肺転移には有効ですが、高齢者、大結節状の肺転移、骨転移、乳頭癌型濾胞癌型低分化癌には有効性は低いです。
     
  2. 131-Iアブレーションで、131-Iが転移リンパ節・遠隔転移巣に取り込まれても、縮小するとは限りません[甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)の放射線抵抗性]。
     
  3. 131-Iアブレーション治療抵抗性の甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)の平均生存期間は、2.5-3.5年とされます。

131-Iアブレーションの合併症

甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)に対する放射性ヨード内用療法(RI 治療;131-Iアブレーション)にて認められる有害事象(合併症)は、

  1. 唾液腺(耳下腺・顎下腺)障害:131-Iは唾液腺(耳下腺・顎下腺)にも取り込まれ、組織を破壊します。唾液分泌障害により、つばが出ず、口内乾燥、虫歯・舌炎、味覚障害になります。
    ①急性期唾液分泌障害から、回復する場合、永続的な障害に移行する場合
    ②急性期症状なく、永続的な唾液分泌障害になる場合
    がありますが、放射性ヨード治療を何度も繰り返し、積算投与量が増えると永続的障害になる確率が上がります。
     
  2. 嘔気と嘔吐:(ベータ線とは異なる)ガンマ線を高レベルで浴びると、一般的な放射線障害を起こします。嘔気などの放射線宿酔で一時的なものですが、放射性ヨード治療を何度も繰り返すと永続的なものになります。体重あたりの131-I投与量が多い程、強く、131-I大用量使用時50~67%、低用量使用時4%と報告されています。
     
  3. 反回神経麻痺:131-Iそのもので反回神経麻痺おこすとは考えにくく、すでに反回神経に、あるいはその周囲に甲状腺分化癌の影響が出ており、それが顕在化すると考えるのが自然でしょう。
    片側の反回神経が甲状腺癌の浸潤で麻痺し、もう片側が131-Iアブレーション後に麻痺すると両側性反回神経麻痺になり、自力で呼吸できなくなります。気管切開し、人工呼吸器無しでは生きれません。
    (第57回 日本甲状腺学会 P2-074 放射性ヨウ素内用療法後に反回神経麻痺を発症した甲状腺乳頭癌の1例)
     
  4. 永続的な男性不妊(精巣への放射線障害)
     
  5. 甲状腺クリーゼ 
     
  6. 汎血球減少(白血球・赤血球・血小板すべてが減少);臨床的に問題となるような高度の汎血球減少は極めてまれとされます。しかし、①131-Iの累積投与量が多い②広範な骨転移により骨髄造血機能が、既に低下している③骨髄への照射線量(骨転移に対する放射線外照射)が高値などで、高度の汎血球減少が起こり得ます。

131-Iアブレーション治療を何回行うの?

131-Iアブレーション治療を何回行うのか明確な規定は有りません。もちろん高い放射線量の131-Iを使用するので、合併症も考慮しながら、かつ甲状腺分化癌に対する効果が出なければなりません。最初から、遠隔転移巣が131-Iを取り込まず、たとえ取り込んでも画像上の縮小も、サイログロブリンの低下もなければ早々に止めるしかありません。

神戸市立医療センター中央市民病院は関西でも屈指の131-Iアブレーション治療施設で、131-I 治療を4回以上施行し中断した16例の臨床検討を報告しています。治療回数平均9.5±4.7回、治療中断理由は131-I 集積著減8例・回数が多いため4例・挙児(妊娠)希望2例・酸素投与が不要になったため1 例・高齢のため1例。中断後経過観察期間12.2±4.7 年(4-24 年)では4例が再発・増悪のため131-I 治療を再開したそうです。(第57回 日本甲状腺学会 P1-088 131I 治療を4 回以上施行し治療中断した16 例の臨床的検討)

最近では、「放射線治療無効な分化型甲状腺癌」にネクサバール錠®・レンビマカプセル®が保険適応になったため、131-Iアブレーション治療が効かない症例に無理に繰り返す必要はなくなりました。

131-Iアブレーション治療抵抗性の判断

131-Iアブレーション治療抵抗性の判断基準は、まちまちでDECISION試験、SELECT試験など統一されていません。単純明快な基準は、「3-4回131-Iアブレーション施行後の病変部の増大」です。

がん・感染症センター都立駒込病院等の報告では、131-Iアブレーション治療を行った111名[年齢中央値60歳、乳頭癌濾胞癌乳頭癌+濾胞癌低分化癌=53:53:3:2名、投与量中央値500mC(i 範囲;300-1250mCi)、初回投与前の遠隔転移部位 なし:肺:骨:肺+骨=19:43:39:10名]

その内、131-Iアブレーション治療抵抗性と判断された患者は99名/111名(89%)で投与回数中央値は3回(範囲;1-12回)。

131-Iアブレーション治療効果継続群と抵抗性群の5年生存率100%/100%、10年生存率89.9%/61.7%(p=0.036)。

131-Iアブレーション治療の社会的問題点

131-Iアブレーション治療は放射線治療専用個室に入院が必要だが平均待機時間は約3ヶ月。甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)再発は10-20年後(42年後も)で、最初は遠隔転移無くても131-Iアブレーション後に遠隔転移再発する事あり。ヨード131(131-I)自体の放射線で二次性白血病、耳下腺癌など2次発がん起こる可能性あり。secondary primary malignant tumor(SPM)は、最終の放射性ヨード治療から一年以上経過して診断された甲状腺以外の悪性腫瘍で、131-Iアブレーションと無関係のものも含む(肺がん、乳がん・結腸がん、胃がんが多い)。

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放射線治療専用個室に入院が必要なため、ベッドへの昇降や排泄、身の回りの事が独りでできる人しか行えません。

転移のない甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)患者であれ、転移のある患者であれ、131-I アブレーション治療は、なるべく早い段階で行うことが望ましいとされます。しかし、日本国内の131-I 治療ができるRI 治療病室の数は2002 年の188 件から2015 年には135 件と減少しており、RI 治療病室不足が大きな問題となっています。

このRI 治療病室は、ひとりの患者の治療が終了すると、放射性物質を除染した後でなければ次の患者が入室できません。よって、非常に回転が悪く、日本での患者の平均待機時間は6カ月と言われます。この6カ月の間に遠隔転移巣が悪化するという報告もあり困ったものです。

最近では、「放射線治療無効な分化型甲状腺癌」にネクサバール錠®・レンビマカプセル®が保険適応になり、131-Iアブレーションが効かなければ早々に撤退するため、日本のRI病室の平均待機時間は約3ヶ月に短縮されました。

131-Iアブレーション(アジュバント)後の甲状腺癌再発・予測外の2次発癌

甲状腺癌再発

  1. 甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)再発は10-20年後(42年後の報告もあり)おこることあります。甲状腺癌全摘出・131-Iアブレーション後にサイログロブリン変化ない場合、明らかに減少した後でも再上昇の危険あり注意が必要です。
     
  2. 甲状腺分化癌全摘術時に遠隔転移無く、131-Iアブレーション後に遠隔転移再発をきたす症例は、初回手術時進行例が多いものの、進行は比較的緩やか[遠隔再発までの期間は平均8.3 年(2.3-15.6年)]と報告されます。(第56回 日本甲状腺学会 O5-2 甲状腺分化癌術後アブレーション後に遠隔転移再発をきたした症例の検討)
     
  3. そもそも、本当に131-Iアブレーションが甲状腺癌全摘出術後の予後を改善しているかについては、懐疑的な意見も多くあります。(131-Iアブレーションしてもしなくても同じではないのか?)
    東北大学の報告では、131-Iアブレーションは、
    甲状腺癌全摘出術前に診断できなかった遠隔転移を発見できるが、
    ②統計的な再発予防効果・生命予後改善効果は得られなかった
    としています。(第54回 日本甲状腺学会 P112 当院における甲状腺癌全摘出術後ablation症例の検討)

予測外の2次発癌

ヨード131(131-I)自体の放射線で発がんが起こる可能性があります[2次発がんと言います。]。

バセドウ病に使用される程度の131-Iでは、2次発がんは起こりません。しかし、甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)ではバセドウ病の5-10倍の131-Iを半年~1年毎に使用します(131-I 放射性ヨード大量内用療法)。若くで使用する程、残りの人生での2次発がんの可能性が生じます。しかし、“今そこにある病気”の治療が最優先です。10年以上先に起こるかどうか不確かな2次発がんより、10年先にも生きてられるよう治療する方が大事です。

急性骨髄性白血病の頻度が増加する報告もありますが、全ての方におこる訳でもありません。要は、131-I 放射性ヨード大量内用療法後のフォローを欠かさないことです。

二次性白血病

甲状腺乳頭癌術後に131-I 放射性ヨード大量内用療法後2年半で急性骨髄性白血病を発症した82歳女性の症例報告があります。生命予後が変わらないなら、高齢者に131-I 放射性ヨード大量内用療法はしない方が良いかもしれません。(第54回 日本甲状腺学会 P114 甲状腺乳頭癌に対するI131内用療法後に急性骨髄性白血病を発症した一例)

二次性白血病は急性骨髄性白血病であることが多いですが、フィラデルフィア染色体陽性B細胞性急性リンパ性白血病(フィラデルフィア染色体陽性ALL)の報告もあります。20代女性で、甲状腺乳頭癌術後1回目の131-I 放射性ヨード大量内用療法後9年して発症したそうです。(第56回 日本甲状腺学会 P2-091 甲状腺癌に対する131-I 放射性ヨード大量内用療法後に急性リンパ性白血病(ALL)を発症した一例)

131-I治療後に耳下腺癌

131-I 治療を積極的に行っているので有名な神戸市立医療センターが、131-I 治療後の耳下腺癌を報告しています。131-I は顎下腺・耳下腺にも取り込まれるため、2次発癌が起こっても不思議ではありません。報告された2症例は、若年・中年女性で、131-I 治療の回数を重ねる毎に唾液腺への集積は低下しますが、131-I 治療時の全身シンチグラフィで耳下腺に局所的な集積が増加し、粘表皮癌が見つかったそうです。更に若年女性の方は、鎖骨上窩に悪性末梢神経鞘腫も合併。
(第59回 日本甲状腺学会 O4-2 131I 治療後に耳下腺癌を発症した甲状腺癌の2 例)

粘表皮癌は、甲状腺内にも発生する稀な腫瘍です。詳細は、 甲状腺粘表皮癌 を御覧下さい。

secondary primary malignant tumor(SPM)

secondary primary malignant tumor(SPM)は、最終の放射性ヨード治療から一年以上経過して診断された甲状腺以外の悪性腫瘍と定義されます。放射性ヨード治療が原因・誘因の事もあれば、偶然合併しただけの可能性もあります。両者を区別するのは不可能です。

北光記念病院の報告では、肺がん、乳がん・結腸がん(同数)、胃がんの順に多く、その他、CLL(慢性リンパ性白血病)、 悪性リンパ腫、膵臓がん、肉腫で、乳がん・結腸がんの一部はSPMとして治療後に3次がんを併発したとの事です。131-I の総投与量は30~450mCi で様々。確かに、血液系の癌を除けば、131-I が原因で発生したとは考えにくく、重複癌と考えるのが自然でしょう。但し、放射性ヨード治療自体、あるいは転移した甲状腺癌による正常免疫の低下が、重複癌の成長を加速した可能性があります。(第57回 日本甲状腺学会 P2-089 甲状腺分化癌に対するアイソトープ治療後のsecondary primary malignant tumor(SPM)―自験例の検討)

 

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