高血圧・糖尿病・メタボ、実は副腎腫瘍(クッシング症候群),サブクリニカルクッシング症候群,デキサメサゾン抑制試験[長崎甲状腺クリニック 大阪]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 大学院医学研究科 代謝内分泌病態内科学教室で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

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メタボと思っていても実は！？----クッシング症候群

クッシング症候群とは

副腎皮質ステロイドホルモンの１つ、コルチゾールが過剰かつ自律性分泌される病気をクッシング症候群と呼びます。典型的なクッシング徴候を認めず、糖尿病や高血圧、高脂血症、骨粗鬆症などメタボリック症候群/生活習慣病とほぼ同じ症状を呈する病態はプレクリニカルクッシング症候群・サブクリニカルクッシング症候群。

プレクリニカルクッシング症候群・サブクリニカルクッシング症候群とクッシング症候群は別物と考えられています。

クッシング症候群の原因

クッシング症候群の原因は、

1. 副腎腺腫:結節性過形成と同じくPRKACA、GNAS遺伝子変異があれば、コルチゾールの自律産生能が高い
2. 副腎過形成：結節性過形成ではcAMP-プロテインキナーゼ(PKA)系を恒常的に活性化させるPRKACA、PDE8B遺伝子変異
3. 副腎皮質癌（原発性副腎皮質癌）
4. ACTH産生下垂体腺腫（クッシング病）
5. 異所性ACTH産生腫瘍
6. 医原性クッシング症候群；アレルギー性鼻炎薬セレスタミン・整形外科の関節注射でクッシング症候群・中止で急性副:ステロイド剤の長期使用で起こる

クッシング症候群の症状

クッシング症候群の骨粗鬆症・尿路結石

クッシング症候群の診断

クッシング症候群の診断には、

1. 血中コルチゾールおよびACTH(脳下垂体から出る副腎皮質刺激ホルモン)を測定
    
2. 尿中遊離コルチゾール（UFC）（基準範囲 20〜100 μg/Cr=μg/day）を測定
   ※コルチゾールは主に肝・腎で代謝されるため、腎機能低下状態では低めになる
    
3. 負荷試験（デキサメサゾン抑制試験）で診断[デキサメサゾン1mg抑制試験で抑制されねば8mg抑制試験]
   抗結核薬リファンピシン、糖尿病治療薬 ピオグリタゾン(アクトス®)は、肝臓での薬物代謝酵素CYP3A4を誘導→デキサメサゾン分解が促進されるため偽陽性になる
    
4. 血中コルチゾールを朝夕測定し、ほぼ同じ値であれば正常なコルチゾール日内変動は消失
   （コルチゾールは午前8時頃ピークになりますが、この時間の採血は不可能なので午前9時頃採血します。
   真夜中以降は最も低いコルチゾール値になりますが、この時間の採血は不可能なので午後6時頃採血します）
    
   
5. コルチゾールを産生する副腎腫瘍（ほとんど良性副腎腺腫、時に副皮質腎癌）、ACTH産生下垂体腺腫・異所性ACTH産生腫瘍自体を画像診断で見つけ出す。手術で摘出し、病理標本から組織型を調べる

DHEA-S（デヒドロエピアンドロステロンサルフェート）；副腎性男性ホルモンで、ACTHの分泌抑制を反映し、クッシング症候群において低値になります。しかし、DHEA-Sが高値の場合、副腎皮質癌を疑います。

クッシング症候群の治療

副腎腫瘍が原因のクッシング症候群では、副腎腫瘍摘出が治療の第一選択です。

1. 大阪公立大学医学部附属病院(旧 大阪公立大学医学部附属病院)でも腹腔鏡手術が主流
2. 副腎腫瘍が大きく、腹腔鏡手術では摘出困難な場合、副腎癌が疑われる場合は、開腹手術による副腎腫瘍摘出

副腎腫瘍切除後は、副腎皮質ホルモンの補充を行います（クッシング症候群腫瘍摘出後）。

下垂体腺腫が原因のクッシング病(ACTH産生下垂体腺腫)では下垂体腺腫の切除手術を行います。

両側性副腎腫瘍・結節によるクッシング症候群

両側性副腎腫瘍・結節によるクッシング症候群の種類

両側性副腎腫瘍・結節によるクッシング症候群の種類は、

1. 両側副腎皮質腺腫
     
2. 両側副腎皮質大結節性過形成[Primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH)]
     
3. 原発性色素性結節性副腎疾患(primary pigmented nodular adrenocortical disease:PPNAD)

[Basic & Clinical endocrinology.5th ed, pp. 343-358, Appleton & Lange,Stamford, 1997.]

非常に稀な両側副腎皮質大結節性過形成（Primary macronodular adrenal hyperplasia：PMAH)

両側副腎皮質大結節性過形成（Primary macronodular adrenal hyperplasia：PMAH)は、ACTH非依存性の大結節性副腎過形成で、非常に稀なクッシング症候群。結節部は被膜で被われず、副腎全体が様々な皮質結節で、非結節性の皮質はほとんど無い

Primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH)遺伝子変異やARMC5変異が認められ、腫瘍抑制遺伝子変異であろうとされます。ただ、ARMC5変異は、ステロイド合成を低下させるとされ、クッシング症候群との関係は明らかではありません(N Engl J Med 2013; 369:2105-2114)[Eur J Endocrinol. 2023 Aug 2;189(2):242-251.]。

両側性副腎腫瘍・結節によるクッシング症候群の治療

両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群（最初から両側性の場合、あるいは片側性の副腎腫瘍を摘出した後、残りの副腎に発生した場合）で、両側の副腎を摘出すれば生きられません。そのため、

1. 下記の薬物治療をおこなう（クッシング症候群の薬物治療）
2. 副腎腫瘍核出術で、副腎腫瘍だけを取り出し、最低1個副腎を残します。ただし、副腎皮質腺腫に限る

アルドステロン産生腫瘍の位置を特定する I-131 アドステロール副腎皮質シンチグラフィーは精度が低く、最近あまり行いません。

クッシング症候群腫瘍摘出後

副腎腫瘍が過剰分泌していた副腎皮質ホルモン（コルチゾール）により、

1. （片側摘出の場合）
   腫瘍が無い側（健側）の副腎は著しく抑制され、萎縮(廃用萎縮)しています。患側副腎摘出術後も回復しないため、放置すれば低血圧、脱力、倦怠感、食欲不振など副腎皮質機能低下症、最悪、副腎クリーゼ（急性副腎不全）を来します。
   予防のため、術中からステロイド製剤を補充投与。ヒドロコルチゾン300mg程から補充を開始、漸減して術後3週程で20mgまで減量できれば退院。その後もコルチゾール10-20mg/日（感染症・ストレス時はレスキュー量として倍量）服用を続けます(ステロイドカバー)。
   術後数ヶ月で遊離コルチゾールが増えれば（大体10 μg/dL以上）、少しずつ慎重に減量。一般的に約6カ月以上の補充が必要。
   罹病期間が短ければACTH分泌能の回復は早く、長ければ回復に時間を要する、または永久に回復しません。生理量（ヒドロコルチゾンで15 mg/日）まで減量できれば、ヒドロコルチゾンの夕食後服薬分を休薬して、翌朝のACTHを測定すると、回復が確認できます。
    
   （両側摘出や極めて大きな副腎腫瘍の場合）
   副腎組織がほぼ完全になくなるため、終生の副腎皮質ホルモン剤補充が必要となります。
     
2. 本来発症するはずの自己免疫性甲状腺疾患（バセドウ病、橋本病、無痛性甲状腺炎）が抑制されており、腫瘍摘出後、副腎皮質ホルモンが低下すると発症[副腎性クッシング症候群と自己免疫性甲状腺疾患（甲状腺機能亢進症/バセドウ病、無痛性甲状腺炎）]。

クッシング症候群の薬物治療

副腎皮質ホルモン合成阻害薬のメチラポン（メトピロン®）がクッシング症候群の治療薬として認可されました。メチラポン（メトピロン®）は、副腎皮質ホルモン（コルチゾール）生合成の最終段階を担うコルチゾール合成酵素11-β-ヒドロキシラーゼを可逆的に阻害、コルチゾール合成を低下させます(Psychoneuroendocrinology 32 (5): 503–7.)。

メチラポン（メトピロン®）は、

1. 手術不可能なクッシング症候群患者の治療
2. 副腎摘出手術前に血中コルチゾール値を低下させる場合
3. 手術後に遺残病変があってコルチゾールが下がり切らない場合

に有用です。副作用として、

1. 11-β-ヒドロキシラーゼより上流にある
   ①アンドロゲン系の副腎皮質ホルモンが増加するので、男性化・多毛症
   ②鉱質コルチコイド（アルドステロンなど）が増加するので、血圧上昇・低カリウム血症
    
2. 効きすぎて副腎クリーゼ（急性副腎不全）、副腎出血
3. 自己免疫性甲状腺疾患（甲状腺機能亢進症/バセドウ病、無痛性甲状腺炎）を誘発

オシロドロスタット（イスツリサ錠®）も同じく、11-β-ヒドロキシラーゼを阻害。

1. 外科的処置で効果が不十分なクッシング症候群
2. 外科的処置の施行が困難なクッシング症候群

サブクリニカルクッシング症候群・プレクリニカルクッシング症候群と甲状腺

副腎腺腫によるコルチゾールの自律性分泌（下垂体からの制御を受けない分泌）は認めるものの、上記クッシング徴候にまで至らない病態はサブクリニカルクッシング症候群・プレクリニカルクッシング症候群と呼ばれます。クッシング症候群より高齢、クッシング症候群への移行は稀で、クッシング症候群とは別物と考えられています。

満月様顔貌（ムーンフェイス）や中心性肥満のようなクッシング症候群特有の身体的特徴はみられず、メタボリック症候群の各症状[高血圧、糖尿病、脂質異常症、肥満（中心性でない肥満）]や骨粗鬆症だけで、生活習慣病・メタボリック症候群の中に混じってる可能性があります（厚生労働省 難治性疾患克服研究事業，平成22 年度研究報告書．2011, 139―146.）。

稀ながら、副腎腫瘍サイズが徐々に大きくなる場合、サブクリニカルクッシング症候群・プレクリニカルクッシング症候群から顕性クッシング症候群への移行はあり得ます。

4cm未満の非機能性副腎皮質腺腫において、数％〜十数％は少量のコルチゾールを自律的に分泌しているサブクリニカルクッシング症候群・プレクリニカルクッシング症候群の可能性があります。

サブクリニカルクッシング症候群・プレクリニカルクッシング症候群においても、視床下部－下垂体に抑制が掛かり、中枢性甲状腺機能低下症や成人成長ホルモン分泌不全症が起きる場合があります[Intern Med. 2026 Mar 24:6944-25.]。

多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)および2型(MEN2)にサブクリニカルクッシング症候群・プレクリニカルクッシング症候群を合併する可能性があります。[Int J Surg Case Rep. 2023 Jul;108:108408.][Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Dec 12;15:1498991.]

サブクリニカルクッシング症候群・プレクリニカルクッシング症候群の診断方法は、副腎腫瘍の存在と身体徴候[満月様顔貌（ムーンフェイス）や中心性肥満]の欠如を確認した上で、

1. 早朝の血中コルチゾール基礎値が正常範囲内、血中ACTH基礎値が10pg/mL未満
2. 日内リズムの消失
   ①深夜の血中コルチゾールが5µg/dL以上
   ②深夜の唾液中コルチゾール測定は有用。夜遅くに専用の容器へ唾液をしみ込ませて採取。日を変えて複数回行う
3. コルチゾール分泌の自律性；1mgデキサメタゾン抑制試験（DST）後の血中コルチゾールが5µg/dL以上

サブクリニカルクッシング症候群・プレクリニカルクッシング症候群の治療は、

1. 高血圧、糖尿病、脂質異常症、肥満や骨粗鬆症に対するコントロール
2. 副腎摘出手術
   高血圧、糖尿病、脂質異常症、肥満や骨粗鬆症をコントロールできない場合
   1mgデキサメサゾン抑制試験後の血中コルチゾール値が5μg/dL以上の場合
   腫瘍が大きい（腫瘍直径が3cm以上）場合
   副腎皮質癌（原発性副腎皮質癌）が疑われる場合

[Ann Ital Chir. 2015;86:406-12.]

クッシング症候群におけるプロラクチン(PRL)値、成長ホルモン(GH)値

クッシング症候群におけるプロラクチン(PRL)値

クッシング症候群における血中プロラクチン(PRL)基礎値・TRH（TSH放出ホルモン）負荷試験 での反応は正常という報告が多い（J Clin Endocrinol Metab. 1980 Nov;51(5):1048-53.）。

クッシング症候群における成長ホルモン(GH)値

クッシング症候群における成長ホルモン(GH)基礎値、hGRH負荷試験による反応は、共に抑制を受けます。

ただし、1-12週間の短期的な副腎皮質ステロイド薬投与は、hGRH負荷試験による成長ホルモン(GH)反応に影響しないとされます。

（Nat Rev Endocrinol. 2013 May;9(5):265-76.）（Life Sci. 1988;42(9):979-84.）

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• 甲状腺編
• 甲状腺編 part2
• 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等

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