遺伝性大腸ポリープ/大腸癌と甲状腺癌②コーデン症候群(Cowden症候群),ポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)[長崎甲状腺クリニック]

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甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、毎年10月以降に開催される日本甲状腺学会 学術集会で入手した知見です。

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遺伝性に大腸ポリープ/大腸がんが多発する病気[家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、コーデン(Cowden)病]と甲状腺乳頭癌・甲状腺濾胞癌の関連が知られています。

近親者・御自分が大腸ポリープ/大腸がんの方は、甲状腺超音波(エコー)検査が必要です。
また、近親者・御自分が甲状腺癌なら、大腸検査が必要です。

コーデン症候群(カウデン,Cowden症候群)

コーデン(カウデン,Cowden)症候群：常染色体優性遺伝性に、腫瘍抑制遺伝子のPTEN遺伝子変異から過誤腫（過形成・良性腫瘍）・癌腫が空間的・時間的に（様々な場所に、時間をおいて）多発する病気です（PTEN過誤腫症候群）。コーデン(カウデン,Cowden)症候群の約30%に悪性疾患が発生します[Clinical Oncology. 1998;44:1024–1032.]。

具体的には、

1. 大腸ポリープ
2. 小腸ポリープ[Case Rep Gastrointest Med. 2015;2015:475705.]
3. 顔面多発丘疹、Cowden 皮疹、四肢の角化性皮疹、多発性毛根腫、口腔内乳頭腫症を多発
4. 73-80%に甲状腺腫瘍（下記）
5. 副甲状腺腫（稀）
6. 副腎過形成
7. 乳癌 25~50%、70歳の累積リスクは>50% 
8. 子宮内膜癌（子宮体がん） 5～10%、子宮筋腫・子宮内膜ポリープ
9. 卵巣癌（わずか）（Int J Gynecol Cancer. 2002 Jul-Aug;12(4):337-47.）、粘液性卵巣嚢胞腺腫
    
10. 脳動静脈奇形（AVM）（J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016 Jun;25(6):e93-4.）
11. 脊椎血管腫[J Neurosurg. 2007 Oct;107(4 Suppl):307-13.]
     
12. 自己免疫疾患の合併；橋本病（慢性甲状腺炎）[Gastroenterology. 2012 May;142(5):1093-1096.e6.]

[J Anus Rectum Colon. 2023 Oct 25;7(4):284-300.]

コーデン(カウデン,Cowden)症候群の甲状腺腫瘍

コーデン(カウデン,Cowden)症候群の73-80%に甲状腺腫瘍が発生。

1. 甲状腺良性結節（腺腫様甲状腺腫・良性濾胞腺腫）70%
2. 甲状腺分化癌（甲状腺乳頭癌・甲状腺濾胞癌）3-10％、※20%との報告も[Eur Thyroid J. 2020 Sep;9(5):243-246.]
3. 機能性結節[Pediatr Int. 2017 Nov;59(11):1223-1224.]

腺腫様甲状腺腫・良性濾胞腺腫

コーデン(Cowden)症候群による腺腫様甲状腺腫を認めた場合、甲状腺分化癌（甲状腺乳頭癌・甲状腺濾胞癌）が発生する、あるいは既に合併している可能性があるため、甲状腺全摘出します。多発する腺腫様結節のいずれが、どの部分が癌化しているか事前に同定するのは困難で、しかも全ての甲状腺細胞がPTEN遺伝子変異を持っている限り、いつか、どれかが癌化する危険があります。

甲状腺分化癌（甲状腺乳頭癌・甲状腺濾胞癌）

コーデン(カウデン,Cowden)症候群の甲状腺癌は、若年発症・遺伝性で、残存甲状腺も癌化する危険が高いため、甲状腺全摘術が推奨されます。

1. 20歳未満のコーデン(カウデン,Cowden)症候群患者における甲状腺癌発生率は5%[J Anus Rectum Colon. 2023 Oct 25;7(4):284-300.]
    
2. 甲状腺微小乳頭癌の合併を認めた10歳の男児症例もあります。（第56回 日本甲状腺学会 O2-6 PTEN 遺伝子に異常を認めたCowden 症候群に対して甲状腺全摘を施行した小児症例）
    
3. 小児甲状腺濾胞癌の合併[Thyroid. 2020 Aug;30(8):1120-1131.]

ポイツ・ジェガーズ症候群（Peutz-Jeghers症候群）

甲状腺癌の合併

ポイツ・ジェガーズ症候群（Peutz-Jeghers症候群）に合併する甲状腺分化癌（甲状腺乳頭癌・甲状腺濾胞癌）は、通常のものと比べて悪性度が高いとされます（Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009 May;117(5):234-9.）。

生後16ヶ月の子供に発症したポイツ・ジェガーズ症候群（Peutz-Jeghers症候群）では、副腎皮質癌と甲状腺癌を同時に合併（J Pediatr Surg. 2011 Mar;46(3):570-3.）。

ポイツ・ジェガーズ症候群（Peutz-Jeghers症候群）のLiver Kinase B1 (LKB1) 遺伝子変異を、同時発見された甲状腺乳頭癌の組織標本には認められず。偶然合併した可能性もあります（Thyroid. 2011 Nov;21(11):1273-7.）。

甲状腺乳頭癌の肺転移と子宮頸部腺癌を合併したポイツ・ジェガーズ症候群（Peutz-Jeghers症候群）が報告されています。消化器癌は発生しなかった様です。（日臨外会誌 70（９） ，2902―2905，2009）

「胃癌および甲状腺癌を合併したpeutz-jeghers症候群の1剖検例」（第93 回日本病理学会総会）
（第55回 日本甲状腺学会 P2-04-01 Peutz-Jegers 型大腸ポリープおよび直腸癌を重複した甲状腺癌の一症例）
などの報告があるものの、甲状腺との遺伝子的な関係は証明されていません。

ポイツ・ジェガーズ症候群（Peutz-Jeghers症候群）でポリープ再発するたびに、低栄養・サルコペニア・低T3低T4症候群とポリープ摘出術による改善を繰り返した報告があります。「栄養状態並びに甲状腺機能を16年間観察したPeutz-Jeghers症候群の1例」（日本臨床外科学会雑誌 Vol. 76 (2015)  No. 5  p. 1053-1058）：ポリープの再発に伴い低栄養，サルコペニア，低T3低T4症候群をきたし、ポリープ摘出術で改善する病態を繰り返すそうです。

遺伝性非ポリポーシス大腸がん（リンチ症候群）

遺伝性非ポリポーシス大腸がん（Hereditary non-polyposis colorectal cancer、リンチ症候群）は全大腸がんの数パーセントを占め、原因はミスマッチ修復遺伝子（MLH1遺伝子）異常です。

子宮内膜がん(子宮体癌)、卵巣がん、胃がん、小腸がん、甲状腺乳頭癌、甲状腺低分化がん、甲状腺未分化がんの合併があります。（Biomed Pharmacother. 2015 Aug;74:9-16.）

乳癌の合併も、もちろんあります（Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999 Aug-Sep;31(6):476-80.）。

鋸歯状ポリポージス症候群

鋸歯状ポリポージス症候群では、

1. Sessile serrated adenoma/polyp（SSA/P）；無茎性鋸歯状腺腫/ポリープ
   右側結腸に好発、大部分に甲状腺乳頭癌と同じくBRAF変異。背景粘膜と同色調またはやや褪色調で、見落としやすいが粘液付着目印。Narrow band imaging（狭帯域光観察）では、腺腫と異なり、血管豊富なbrownish area（褪色領域）を認めない。
2. 古典的鋸歯状腺腫
3. 過形成性ポリー プ

を認めます。

胃カメラ・大腸カメラ

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