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慢性骨髄性白血病(CML)・骨髄異形成症候群(MDS)と甲状腺[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

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甲状腺:専門の検査/治療/知見③ 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学付属病院 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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慢性骨髄性白血病(CML) 好中球アルカリホスファターゼ

長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。白血病の診療は行っておりません。

Summary

慢性骨髄性白血病(CML)治療薬、分子標的薬(生物学的製剤)チロシンキナーゼ阻害薬のイマチニブ、ニロチニブ(タシグナ®)、ダサチニブ(スプリセル®)は甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、2次性副甲状腺機能亢進症。慢性骨髄性白血病(CML)や骨髄線維症、甲状腺癌ではビタミンB12結合蛋白(トランスコバラミンの類似蛋白)産生の異常亢進により、ビタミンB12が高値。骨髄異形成症候群(MDS)に対するアザシチジン(ビダーザ®)投与で橋本病急性増悪。骨髄異形成症候群(MDS)治療剤のサリドマイド誘導体レブラミド®(レナリドミド)は甲状腺機能低下症、破壊性甲状腺中毒症。

Keywords

甲状腺,橋本病,バセドウ病,白血病,骨髄異形成症候群,生物学的製剤,チロシンキナーゼ阻害薬,甲状腺機能亢進症,甲状腺機能低下症,アザシチジン

白血病治療薬と甲状腺

生物学的製剤

バイオ技術で開発された分子標的薬(生物学的製剤)イマチニブ:チロシンキナーゼ阻害薬で慢性骨髄性白血病 (CML)、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 (Ph+ALL) 、KIT陽性消化管間質腫瘍 (GIST) に適応。甲状腺全摘を受け甲状腺ホルモン補充を行っている方で、軽度のFT4,FT3低下と著しいTSH上昇が認められた報告があります。甲状腺ホルモン吸収阻害か、下垂体への甲状腺ホルモンのフィードバック作用阻害の可能性が考えられます。

第二世代のチロシンキナーゼ阻害薬:ニロチニブ(タシグナ®)は内分泌障害(0.5%未満)として 甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症2次性副甲状腺機能亢進症をおこします。ダサチニブ(スプリセル®)も10%未満で甲状腺機能低下症をおこします。

(Pediatr Blood Cancer. 2016 Aug;63(8):1332-8.)

骨髄異形成症候群(MDS)に対するアザシチジン(ビダーザ®)投与で橋本病急性増悪 

DNAメチル化阻害薬アザシチジン(ビダーザ®)は、骨髄異形成症候群(MDS)治療剤です。骨髄芽球の増加(10%以上)を伴う骨髄異形成症候群(MDS)高リスク群で、同種造血幹細胞移植を行わない場合、化学療法の第一選択薬になります。

骨髄抑制などの副作用は他剤とほぼ同じですが、血液以外の臓器に対する副作用は軽度とされます。

アザシチジンが原因と考えられる橋本病急性増悪が報告されています。アザシチジン投与後2 クール目で手指振戦・頸部痛出現、37.5 度以上熱発、CRP強陽性、甲状腺中毒症(最初は軽度→中等度)、エコーで両葉に左右対称性の低エコー領域認め圧痛あるも弾性硬(石様硬ではない)、穿刺細胞診はリンパ球優位の炎症像、抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)強陽性・甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)抗体陰性。

プレドニゾロン(PSL)30mg開始し疼痛は速やかに消失するも、甲状腺の破壊性変化は進行、永続性甲状腺機能低下症となったそうです。(第57回 日本甲状腺学会P2-057 機能とエコー像を対比追跡したazacitidine 関連橋本病急性増悪疑いの一例)

以上を考察すると、橋本病が元々あり癌性リンパ管炎・急性化膿性甲状腺炎亜急性甲状腺炎が合併したか、橋本病急性増悪が起こったのか診断に迷うところです。

  1. CRP強陽性は急性化膿性甲状腺炎が濃厚、亜急性甲状腺炎では珍しいですが報告例はあり。癌性リンパ管炎は中等度陽性が多い。
  2. 穿刺細胞診はリンパ球優位の炎症像で、癌性リンパ管炎は否定、細菌・真菌(アスペルギルス)鏡検・培養陰性で急性化膿性甲状腺炎は否定的。亜急性甲状腺炎なら多核巨細胞が出るはずですが、出ないので可能性低い。
  3. 亜急性甲状腺炎の低エコー領域は石様硬で、プレドニゾロン(PSL)30mgで破壊の進行が止まるはず。弾性硬、プレドニゾロン(PSL)30mgで破壊が止まらないのは矛盾

以上より橋本病急性増悪の診断となりますが、結局は除外診断となり、決め手は3.です。

骨髄異形成症候群に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺炎

免疫調節剤、サリドマイド誘導体レブラミド®(レナリドミド)は血管新生抑制・抗TNF作用を有し多発性骨髄腫・骨髄異形性症候群(MDS)に有効です。レブラミド®(レナリドミド)は副作用として5-10%に甲状腺機能低下症をおこします。その機序は解明されていません。散発的に破壊性甲状腺中毒症が惹起されることもあります。(第55回 日本甲状腺学会 P2-10-06 骨髄異形成症候群に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺中毒症を来した1 例)

放射線誘発性甲状腺癌と化学療法誘発性甲状腺癌(second primary thyroid cancer)

特に小児期で、白血病の中枢神経再発に対する頭蓋・全脊髄照射、骨髄移植前の全身放射線照射等の放射線外照射(体の外から放射線を当てる事)放射線治療により放射線誘発性甲状腺癌甲状腺乳頭癌)が発生する可能性があります(second primary thyroid cancer)。

(Eur J Pediatr. 2016 May;175(5):677-83.)(Pediatr Radiol. 2006 Sep;36 Suppl 2(Suppl 2):121-5.)

白血病に対する抗がん剤治療により、化学療法誘発性甲状腺癌が発生する可能性があります(second primary thyroid cancer)。純粋な放射線誘発性甲状腺癌と異なり、甲状腺乳頭癌だけでなく、甲状腺濾胞癌も発生します。

(Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012 Jan; 21(1):92-101.)(Int J Cancer 125(10) (2009) 2400–5.)

骨髄増殖性疾患と甲状腺

骨髄増殖性疾患と甲状腺癌

骨髄増殖性疾患[原発性骨髄線維症真性多血症本態性血小板血症慢性骨髄性白血病(CML)]の

  1. 悪性リンパ腫などリンパ系悪性腫瘍のリスクは健常人の2.5〜3.5倍
  2. 皮膚癌、肺癌、甲状腺癌腎臓癌のリスクは健常人の2−3倍

になります。遺伝的な要因なのか、癌免役の低下なのか原因は不明です。(Cancers (Basel). 2020 Oct 20;12(10):3061.)

ビタミンB12と甲状腺癌

骨髄線維症
  1. 慢性骨髄性白血病(CML)や骨髄線維症など骨髄増殖性疾患では、ビタミンB12結合蛋白(トランスコバラミンの類似蛋白)産生の異常亢進により、ビタミンB12が高値になります。甲状腺癌でも血中ビタミンB12が高値になることがあると報告されています。
  2. 甲状腺機能亢進症では、代謝亢進によりビタミンB12が低値になります。
  3. 甲状腺癌甲状腺腫瘍バセドウ病などの手術で、反回神経を切除。損傷した後、声のかすれや誤飲があればビタミンB12剤服用が必要です。

慢性骨髄性白血病(CML)と甲状腺

慢性骨髄性白血病(CML)は自覚症状がほとんどなく、健康診断や甲状腺はじめ、他の病気の血液検査で見つかる事がほとんどです。左肋骨弓下の脾腫で見つかる場合もあります。

慢性骨髄白血病(CML)に消化性潰瘍を合併する事があります。増加した好塩基球による高ヒスタミン血症が原因と考えられます。

好中球アルカリホスファターゼ

慢性骨髄性白血病(CML)の検査所見は

  1. 末梢血の白血球数は異常高値
  2. 末梢血に骨髄芽球、前骨髄球、骨髄球、後骨髄球、桿状核好中球、分葉核好中球まで各成熟段階の顆粒球系細胞がまんべんなく出現(白血病裂孔がない)、好酸球、好塩基球も出現し、リンパ球も認める
  3. 著しい血小板増多。
  4. 採血後に血液が凝固する際に大量の白血球・血小板からカリウムが放出され、血清カリウムが高値になります(偽性高カリウム血症)。血小板数が60万/μL以上で起こり易い。→ヘパリン採血で血漿カリウムを測定する。(Crit Rev Clin Lab Sci. 2015;52(2):45-55.)
  5. 乳酸脱水素酵素(LDH)高値
  6. 好中球アルカリホスファターゼ(Neutrophil alkaline phosphatase, NAP)は好中球が有する殺菌酵素で、NAPスコアは異常低値を示し、診断に有用です。写真、Practical Clinical Hematologyより)
  7. 骨髄血塗抹May-Giemsa 染色で各成熟段階の顆粒球系細胞がまんべんなく異常増加
  8. 染色体分析で9;22 染色体相互転座
  9. FISH 解析で末梢血好中球bcr/abl 遺伝子を認める
慢性骨髄性白血病(CML)  骨髄血塗抹May-Giemsa 染色標本

慢性骨髄性白血病(CML)  骨髄血塗抹May-Giemsa 染色標本;各成熟段階の顆粒球系細胞がまんべんなく異常増加

慢性骨髄性白血病(CML)  骨髄細胞 染色体分析

慢性骨髄性白血病(CML)  骨髄細胞 染色体分析;9;22 染色体相互転座

慢性骨髄性白血病(CML) 末梢血好中球bcr abl 遺伝子のFISH 解析

慢性骨髄性白血病(CML) 末梢血好中球bcr abl 遺伝子のFISH 解析

慢性骨髄性白血病(CML)の寛解中に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併

慢性骨髄性白血病(CML)の寛解中に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併した症例が報告されています。東京都済生会中央病院の報告では、WBC 2,500/μl(Seg 56.0%, Ly 32.0%, Mo10.0%, Eo 2.0%)と、白血球数低値が持続し無顆粒球症のリスクが危惧されたが、顆粒球(Seg)・単球数(Mo)が保持されていたため、メルカゾールによる治療を開始し。結局、顆粒球減少症・無顆粒球症は起こらず、甲状腺機能正常状態を維持したそうです。

(第59回 日本甲状腺学会 P1-4-5 慢性骨髄性白血病の経過中にバセドウ病の合併を認め、MMIによる顆粒球減少症の出現が危惧された1 例)

慢性骨髄性白血病(CML)治療薬で甲状腺機能障害

慢性骨髄性白血病(CML)の第一選択薬は、分子標的薬(生物学的製剤)のチロシンキナーゼ阻害薬[イマチニブ(グリベック®)、ニロチニブ(タシグナ®)、ダサチニブ(スプリセル®)]で、90%以上に長期生存が期待できます。

しかし、

  1. 甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症2次性副甲状腺機能亢進症をおこす可能性
  2. 長期内服による晩期合併症として心血管障害が報告されています(Leukemia 30 : 1044―1054, 2016.)

甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)の131-Iアブレーション後に慢性骨髄性白血病(CML)

甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)の131-Iアブレーション治療後に慢性骨髄性白血病(CML)を発症した報告が数多くあります。(Clin Endocrinol (Oxf). 1995 Nov;43(5):651-4.)(Cancer Genet Cytogenet. 1991 Sep;55(2):217-24. )

骨髄異形成症候群(MDS)と甲状腺

骨髄異形成症候群(MDS)に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併

偽ペルゲル核異常

骨髄異形成症候群(MDS)に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併した症例が報告されています。大阪大学の報告では、

  1. 未治療時、WBC 2,290/μl(Neu 30.0% = 好中球数 687)と、好中球数低値で無顆粒球症おこすリスクが危惧され
  2. 偽ペルゲル核異常も存在し骨髄異形成症候群(MDS)[Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD)]も合併していた。

そのため、 FT4 7.9 ng/dlで、本来、メルカゾール30mg(=6錠)使用すべき所、20mg(=4錠)+KI 100mgで安定化させた後、甲状腺全摘手術を施行。

甲状腺全摘手術後も偽ペルゲル核異常は消失しないが、無投薬で白血球数・好中球数が正常化したそうです。
(第53回 日本甲状腺学会 P160 骨髄異形成症候群(MDS)を合併したバセドウ病の治療後に血球減少の改善を認めた一例)

(写真はBlood 2015 126; 277より)

甲状腺機能亢進症/バセドウ病は、過剰な甲状腺ホルモンによる代謝亢進により、白血球の消費・ターンオーバーが亢進します(甲状腺機能亢進症/バセドウ病白血球減少)。筆者の推測では、骨髄異形成症候群(MDS)の構造的に脆い(もろい)白血球・好中球は壊れやすいため影響が大きく出たのかもしれません。

 骨髄異形成症候群(MDS)治療剤アザシチジン(ビダーザ®)で橋本病急性増悪 

骨髄異形成症候群(MDS)に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺炎

骨髄異形成症候群(MDS)の貧血に対するネスプ®(ダルベポエチン アルファ)

ネスプ®(ダルベポエチン アルファ)は元々、腎性貧血の治療薬だが、血清エリスロポエチン濃度<200-500 mIU/mlの低リスクまたは中間-1リスク骨髄異形成症候群(MDS)の貧血に保険適応があります。

機序は不明ですが、二次性副甲状腺機能亢進症が0.5%未満又は頻度不明に起こります。

甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)の131-Iアブレーション後に骨髄異形成症候群(MDS)

甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)の131-Iアブレーション治療後に骨髄異形成症候群(MDS)を発症する相対的なリスクは、2年目と3年目に一般人口の3.85倍(95%信頼区間、1.7-7.6);P=0.0005になります。(Leukemia. 2018 Apr;32(4):952-959.)

GATA2と甲状腺

GATA2欠損症

GATA2欠損症

転写因子GATA2は血球・血管・泌尿器・神経など多くの組織に発現し、その発生と恒常性の維持を担っています(Nature 1994;371: 221–226.)。

先天性GATA2欠損症として下記の疾患が報告されており、先天性の免疫不全、骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)へ移行します。(Blood. 2014 Feb 6;123(6):809-21.)

  1. DCML欠損症(Haematologica. 2011 Aug; 96(8):1081-3.)
  2. MonoMAC症候群(Blood. 2011;118(10):2653–5.);免疫不全による難治性マイコバクテリウム・カンサシ感染[と似ているけど違う非定型(非結核性)抗酸菌症]。甲状腺機能低下症を合併、病理組織は急性・慢性混在する肉芽腫性の炎症(甲状腺結核と同じ)。リフィンピシン、イソニアジド、エタンブトールで治療されました。
  3. Emberger症候群

GATA2と甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生下垂体腺腫

基礎研究でGATA2とPit1の2つの転写因子は、下垂体におけるTSH産生細胞分化の重要な決定因子で(Cell. 1999 May 28; 97(5):587-98.)、TSHβプロモーターのDNA配列と直接結合します(J Biol Chem. 1997 Sep 26; 272(39):24339-47.)。

ヒト機能性下垂体腺腫の中で、性腺刺激ホルモンサブユニット陽性下垂体腺腫甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生下垂体腺腫TSH産生下垂体腺腫)においてGATA2の発生率が高く、一方、Pit1タンパク質は、TSH産生下垂体腺腫と成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫においてPit1が検出されました。

推測される事として

  1. GATA2は性腺刺激ホルモンサブユニット陽性下垂体腺腫TSH産生下垂体腺腫の分化に寄与する
  2. TSH産生下垂体腺腫においてGATA2とPit1の相互作用が何らかの遺伝子特異的作用と分化につながる

(Mod Pathol. 2002 Jan;15(1):11-7.)

甲状腺関連の上記以外の検査・治療     長崎甲状腺クリニック(大阪)

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,天王寺区,生野区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)


長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]施設で、大阪府大阪市東住吉区にある甲状腺専門クリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

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大阪府大阪市東住吉区鷹合2-1-16

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