慢性骨髄性白血病(CML)・骨髄異形成症候群(MDS)と甲状腺[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 エコー 長崎甲状腺クリニック 大阪]

甲状腺：専門の検査/治療/知見③ 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学附属病院(現、大阪公立大学附属病院) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。

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白血病治療薬と甲状腺

生物学的製剤

バイオ技術で開発された分子標的薬（生物学的製剤）イマチニブ：チロシンキナーゼ阻害薬で慢性骨髄性白血病 (CML)、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 (Ph+ALL) 、KIT陽性消化管間質腫瘍 (GIST) に適応。甲状腺全摘を受け甲状腺ホルモン補充を行っている方で、軽度のFT4,FT3低下と著しいTSH上昇が認められた報告があります。甲状腺ホルモン吸収阻害か、下垂体への甲状腺ホルモンのフィードバック作用阻害の可能性が考えられます。

第二世代のチロシンキナーゼ阻害薬：ニロチニブ(タシグナ®)は内分泌障害（0.5％未満）として 甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、2次性副甲状腺機能亢進症をおこします。ダサチニブ（スプリセル®）も10％未満で甲状腺機能低下症をおこします。

（Pediatr Blood Cancer. 2016 Aug;63(8):1332-8.）

骨髄異形成症候群（MDS）に対するアザシチジン（ビダーザ®）投与で橋本病急性増悪 

DNAメチル化阻害薬アザシチジン（ビダーザ®）は、骨髄異形成症候群（MDS）治療剤です。骨髄芽球の増加（10％以上）を伴う骨髄異形成症候群（MDS）高リスク群で、同種造血幹細胞移植を行わない場合、化学療法の第一選択薬になります。

骨髄抑制などの副作用は他剤とほぼ同じですが、血液以外の臓器に対する副作用は軽度とされます。

アザシチジンが原因と考えられる橋本病急性増悪の報告があります。アザシチジン投与後2 クール目で手指振戦・頸部痛出現、37.5 度以上熱発、CRP強陽性、甲状腺中毒症(最初は軽度→中等度)、エコーで両葉に左右対称性の低エコー領域を認め圧痛あるも弾性硬(石様硬ではない)、穿刺細胞診はリンパ球優位の炎症像、抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)強陽性・抗甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)抗体陰性。

プレドニゾロン(PSL)30mg開始し疼痛は速やかに消失するも、甲状腺の破壊性変化は進行、永続性甲状腺機能低下症となったそうです。（第57回 日本甲状腺学会 P2-057 機能とエコー像を対比追跡したazacitidine 関連橋本病急性増悪疑いの一例）

以上を考察すると、橋本病が元々あって癌性リンパ管炎・急性化膿性甲状腺炎・亜急性甲状腺炎を合併したか、橋本病急性増悪を起こしたか診断に迷うところです。

1. CRP強陽性は急性化膿性甲状腺炎が濃厚、亜急性甲状腺炎では珍しいですが報告例あり。癌性リンパ管炎は中等度陽性が多い。
    
2. 穿刺細胞診は好中球でなくリンパ球優位の炎症像で、癌性リンパ管炎は否定、細菌・真菌(アスペルギルス)鏡検・培養陰性で急性化膿性甲状腺炎は否定的。亜急性甲状腺炎なら多核巨細胞が出るはずですが、出ないので可能性低い。
    
3. 亜急性甲状腺炎の低エコー領域は石様硬で、プレドニゾロン(PSL)30mgで破壊の進行が止まるはず。弾性硬、プレドニゾロン(PSL)30mgで破壊が止まらないのは矛盾

以上より橋本病急性増悪の診断となりますが、結局は除外診断となり、決め手は2.3.です。

骨髄異形成症候群に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺炎

免疫調節剤のサリドマイド誘導体レブラミド®(レナリドミド)は血管新生抑制・抗TNF作用を有し多発性骨髄腫・骨髄異形性症候群(MDS)に有効です。レブラミド®(レナリドミド)は副作用として5-10％に甲状腺機能低下症をおこします[Am J Hematol. 2011 Jun; 86(6):467-70.]。その機序は解明されていません。散発的に破壊性甲状腺中毒症が惹起されることもあります。（免疫調節薬と甲状腺）（第55回 日本甲状腺学会 P2-10-06 骨髄異形成症候群に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺中毒症を来した1 例）

放射線誘発性甲状腺癌と化学療法誘発性甲状腺癌(second primary thyroid cancer)

特に小児期で、白血病の中枢神経再発に対する頭蓋・全脊髄照射、骨髄移植前の全身放射線照射等の放射線外照射（体の外から放射線を当てる事）放射線治療により放射線誘発性甲状腺癌（甲状腺乳頭癌）が発生する可能性があります（second primary thyroid cancer）。

（Eur J Pediatr. 2016 May;175(5):677-83.）（Pediatr Radiol. 2006 Sep;36 Suppl 2(Suppl 2):121-5.）

白血病に対する抗がん剤治療により、化学療法誘発性甲状腺癌が発生する可能性があります（second primary thyroid cancer）。純粋な放射線誘発性甲状腺癌と異なり、甲状腺乳頭癌だけでなく、甲状腺濾胞癌も発生します。

（Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012 Jan; 21(1):92-101.）（Int J Cancer 125(10) (2009) 2400–5.）

骨髄増殖性疾患と甲状腺

骨髄増殖性疾患と甲状腺癌

骨髄増殖性疾患[原発性骨髄線維症、真性多血症・本態性血小板血症・慢性骨髄性白血病(CML)]の

1. 悪性リンパ腫などリンパ系悪性腫瘍のリスクは健常人の2.5〜3.5倍
2. 皮膚癌、肺癌、甲状腺癌、腎臓癌のリスクは健常人の2−3倍

になります。遺伝的な要因なのか、癌免役の低下なのか原因は不明です。（Cancers (Basel). 2020 Oct 20;12(10):3061.）

ビタミンB12と甲状腺癌

1. 慢性骨髄性白血病(CML)や骨髄線維症など骨髄増殖性疾患では、ビタミンB12結合蛋白(トランスコバラミンの類似蛋白)産生の異常亢進により、ビタミンB12が高値になります。甲状腺癌でも血中ビタミンB12が高値になることがあると報告されています。
2. 甲状腺機能亢進症では、代謝亢進によりビタミンB12が低値になります。
3. 甲状腺癌・甲状腺腫瘍・バセドウ病などの手術で、反回神経を切除。損傷した後、声のかすれや誤飲があればビタミンB12剤服用が必要です。

慢性骨髄性白血病(CML)と甲状腺

慢性骨髄性白血病(CML)の検査所見は

1. 末梢血の白血球数は異常高値
2. 末梢血に骨髄芽球、前骨髄球、骨髄球、後骨髄球、桿状核好中球、分葉核好中球まで各成熟段階の顆粒球系細胞がまんべんなく出現（白血病裂孔がない）、好酸球、好塩基球も出現し、リンパ球も認める
3. 著しい血小板増多。
4. 採血後に血液が凝固する際に大量の白血球・血小板からカリウムが放出され、血清カリウムが高値になります（偽性高カリウム血症）。血小板数が60万/μL以上で起こり易い。→ヘパリン採血で血漿カリウムを測定する。（Crit Rev Clin Lab Sci. 2015;52(2):45-55.）
5. 乳酸脱水素酵素（LDH）高値
6. 好中球アルカリホスファターゼ（Neutrophil alkaline phosphatase, NAP）は好中球が有する殺菌酵素で、NAPスコアは異常低値を示し、診断に有用です。写真、Practical Clinical Hematologyより)
7. 骨髄血塗抹May-Giemsa 染色で各成熟段階の顆粒球系細胞がまんべんなく異常増加
   　　
8. 染色体分析で9；22 染色体相互転座（染色体の9 番と22 番の一部が入れ変わる→Philadelphia 染色体）；治療方針を決定するために最も重要な検査
9. FISH 解析で末梢血好中球bcr/abl 遺伝子を認める；Philadelphia 染色体上にBCR-ABL 融合遺伝子が形成され慢性骨髄性白血病(CML)を発症。

慢性骨髄性白血病(CML)の寛解中に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併

慢性骨髄性白血病(CML)の寛解中に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を発症した症例が報告されています。東京都済生会中央病院の報告によると、WBC 2,500/μL (Seg 56.0%, Ly 32.0%, Mo10.0%, Eo 2.0%）と、白血球数低値が持続し無顆粒球症のリスクを危惧したが、顆粒球(Seg)・単球(Mo)数が保持されていたため、メルカゾール治療を開始。結局、顆粒球減少症・無顆粒球症は起こらず、甲状腺機能正常状態を維持したそうです。（第59回 日本甲状腺学会 P1-4-5 慢性骨髄性白血病の経過中にバセドウ病の合併を認め、MMIによる顆粒球減少症の出現が危惧された1 例）

結果オーライでしょうが、一歩間違えると危険なので、筆者ならKI（ヨウ化カリウム）投与し甲状腺機能を正常化させると同時に甲状腺全摘手術に持ち込みます。

慢性骨髄性白血病(CML)治療薬で甲状腺機能障害

慢性骨髄性白血病(CML)の第一選択薬は、分子標的薬（生物学的製剤）のチロシンキナーゼ阻害薬[イマチニブ（グリベック®）、ニロチニブ(タシグナ®)、ダサチニブ（スプリセル®）]で、90%以上に長期生存が期待できます。

しかし、

1. 甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、2次性副甲状腺機能亢進症をおこす可能性
2. 長期内服による晩期合併症として心血管障害が報告されています（Leukemia 30 : 1044―1054, 2016.）

甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)、バセドウ病の放射性ヨウ素（I-131） 内照射後に慢性骨髄性白血病(CML)

甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)の放射性ヨウ素（I-131） 内照射治療後に慢性骨髄性白血病(CML)を発症した治療関連白血病の報告が数多くあります。[予測外の2次発癌］（Clin Endocrinol (Oxf). 1995 Nov;43(5):651-4.）（Cancer Genet Cytogenet. 1991 Sep;55(2):217-24 ）

甲状腺機能亢進症/バセドウ病のアイソトープ（放射性ヨウ素; I-131）治療7年後に発症した慢性骨髄性白血病(CML)の報告もあります。41歳アジア系女性で、甲状腺癌治療よりはるかに少ない15.32mCiの放射線量でした。（恐れていた事が・・・バセドウ病でもアイソトープ（放射性ヨウ素）治療後、全身の癌死亡率が上昇）[Cureus. 2023 Feb 22;15(2):e35295.］

骨髄異形成症候群（MDS）と甲状腺

骨髄異形成症候群（MDS）の予後因子は、

1. 骨髄中で芽球の占める割合；芽球比率が多いほど急性骨髄性白血病に移行しやすく予後不良
2. 染色体異常の種類；予後良好群、中間群、不良群に分類される
3. 減少する血球系統数；3系統が減少すると予後不良

骨髄異形成症候群（MDS）に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併

そのため、 FT4 7.9 ng/dLで、本来、メルカゾール30mg(=6錠)使用すべき所、20mg(=4錠)+KI 100mgで安定化させた後、甲状腺全摘手術を施行。

甲状腺全摘手術後も偽ペルゲル核異常は消失しないが、無投薬で白血球数・好中球数は正常化したそうです。
（第53回 日本甲状腺学会 P160 骨髄異形成症候群（MDS）を合併したバセドウ病の治療後に血球減少の改善を認めた一例）

（写真はBlood 2015 126; 277より）

甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、過剰な甲状腺ホルモンによる代謝亢進により、白血球の消費・ターンオーバーが亢進します（甲状腺機能亢進症/バセドウ病の白血球減少）。筆者の推測として、骨髄異形成症候群（MDS）の構造的に脆い（もろい）白血球・好中球は壊れやすいため影響が大きく出たのかもしれません。

 骨髄異形成症候群（MDS）治療剤アザシチジン（ビダーザ®）で橋本病急性増悪 

骨髄異形成症候群（MDS）に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺炎

骨髄異形成症候群（MDS）に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺炎

骨髄異形成症候群（MDS）の貧血に対するネスプ®（ダルベポエチン アルファ）

ネスプ®（ダルベポエチン アルファ）は元々、腎性貧血の治療薬だが、血清エリスロポエチン濃度<200-500 mIU/mlの低リスクまたは中間-1リスク骨髄異形成症候群（MDS）の貧血に保険適応があります。

機序は不明ですが、二次性副甲状腺機能亢進症が0.5%未満又は頻度不明に起こります。

甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)のI-131 アブレーション後に骨髄異形成症候群（MDS）

甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)のI-131 アブレーション治療後に骨髄異形成症候群（MDS）を発症する相対的なリスクは、2年目と3年目に一般人口の3.85倍(95%信頼区間、1.7-7.6);P=0.0005になります。（Leukemia. 2018 Apr;32(4):952-959.）

GATA2と甲状腺

GATA2欠損症

GATA2と甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生下垂体腺腫

基礎研究でGATA2とPit1の2つの転写因子は、下垂体におけるTSH産生細胞分化の重要な決定因子で（Cell. 1999 May 28; 97(5):587-98.）、TSHβプロモーターのDNA配列と直接結合します（J Biol Chem. 1997 Sep 26; 272(39):24339-47.）。

ヒト機能性下垂体腺腫の中で、性腺刺激ホルモンサブユニット陽性下垂体腺腫、甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生下垂体腺腫（TSH産生下垂体腺腫）においてGATA2の発生率が高く、一方、Pit1タンパク質は、TSH産生下垂体腺腫と成長ホルモン(GH)産生下垂体腺腫においてPit1が検出されました。

推測される事として

1. GATA2は性腺刺激ホルモンサブユニット陽性下垂体腺腫、TSH産生下垂体腺腫の分化に寄与する
2. TSH産生下垂体腺腫においてGATA2とPit1の相互作用が何らかの遺伝子特異的作用と分化につながる

（Mod Pathol. 2002 Jan;15(1):11-7.）

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