膵内分泌腫瘍[ガストリン産生腫瘍(ガストリノーマ:ゾリンジャー・エリソン症候群),グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）、VIP産生腫瘍(ビポーマ)]
内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 大学院医学研究科 代謝内分泌病態内科学で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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Summary
膵内分泌腫瘍はインスリン産生腫瘍（インスリノーマ）、ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）、グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）、VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)など。インスリノーマ以外は約50％が悪性。多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)の60%に膵内分泌腫瘍・消化管内分泌腫瘍。ガストリノーマによるZollinger-Ellison症候群(ゾリンジャー・エリソン症候群)は難治性・多発性胃/十二指腸潰瘍、グルカゴノーマは糖尿病・体重減少・アミノ酸欠乏、ビポーマは水溶性下痢・低カリウム血症・無酸症（WDHA症候群）。手術不能ならソマトスタチンアナログ。
Keywords
膵内分泌腫瘍,ソマトスタチンアナログ,ガストリノーマ,ゾリンジャー・エリソン症候群,グルカゴノーマ,ビポーマ,多発性内分泌腺腫症,VIP産生腫瘍,WDHA症候群,甲状腺
膵内分泌腫瘍は
- 剖検例の10％に見られる
- 非機能性腫瘍が50％
- インスリノーマが最も多い。多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)ではガストリノーマが最多(ガストリノーマ40%, インスリノーマ10%)
- 多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)では60%に膵内分泌腫瘍・消化管内分泌腫瘍
- インスリノーマ以外では約50％が悪性
遺伝子異常はMEN1, DAXX/ATRX, mTORがあり、mTOR 阻害薬、腎臓癌(腎細胞癌)にも適応がある分子標的薬スニチニブ, エベロリムスが有効です。
インスリン産生腫瘍（インスリノーマ）
もっとも頻度の高いインスリン産生腫瘍（インスリノーマ）は、 低血糖症 を御覧ください。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）とは
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の好発部位
十二指腸球部のガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）[Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー・エリソン症候群）]は、インスリノーマに次いで多い膵島腫瘍です。ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の約15-35％は多発性内分泌腺腫症1型(MEN1) と関連しています。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は膵臓だけでなく、十二指腸などにも多発することがあります。胃十二指腸に発生したガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は、消化管粘膜下腫瘍の形態になります。
Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー=エリソン症候群）
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は消化性潰瘍患者の約1%を占め、ガストリン (胃酸分泌作用を持つ消化管ホルモン) を産生するため、治療抵抗性の難治性・多発性消化性潰瘍を来します[Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー・エリソン症候群）]。
Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー・エリソン症候群）の症状は、
- 胃潰瘍・十二指腸潰瘍の症状：腹痛、胸やけ、それらが無くて繰返す嘔吐・下痢だけの事も
- 吐血（血を吐くこと）・消化管穿孔（胃腸の壁がに穴が開くこと）をおこしやすい
- 十二指腸潰瘍を繰り返すと、消化管壁の線維化により、食べ物が通過できなくなっつて腸閉塞をおこす事も
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の約50％は悪性で、リンパ節転移が多いです。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の診断
腹部造影CTでは、
- びまん性の胃壁肥厚
- 早期相で強い造影効果を示す結節（血管が豊富なため、膵実質よりも強い造影効果）
MRIでは、T1強調像で低信号、T2強調像で高信号
を認めます。
超音波内視鏡下穿刺吸引法で胃を介して組織を採取すれば、膵内分泌腫瘍なのが分かります（ただし、どのホルモンを産生する腫瘍かまで分かりません）
ソマトスタチン受容体シンチグラフィーのオクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)を行うと、腹部造影CTで確認された結節に集積を認めます。しかし、
- 微小なガストリノーマでは局在診断が困難な事がある
- 低分化型ガストリノーマでは集積が低い（その場合、FDG-PETの集積は強い）
最終手段は、選択的動脈内刺激薬注入法（SASI test）。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の治療
手術療法
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の位置が確認できれば、手術による摘出。
プロトンポンプ阻害剤（PPI)
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の位置が同定できない場合、プロトンポンプ阻害剤（PPI)を用いて胃酸の分泌を抑える。
ソマトスタチンアナログ
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）が手術で切除しきれない場合、手術不能な場合、ソマトスタチンアナログのオクトレオチド酢酸塩注射液(サンドスタチン)やソマチュリン皮下注（ランレオチド酢酸塩）が有効。
オクトレオチド酢酸塩注射液(サンドスタチン)
- 消化管ホルモン産生腫瘍（VIP産生腫瘍、カルチノイド症候群をおこすカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍）
- 先端巨大症(成長ホルモン産生下垂体神経内分泌腫瘍)・下垂体性巨人症
に保険適応が認められています。保険適応外ですが、甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生下垂体腫瘍やプロラクチン産生下垂体腺腫にも有効です。
副作用として、下垂体の甲状腺刺激ホルモン（TSH）産生細胞をソマトスタチンアナログが抑制するため、中枢性(下垂体性)甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があります。
ソマチュリン皮下注（ランレオチド酢酸塩）は、甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生下垂体腫瘍にも適応があります。
mTOR阻害薬（抗がん剤）
腫瘍内で活性化し、細胞増殖に関わるPI3K-Akt-mTOR 経路を阻害する mTOR阻害剤エベロリムス（アフィニトール®）の保険適応が認められています。ホルモン症状を抑えるのでなく、がん細胞の増殖、腫瘍の増大を抑える目的で使用します。
mTOR阻害剤エベロリムス（アフィニトール®）は、
- 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
- 神経内分泌腫瘍（膵内分泌腫瘍すべて含む）
- 手術不能又は再発乳癌
- 結節性硬化症
に保険適応があります。
スーテント®（スニチニブ）
分子標的薬スーテント®（スニチニブ）は、ホルモン症状を抑えるためでなく、がん細胞の増殖、腫瘍の増大を抑える目的で使用されます。
スーテント®（スニチニブ）は、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、4週間内服後2週間休薬ですが、膵神経内分泌腫瘍には連日投与となります。
グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）は、比較的まれ(約5％)な膵内分泌腫瘍です。ランゲルハンス島のアルファ細胞から発生し、グルカゴン（血糖を上昇させるホルモン）を過剰に分泌します。
VIP（vasoactive intestinal polypeptide）とは正常では小腸から分泌され、小腸を守るホルモンです。腸から水を分泌し、細菌の侵入を防ぎ、胃液による小腸粘膜障害を防ぐため、胃酸の分泌も抑えます。
VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)が、膵臓にできると、難治性水溶性下痢・それに伴う低カリウム血症・無酸症がおこります（the watery diarrhea，hypokalemia，achlohydria syndrome：WDHA症候群）。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,生野区,天王寺区も近く。
