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高血圧・糖尿病、実は副腎の病気/副腎腫瘍(褐色細胞腫)       [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎)/痛風/肥満/禁煙等:最新・専門の検査/治療/知見 長崎クリニック(大阪)

副腎腫瘍(褐色細胞腫) 超音波(エコー)画像

甲状腺内分泌代謝の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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Summary

副腎の病気/副腎腫瘍(褐色細胞腫)で、糖尿病や高血圧、動脈硬化になります。褐色細胞腫の原因・診断・治療を解説。尿メタネフリン分画、血中カテコールアミン測定。副腎偶発腫、褐色細胞腫クリーゼ、転移性副腎腫瘍、副腎原発悪性リンパ腫も説明。副腎偶発腫も説明。

副腎腫瘍について

副腎 位置

副腎は左右2個、腎臓の上にあり、さまざまなホルモンを分泌します。副腎の腫瘍は、

  1. ホルモンを作らない非ホルモン産生性腫瘍
  2. ホルモンを過剰に産生する腫瘍

に分かれます。このホルモン異常が、糖尿病や高血圧、動脈硬化の原因となります。

副腎腫瘍(褐色細胞腫) 超音波(エコー)画像
副腎腫瘍 超音波(エコー)画像

副腎偶発腫

腹部超音波検査やCTで偶然(1-5%、高齢者10%)副腎腫瘍を発見される事があり、副腎偶発腫瘍(インシデンタローマ)と呼ばれます。50%はホルモンを作らない非機能性副腎皮質腺腫ですが、3cm以上の場合、副腎癌(副腎原発1%/転移性5%)の事があります。

ホルモンを作る機能性副腎腫瘍はクッシング症候群10%・褐色細胞腫10%原発性アルドステロン症5%です。

(右)非機能性副腎腺腫:内部は不均一・粗で、当初、副腎癌褐色細胞腫が疑われました。

非機能性副腎皮質腺腫 超音波(エコー)画像

褐色細胞腫(最も危険な高血圧、糖尿病の事も)

褐色細胞腫の高血圧

副腎(10%副腎外:腹部大動脈・頸動脈・尾骨周囲)にできる褐色細胞腫の10%は無症状です。90%は高血圧をおこすカテコールアミン(アドレナリン・ノルアドレナリン)を過剰につくります。常に高血圧が続くタイプと発作的に血圧が上がるタイプがあります。

褐色細胞腫の症状

副腎腫瘍(褐色細胞腫) MRI画像

褐色細胞腫の症状は、

  1. 重症の高血圧
  2. 高血圧脳症(頭痛、吐き気、視覚障害)
  3. 糖尿病
  4. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病様症状(発熱、発汗、速い呼吸、体重減少、動悸、手足のふるえ、精神不安定)、心不全・不整脈・狭心症様の胸痛
  5. 循環血漿量が減少し立ちくらみ・顔面蒼白・手足冷感(指の刺すような痛み)
  6. 便秘
  7. 稀ですが横紋筋融解症を起こした例も報告されています。
  8. 一過性甲状腺腫大:高血圧発作時に厚みが1.5倍になります。甲状腺内部に無血流性の線状低エコーを多数認め、発作が終了すると消失します。(第54回 日本甲状腺学会 P126 一過性甲状腺腫脹を主訴とした副腎褐色細胞腫の一例)

また、褐色細胞腫の特徴として

  1. 普通の降圧薬が効きにくいのみならず
  2. ベータブロッカーという降圧薬で逆に悪化します
  3. チラミンを多く含む食品(赤ワイン、チョコレート、チーズ)摂取で悪化
  4. しかも褐色細胞腫は10%が悪性であるため、見つけ出して手術で摘出しなければなりません。

褐色細胞腫の診断

131I-MIBGシンチグラフィー
  1. 尿中メタネフリン・ノルメタネフリン(カテコールアミンの代謝産物)
  2. 血中カテコールアミン(アドレナリン・ノルアドレナリン・ドーパミン)を測定
  3. [超音波検査][CT][MRI;褐色細胞腫は血管豊富でT1低信号T2高信号]
  4. 131I-MIBGによるシンチグラフィーなどで腫瘍の位置を特定。

褐色細胞腫は10%が遺伝性で、甲状腺髄様癌を併発する可能性あります。さらに、甲状腺髄様癌と同じくカルシトニンを産生したり、副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)を分泌し高カルシウム(Ca)血症をおこすこともあります。

手術前・手術不能例の降圧は

  1. α遮断薬:腎障害・妊娠時でも使用でき、前立腺肥大・神経因性膀胱にも有用。脂質代謝改善作用・
  2. αβ遮断薬:ラベノロ-ルは妊娠時でも使用できる。糖代謝に影響少ない。[β作用の方が相対的に強いため、米国のガイドラインでは推奨されていない。(J Clin Endocrinol Metab 99: 1915-1942, 2014.)]

褐色細胞腫の治療

褐色細胞腫の治療は、

  1. 降圧療法(亜急性期):
    α1ブロッカー(血管拡張による頻脈・不整脈起こすのでβブロッカー併用)
    αβブロッカー[カルベジロール(アーチスト®)、ラベタロール(トランデート®)]も使用可能だが、β作用の方が相対的に強いため、米国のガイドラインでは推奨されていない。(J Clin Endocrinol Metab 99: 1915-1942, 2014.)
  2. 手術摘出:腹腔鏡下腫瘍摘出術
    術前①選択的α1ブロッカー(ドキサゾシン:カルデナリン®)投与
      ②循環血液量の確保のため、一日10~12gの塩分摂取または生食点滴

褐色細胞腫クリーゼ

褐色細胞腫クリーゼとは

褐色細胞腫クリーゼとは、褐色細胞腫による高血圧クリーゼの事です。

高血圧クリーゼは、直ちに降圧しなければ生命にかかわる危険な状態です。

拡張期血圧(下の血圧)が120mmHg以上、高血圧脳症(頭痛・悪心・嘔吐・けいれん・意識障害)や、心不全・肺水腫・腎不全、眼底出血・乳頭浮腫を伴います。

褐色細胞腫クリーゼの原因

褐色細胞腫クリーゼ

  1. 腹部圧迫(重い物を持つ、前屈姿勢、スポーツのプレイ中)
  2. 妊娠(子宮による圧迫)
  3. 過剰なストレス:手術など
  4. 薬剤:①ドパミンD2受容体拮抗薬[メトクロプラミド:プリンペラン®)、可能性は低いがドンペリドン(ナウゼリン®)]、②β遮断薬単独使用(血管平滑筋を弛緩させるβ2受容体をブロックするためα作用が増強。αβブロッカーなら良い、③カフェイン、④ステロイド投与、⑤ヨード造影剤
  5. 悪性褐色細胞腫に対する治療:①CVD(抗癌剤)化学療法、②131I-MIBG内照射、③放射線外照射、④経カテーテル動脈塞栓術(TAE) により腫瘍が崩壊する際、一気にカテコールアミンが放出されます。

などで,腫瘍から高濃度のカテコールアミンが放出されて生じます。

褐色細胞腫クリーゼの症状

褐色細胞腫クリーゼの症状は、

  1. 高血圧クリーゼ
  2. 循環血液量の急激な減少による脱水
  3. 心拍数が上がり過ぎると、心原性ショックおこし、血圧は正常化する事あります。例えば、心拍数169/分、血圧137/108mmHg(第55回 日本甲状腺学会 P1-03-12 バセドウ病治療中に褐色細胞腫クリーゼを来した1例)
  4. 腫瘍内出血・後腹膜への褐色細胞腫腫瘍破裂では、背部痛をともなう高血圧発作。

褐色細胞腫クリーゼの診断

褐色細胞腫クリーゼの診断は、

  1. 褐色細胞腫の存在が既に判っており、腫瘍内出血がある場合、腹部超音波(エコー)、腹部単純CTで褐色細胞腫腫瘍内に液面形成を確認
  2. 褐色細胞腫の存在が不明で、いきなり褐色細胞腫クリーゼおこしている場合、迅速に褐色細胞腫を探します。ただし、造影剤の使用は原則禁忌ですが、どうしても必要な場合、患者同意の上、フェントールアミン(フェントラミン:レジチーン®)を準備して行う。

褐色細胞腫クリーゼの治療

褐色細胞腫クリーゼの治療は、

  1. 降圧療法(急性期):
    αブロッカー[フェントラミン(フェントールアミン):レジチーン®]の持続点滴(血管拡張による頻脈起こすので、経口でβブロッカー併用)
    Ca拮抗剤(ニカルジピン:ペルジピン®)持続点滴
    ニトロ剤ミリスロール®持続点滴
  2. 降圧療法(亜急性期):
    α1ブロッカー(血管拡張による頻脈・不整脈起こすのでβブロッカー併用)
    αβブロッカー[カルベジロール(アーチスト®)、ラベタロール(トランデート®)]も使用可能だが、β作用の方が相対的に強いため、米国のガイドラインでは推奨されていない。(J Clin Endocrinol Metab 99: 1915-1942, 2014.)
  3. 手術摘出:腹腔鏡下腫瘍摘出術
    術前①選択的α1ブロッカー(ドキサゾシン:カルデナリン®)投与
      ②循環血液量の確保のため、一日10~12gの塩分摂取または生食点滴
褐色細胞腫クリーゼ診断治療の流れ

褐色細胞腫クリーゼ診断治療の流れ(日本内科学会雑誌 Vol105(4): 647-652, 2016)

褐色細胞腫クリーゼ治療

褐色細胞腫クリーゼ治療(日本内科学会雑誌 Vol105(4): 647-652, 2016)

両側性褐色細胞腫

10%病と言われるように、褐色細胞腫の約10%は両側性褐色細胞腫です。両方の副腎を摘出すれば、生きて行けないため、片側の副腎摘除、もう片側は腫瘤摘除術を選択せざる得ません。

最初は片側性で、手術後、反対側に新たな褐色細胞腫ができてくる場合があります。写真は、右側褐色細胞腫で右副腎摘出後、左側に出た褐色細胞腫

副腎腫瘍(褐色細胞腫)超音波(エコー)画像

副腎外褐色細胞腫

副腎外褐色細胞腫は腹部大動脈・後腹膜・頸動脈・尾骨周囲にでき、1/3が悪性です。機能性パラガングリオーマで、クロモギラニンA/シナプトフィジン陽性です。

神経線維腫症Ⅰ型(NF1、レックリングハウゼン病)でも褐色細胞腫(遺伝性褐色細胞腫②)

常染色体性優性遺伝のため、日常よく出くわす神経線維腫症Ⅰ型(NF1、レックリングハウゼン病)でも褐色細胞腫が発生します。消化管間質腫瘍[gastrointestinal stromal tumor (GIST)]や、甲状腺髄様癌を合併した症例も報告されています。

神経線維腫症Ⅰ型(NF1、レックリングハウゼン病)とは

神経線維腫症Ⅰ型(NF1、レックリングハウゼン病)は、3500人に1人で、軽症例は診断されていない場合が多いです。癌遺伝子NF1の(機能獲得型変異)が95%に認められますが、家系内発生は50%程で、残りは新生突然変異です。NF1遺伝子がコードするニューロフィブロミンは、Rasタンパクの機能を抑制します。

症状は、

  1. 皮膚の多発性神経線維腫:ほぼ100%認められますが、数個から全身を覆うまで個人差が大きい
  2. カフェオレ斑:ほぼ100%認められる
  3. 眼病変
  4. 骨変形
  5. 知能障害
  6. 高血圧
  7. 悪性末梢神経鞘腫瘍(schwannoma)

もう一つの遺伝性褐色細胞腫Von Hippel-Lindau(フォン・ヒッペル・リンドウ、VHL)病(遺伝性褐色細胞腫③)

フォン・ヒッペル・リンドウ病は3-4万人に1人の稀な病気です。常染色体優性遺伝で、ほぼ全例VHL癌抑制遺伝子異常を認めます。

  1. 脳脊髄の血管芽腫:脳腫瘍の症状
    網膜血管芽腫:ほとんど無症状だが、放置すると網膜剥離・眼内出血
  2. 副腎褐色細胞腫(両側性のことあり)は良性で、幼児期以降、中年期までに10-20%に発生。
  3. 腎癌(淡明細胞癌)と膵腫瘍は悪性。
  4. 腎のう胞
  5. 内耳リンパ嚢腫

など多彩な病変。

遺伝性褐色細胞腫コハク酸脱水素酵素遺伝子(SDHB/SDHD )(遺伝性褐色細胞腫④)

コハク酸脱水素酵素遺伝子(SDHB、SDHD)変異を持つ褐色細胞腫は、欧米の報告では全褐色細胞腫のそれぞれ約5%を占めるとされます。家族性だけでなく、散発性の褐色細胞腫でも変異が認められるとされます。

  1. SDHBの変異は悪性度が高く、腹部のパラガングリオ-マ(傍大動脈、膀胱内など)から高率に(8割以上との報告もある)遠隔転移をおこします(Timmers HJLM et al. J Clin Endocrinol Metab 92 ; 779-786 : 2007)。
    副腎外褐色細胞腫の約50%がSDHB変異陽性(Brouwers FM, JCEM 91 : 4505-4509, 2006)
  2. SDHDの変異は頚動脈小体から多発性パラガングリオ-マをおこします。 

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