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「放射線治療無効な分化型甲状腺癌」にネクサバール錠®・レンビマカプセル®[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコーの長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:最新・専門の検査/治療/知見①甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)ではネクサバール錠(ソラフェニブ)・レンビマ®カプセル(レンバチニブ)の取扱いはありません

受容体型チロシンキナーゼ(RTK)のシグナル伝達経路

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Summary

受容体型チロシンキナーゼ阻害薬、ネクサバール錠®(ソラフェニブ)とレンビマカプセル®(レンバチニブ)の適応・作用機序・効果・副作用を解説。ネクサバール錠®(ソラフェニブ)は、放射線治療抵抗性の甲状腺分化癌(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)の無増悪生存期間を延長、副作用は100%に手足症候群。レンビマカプセル®(レンバチニブ)は、根治切除不能な甲状腺分化癌(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)、甲状腺髄様癌甲状腺未分化癌に適応、無増悪生存期間を延長、副作用は血管新生阻害作用強く、高血圧などが多い。

ネクサバール錠®(ソラフェニブ)

ネクサバール®(ソラフェニブ)の適応

ネクサバール錠®200mg(一般名:ソラフェニブトシル酸塩)は、 「根治切除不能な分化型甲状腺癌」(要するに転移などがあり、手術で完全にとり切れない甲状腺分化癌(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)で、以下のように放射線内照射に抵抗性の症例に保険適応が認められています。

甲状腺全摘出後

  1. 131-I アブレーションが有効でない甲状腺分化癌
  2. 131-I 総投与量が600mCiを超えても制御できない甲状腺分化癌

(要するに放射線治療が効かない甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)に限定されます。

このような使い方も可能では?

今後考えられるネクサバール錠®200mg(一般名:ソラフェニブトシル酸塩)の有効な使用法として、

  1. 日本の放射線治療病室の入院待ちは、平均6か月程です。つまり、甲状腺全摘出して後、すぐに放射線治療開始できないのです。その間、ネクサバール錠®200mg(一般名:ソラフェニブトシル酸塩)を一時的に使用できれば良いと思うのですが、現時点で保険適応はなく、厚生労働省も許可していません。
  2. そもそも、131-I アブレーションは、甲状腺全摘出後にしか行えません。何らかの事情で、甲状腺全摘出できない方に使用するのは良い考えと思いますが、現時点で保険適応はなく、厚生労働省も許可していません。

ネクサバール®(ソラフェニブ)の作用機序

ネクサバール®(ソラフェニブ)の作用機序は、

ソラフェニブの作用機序
  1. 甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌の細胞増殖に必要なシグナル伝達酵素であるチロシンキナーゼを阻害し、細胞増殖を抑えます。チロシンキナーゼの経路の中には、Rafという甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌の増殖に重要なタンパク質があるため、癌細胞の増殖がストップするのです。(このような特定の物質を狙い撃ちする薬を分子標的薬と言います)
  2. 癌細胞が増殖するには栄養血管が必要で、癌細胞は自分で栄養血管を作ります(血管新生)。血管新生の指令にはPDGFやVEGFというサイトカイン物質が関与し、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR) ・血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)を阻害すれば血管新生は抑えられ、癌細胞に栄養が。

ネクサバール®(ソラフェニブ)の効果

国際第3相試験(DECISION試験)の結果から、

  1. ソラフェニブ治療を受けた患者では無増悪生存期間(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌が悪化する事無く生きられた期間)が、プラセボ群(有効成分の入っていない薬を飲んだ群)の5.8カ月に対して10.8カ月(ハザード比0.587)という結果でした。この無増悪生存期間の延長は、患者の年齢・疾患の程度・転移部位に関係なくみられたそうです。
  2. 完全奏効(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌が消失)した患者はゼロ。客観的奏効率(腫瘍サイズが測定可能なほど減少)は、ソラフェニブ群で12%、プラセボ群では1%未満。
  3. 甲状腺乳頭癌のBRAF遺伝子変異・甲状腺濾胞癌のRAS遺伝子変異は、ソラフェニブ治療による無増悪生存期間の延長とは関連しませんでした。

国際第3相試験(DECISION試験)は、PS(パフォーマンスステータス、全身状態)0-2(悪くても日中の50%以上はベッド外)の全身状態の良い患者を対象にしたものですが、PS3-4(日中の50%以上をベッドか椅子で-寝たきり状態)であっても充分な効果が認められた症例も報告されています。(第58回 日本甲状腺学会 P2-6-1 PS不良の多発性骨転移・肺転移を伴う甲状腺乳頭癌患者に対してソラフェニブを使用し著効した1例)

ネクサバール®(ソラフェニブ)の副作用

ソラフェニブ治療を受けたほぼすべての患者に副作用が出現。約3分の2が副作用のため、一時的に治療中止あるいは投与量を減量、約19%が完全に治療を中止。

ネクサバール®(ソラフェニブ)は、分子標的薬という新しい作用機序の薬であるため、従来の抗癌剤にはほとんどみられない副作用が高頻度に発現します。

  1. 中毒性表皮壊死融解症,皮膚粘膜眼症候群,皮膚有棘細胞癌(手足症候群は100%出る)
  2. 消化管出血,気道出血,脳出血
  3. 劇症肝炎
  4. 間質性肺炎
  5. 高血圧クリーゼ
  6. 可逆性後白質脳症
  7. 心筋梗塞,うっ血性心不全
  8. 消化管穿孔,消化管潰瘍
  9. 出血性腸炎,虚血性腸炎
  10. 白血球減少
  11. 膵炎
  12. 腎不全,ネフローゼ症候群
  13. 低ナトリウム血症
  14. ショック,アナフィラキシー
  15. 横紋筋融解症
  16. 低カルシウム血症

など副作用のデパートです。2014年の甲状腺学会でも、このような副作用に「がん専門医でない甲状腺専門医が対応できるのか?」との意見が相次ぎました。確かに、これほど重篤な副作用のオンパレードでは甲状腺専門病院・クリニックでの対応は不可能と思えます。甲状腺専門医がいて、かつ全科そろった大学病院クラスでなければ使用は困難でしょう。

レンビマ®(レンバチニブ)は、作用機序の違いから、副作用の種類と頻度がネクサバール®(ソラフェニブ)と異なるため、副作用でレンビマ®(レンバチニブ)に変更する事もあります。(第59回 日本甲状腺学会 専門医教育セミナーⅠ甲状腺癌分子標的薬治療-根治手術不能甲状腺癌から未分化癌までTKI使用のタイミングと副作用マネージメント)

ネクサバール錠®(ソラフェニブ)が効いて甲状腺分化癌(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)が縮小しても要注意

ネクサバール錠®(ソラフェニブ)が効いて甲状腺分化癌(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)が縮小しても

  1. 腫瘤が壊死(組織が死滅する事)すると、皮膚・咽頭・気管と交通し、廔孔(孔が開く)形成。
    皮膚廔・気管廔は難治性で塞がりにくく、大血管に接している場合、血管壁が破壊され、大出血する事あります。
  2. ネクサバール錠®(ソラフェニブ)を(減量でなく)休薬すると、腫瘍が増大し、投薬前より大きくなる事あります(フレア現象)。

(第58回 日本甲状腺学会 ランチョンセミナー1 進行・転移性甲状腺癌治療-分子標的薬治療の課題と展望)

レンビマカプセル®(レンバチニブ)

レンビマカプセル®(レンバチニブ)の適応

レンビマカプセル®4mg(一般名:レンバチニブメシル酸塩)は、甲状腺分化癌(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)のみならず、甲状腺髄様癌甲状腺未分化癌を含む根治切除不能な甲状腺がんに適応のある日本で始めての分子標的薬です。

レンビマ®(レンバチニブ)の作用機序

レンビマの作用機序

レンビマ®(レンバチニブ)の作用機序は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR) や線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、KIT、RET などの腫瘍血管新生・腫瘍悪性化に関与する受容体型チロシンキナーゼ(RTK)に対する選択的阻害薬です。特に甲状腺がんの増殖、腫瘍血管新生に関与するVEGFR、FGFR およびRET を同時に阻害します。

レンビマ®(レンバチニブ)の効果

臨床第III相試験(SELECT試験)において、

  1. 無増悪生存期間(甲状腺がんの進行がなく生存した期間)は、レンビマ®(レンバチニブ)群で中央値18.3か月、プラセボ群(有効成分の入っていない薬を飲んだ群)で3.6か月(ハザード比0.21)でした。
  2. 64.8%に投薬にレンビマ®(レンバチニブ)対する反応(改善)がありました。

レンビマ®(レンバチニブ)の使用方法

レンビマ®(レンバチニブ)の実際の使用方法として、推奨量は24mg/日ですが副作用のため継続困難なことが多く、愛媛大学臨床腫瘍学の報告では、8-10mgから開始し増量していくのが現実的との事です。その量でも、早期に甲状腺がんは縮小し、治療効果は大きいとの意見です。(第114回 日本内科学会 156 進行期甲状腺がんに対するレンバチニブ治療の検討)

レンビマ®(レンバチニブ)の副作用

レンビマ®(レンバチニブ)の副作用はネクサバール®(ソラフェニブ)と同じようなものですが、ネクサバール®(ソラフェニブ)より血管新生阻害作用が強いため、高血圧・ネフローゼ症候群・出血・血栓症が多いとされます。

レンビマ®(レンバチニブ)治療の副作用は高血圧(67.8%)、下痢(59.4%)、疲労感(59.0%)、食欲不振(50.2%)、体重減少(46.4%)、吐き気(41.0%)でした。14.2%が副作用により使用中止しました。

甲状腺学会でも、全科がかかわるような副作用に「がん専門医でない甲状腺専門医が対応できるのか?」との意見が相次ぎました。確かに、これほど重篤な副作用のオンパレードでは甲状腺専門病院・クリニックでの対応は不可能と思えます。甲状腺専門医がいて、かつ全科そろった大学病院クラスでなければ使用は困難でしょう。

レンビマ®(レンバチニブ)のフレア現象

副作用などの理由でレンビマ®(レンバチニブ)を休薬すると、急激に甲状腺癌が進行するフレア現象が高率に起こります。和歌山県立医大の報告では、7例中5例におこり、1週間の休薬で

  1. 腫瘍熱
  2. 癌性疼痛(甲状腺癌による痛み)
  3. 血液検査で肝機能増悪、CRP(炎症反応)上昇

2週間の休薬で

  1. 血清サイログロブリン値の急な上昇(甲状腺癌細胞の急激な増殖)
  2. 胸水増大

が見られたそうです。(第114回 日本内科学会 449 進行期甲状腺におけるレンバチニブ中断時のフレア現象とその対策)

受容体型チロシンキナーゼ阻害薬(ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ))使用のトンデモナイ勘違い

受容体型チロシンキナーゼ阻害薬[ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)]の間違った使われ方

受容体型チロシンキナーゼ阻害薬[ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)]使用のトンデモナイ勘違いが、全国で多々おこっているようです。「根治切除不能な分化型甲状腺癌で、放射線内照射に抵抗性の症例に保険適応が認められてる」を額面通りに取り、元々チロシンキナーゼ阻害薬が不必要な患者に投与し、上記の副作用のオンパレードを引き起こすのです。

放射線治療抵抗性の分化型甲状腺癌の疾患関連死亡率(要するに甲状腺癌が何らかの原因となり死ぬ確率)は、5年死亡率5%、10年死亡率30%です(Endocr J. 2014;61(12):1145-51.)。放射線治療が効かなくても、5年後95%、10年後70%は生きているのです。

よって、放射線治療抵抗性だからと言って、むやみに受容体型チロシンキナーゼ阻害薬を使用すると、長年にわたりトンデモナイ副作用のオンパレードに苦しめられることになります。また、それら副作用には、消化管出血,気道出血,脳出血、劇症肝炎、間質性肺炎、高血圧クリーゼ、心筋梗塞,うっ血性心不全など死につながる危険なものも多数含まれています。更には、受容体型チロシンキナーゼ阻害薬は、いくら保険が効くと言っても非常に高価で、高額医療費に長期間悩まされることにもなります。

放射線抵抗性甲状腺分化癌の生存率

どのような症例に受容体型チロシンキナーゼ阻害薬[ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)]を使用すべきか

以上より、命を脅かさない放射線治療抵抗性の分化型甲状腺癌に、トンデモナイ副作用のオンパレードをおこす受容体型チロシンキナーゼ阻害薬[ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)]を使用すべきでないのは明らかです。

では、どのような症例に使用すべきなのでしょうか?

  1. 転移巣が進行性である場合(画像診断で転移巣が増えている・大きくなっている、サイログロブリンが急上昇する、サイログロブリン ダブリングタイムが短い)
  2. 転移巣が大きい場合
  3. 転移巣が危険な場所にある(ただし、チロシンキナーゼ阻害薬は血管新生阻害による出血の副作用あるため、気管に浸潤した症例に、うかつに使用すると大出血おこし窒息の危険)
  4. 転移巣で症状が出る(脊椎骨転移による痛みや麻痺症状)

受容体型チロシンキナーゼ阻害薬[ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)]の正しい使い方

受容体型チロシンキナーゼ阻害薬[ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)]の正しい使い方は、

  1. 今まで有効性が確立された治療の前後・あるいは同時に行う事です。
  2. ただし、手術の前後・放射線外照射(131-Iを使うのでなく、外から放射線を当てる)期間中は、休薬が必要
  3. チロシンキナーゼ阻害薬は血管新生阻害による出血の副作用あるため、常に大出血おこ危険を考慮する

です。転移巣別では、

  1. 肺転移:最もチロシンキナーゼ阻害薬の適応になります。ただし、胸膜播種があれば、余命10ヶ月程なので、緩和ケアの方が優先される事多い(Endocr J 2015 Dec 10.)。
  2. 骨転移:可能であれば手術摘出が第一。無理なら、放射線外照射・デノスマブ・ビスフォスフェート使い、チロシンキナーゼ阻害薬を組み合わせる。
  3. 脳転移:そもそも、131-I放射線内照射自体が禁忌。可能であれば手術摘出が第一。無理なら、放射線外照射(ガンマナイフ・サイバーナイフ・全脳照射など)

ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)いずれを使うか?

[ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマ®(レンバチニブ)]の効果を比較したデータは、今の所存在しません。ネクサバール錠®(ソラフェニブ)・レンビマカプセルいずれを使うかは、高率に起こり得る副作用の種類を考慮して決めねばなりません。レンビマ®(レンバチニブ)はネクサバール錠®(ソラフェニブ)より血管新生阻害作用が強いため、高血圧・ネフローゼ症候群・出血・血栓症おこるとマズイ症例には使い難いです。

 

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