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甲状腺と腎臓       [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 動脈硬化 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:最新・専門の検査/治療/知見①甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

甲状腺と腎臓

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Summary

甲状腺、甲状腺機能亢進症/バセドウ病甲状腺機能低下症甲状腺癌と腎臓を解説。慢性腎臓病(CKD),CKD-MBD,低T3症候群,甲状腺クリーゼヨード造影剤腎症、抗甲状腺薬MPO-ANCA,P-ANCA陽性血管炎、腎臓癌も説明。

慢性腎臓病(CKD)

慢性腎臓病(CKD)

慢性腎臓病(CKD)は、

  1. 尿タンパクなどの腎障害(慢性腎不全・片腎・多のう胞腎など全て含む)か
  2. 腎臓の働き(eGFR)が健康な人の60%(eGFR60mℓ/分/1.73㎡未満)未満

が3か月以上続く状態です。

  1. CKDでは、心筋梗塞/脳梗塞の発症率が高くなります。
  2. CKDは、甲状腺機能亢進症/バセドウ病で悪化します。過剰な甲状腺ホルモンの影響で、腎血流が異常に増え、収縮期血圧も高くなり、腎血管・糸球体に過剰な負担がかかります。
  3. CKDでは、潜在性甲状腺機能低下症、顕在性甲状腺機能低下症が多く、甲状腺ホルモン補充による甲状腺機能の正常化にともないCKDも改善します。
  4. CKDでは、低T3症候群の頻度も高く、尿中ヨード排泄の低下、夜間のTSHサージ(TSHが夜間どっと出る)の消失、TSHの糖化(TSHの不活性化)なども報告されています。

CKDの降圧目標は血圧130-80未満

  1. 非糖尿病/尿タンパク正常CKDの降圧薬は何でも良し
  2. 糖尿病/尿タンパク軽度以上の第一選択薬はアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬/アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB)で両側腎動脈狭窄・脱水では腎不全悪化するため、1-2週間後にCr(クレアチニン)を再検査する必要あります。また既に腎不全では高カリウム血症を増悪させる可能性あり、ループ利尿薬・カリメート(ポリスチレンスルホン酸カルシウム)などを併用します。 
    第2選択薬はカルシウム拮抗剤、浮腫がある時は利尿薬です。
Cr(クレアチニン)>3以上になると透析の下準備が始まります。そうならないよう予防が第一です。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病、高齢者他、極端に筋肉量の少ない人のeGFRは過大評価になり、正確ではありません。シスタチンCを用いたeGFRcysを用いますが、保険の縛りが厳しく実用は難。

急性腎障害では腎機能が安定せず、尿細管からのクレアチニン分泌が亢進しているのでeGFRは不正確です。

尿タンパク量は、慢性腎臓病(CKD)の腎機能障害の進行と心血管障害の発症に関連します

一日尿タンパク量(g/gCr・日):成人の一日のCr排泄量は1gなので、随時尿タンパク濃度と尿Cr濃度から、一日尿タンパク量を計算できます。ただし、筋肉量の多い人はCr排泄量は2g、少ない人はCr排泄量は0.5gに補正が必要です。

CKD-MBD(慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常)

CKD-MBD(慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常、CKD-mineral and bone disorder)は、CKDの初期の血中Ca,Pの値に変化が出る前からおきます。

リン蓄積による高リン血症は、骨芽細胞で産生されるリン利尿ホルモン(FGF23;fibroblast growth factor 23,線維芽細胞成長因子23)分泌を促進します。FGF23は

  1. 腎臓の近位尿細管でのリンの再吸収を減弱させ、
  2. 腎臓での活性型ビタミンD産生も抑制するため、
  1. 低カルシウム(Ca)血症
  2. 2次性副甲状腺機能亢進症:PTH(副甲状腺ホルモン)過剰分泌

による骨破壊の亢進・血管石灰化による心血管障害がおこります。治療は高リン血症を

  1. 沈降炭酸カルシウム
  2. 炭酸ランタン
  3. セベラマー
  4. クエン酸第二鉄

で改善させた後、活性型ビタミンD投与。ただし、これら高リン血症治療薬は、甲状腺機能低下症治療薬である甲状腺ホルモン剤、チラーヂンSの吸収障害おこします。

以上より、高リン血症は、血液透析患者の生命予後因子とされます。

低T3症候群(ノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群)

慢性腎不全では、甲状腺が悪くないのに甲状腺の数値に異常がおこることがあります。代謝により生じる老廃物を増やさないため、代謝活性を持つT3合成が抑えられます(低T3症候群)(Aust N Z J Med 7: 612-616, 1977)。重症度に応じ

  1. 低T3症候群(low T3 syndrome)
  2. 低T3,T4症候群(low T3,T4 syndrome)
  3. 低T3,T4,TSH症候群(low T3,T4,TSH syndrome)

になります。これらのノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群は、実際に治療を必要とする甲状腺機能低下症との鑑別に苦慮することが多いです。

透析中の患者では、TSHが軽度上昇するとの報告は多い(Metab,27: 755-759, 1978.)ですが、透析前の慢性腎不全では正常範囲内とされます(Acta endocrinol,80: 237-246, 1975.)。よって、透析前のTSH上昇は、本当の甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症の可能性大で、透析中であっても軽度でないTSH上昇は本当の甲状腺機能低下症と考えてよいでしょう。

慢性腎臓病(CKD)の甲状腺機能低下症

慢性腎臓病(CKD)の臨床症状にマスクされる甲状腺機能低下症

慢性腎臓病(CKD)の症状は甲状腺機能低下症に似ており(全身倦怠感、浮腫、貧血)、甲状腺機能異常を疑われない場合もあります。また、疑っても低T3症候群(ノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群)と診断し治療に結びつかない例があります。(第56回 日本甲状腺学会 P1-075 慢性腎臓病(CKD)の臨床症状にマスクされてしまった甲状腺機能低下症の4 例)

透析中の患者では、TSHが軽度上昇するとの報告は多い(Metab,27: 755-759, 1978.)ですが、透析前の慢性腎不全では正常範囲内とされます(Acta endocrinol,80: 237-246, 1975.)。よって、透析前のTSH上昇は、本当の甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症の可能性大で、透析中であっても軽度でないTSH上昇は本当の甲状腺機能低下症と考えてよいでしょう。

尿毒症による甲状腺機能低下症

尿毒症状態では視床下部下垂体機能異常(Nephron 43: 169-172, 1986)によるTSH分泌障害がおこります。(Indian Journal of Physiology and Pharmacology 2006 50 279–284. )

よって慢性腎不全では、TSHの実測値以上に甲状腺機能低下症状態にあると言えます。

ヨードによる甲状腺機能低下症

慢性腎臓病(CKD)では、ヨードを尿中へ捨てれなくなるため、体内ヨードが過剰になり、
①甲状腺組織の破壊を促進
②甲状腺ホルモンの合成を抑制(ウォルフチャイコフ効果)
甲状腺機能低下症が起こりやすくなります。

甲状腺組織の破壊によって誘発されるのか不明ですが、甲状腺を攻撃する橋本病の自己抗体(TPO抗体Tg抗体が陽性になることあります。

ステロイド(プレドニゾロン;PSL)による中枢性甲状腺機能低下症

ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ANCA関連腎炎などでは、ステロイド(プレドニゾロン;PSL)投与による中枢性甲状腺機能低下症が加わり、病態を複雑化します。ステロイド(プレドニゾロン;PSL)投与後、TSHは減少していきますが、PSLを漸減していくとTSH上昇に転じます。

末期腎不全・透析と甲状腺

末期腎不全と甲状腺

末期腎不全(もちろん透析中も含む)では甲状腺疾患の頻度が高いです(Endocrin Rev 1996;17:45-63.)。

  1. 甲状腺腫(甲状腺の腫れ)
  2. 甲状腺機能低下症
  3. 甲状腺腫瘍・甲状腺がん

末期腎不全では、

  1. 尿毒症状態での視床下部下垂体機能異常(Nephron 43: 169-172, 1986)
  2. ヨードを尿中へ捨てれなくなり、体内ヨードが過剰となり、甲状腺を障害、甲状腺ホルモン合成障害

腎不全合併する甲状腺機能低下症では、低T3症候群(ノンサイロイダルイルネス、ユウサイロイドシック症候群)が存在するため、甲状腺ホルモン補充してTSHが正常化しても、血中の甲状腺ホルモン(FT3, FT4)は正常以下あるいは正常下限になります。

透析と甲状腺

透析患者では甲状腺障害の頻度が高く、富山市民病院の報告では

  1. 低T3症候群(最も多い)
  2. 甲状腺機能低下症(2番目に多い)(透析導入前に高齢・潜在性甲状腺機能低下症なら、なり易い)
  3. 潜在性甲状腺機能低下症
  4. 低T3低T4症候群
  5. 潜在性甲状腺機能亢進症

の順に多いとの事。(第54回 日本甲状腺学会 P028 透析導入・透析中の甲状腺機能の検討)

バセドウ病の治療薬[抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)]の副作用:抗好中球細胞質ミエロペルオキシダーゼ抗体(MPO-ANCA,P-ANCA)関連血管炎

甲状腺機能亢進症/バセドウ病の治療薬[抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)]を一年以上服薬後のまれな副作用で、抗好中球細胞質ミエロペルオキシダーゼ抗体(MPO-ANCA,P-ANCA);MPO-ANCA関連血管炎があります。

MPO-ANCAが陽性になる確率は、上條甲状腺クリニックの統計では、メルカゾール投与1154例中7例(0.61%)に対し、プロパジール・チウラジール投与454例中75例(16.52%)と、明らかにプロパジール・チウラジール投与で高くなります。MPO-ANCAが陽性になっても、MPO-ANCA関連血管炎を起こすわけではありません。

2007年までに中外製薬に報告されたMPO-ANCA関連血管炎は、メルカゾール(MMI)23例、プロパジール/チウラジール(PTU) 68例です。死亡例はMMI、PTU1例ずつ、いずれも肺腎症候群おこしています。

抗甲状腺薬服用量と発症頻度との相関なく、症状の重篤度とMPO-ANCA値は相関しません。 

MPO-ANCA関連血管炎は

  1. 重症の腎炎(発熱、体重減少、蛋白尿/血尿など):急速進行性腎炎、巣状壊死性腎炎、顕微鏡的多発動脈炎の腎限局型(特発性壊死性半月体形成性腎炎)、一度おこると沈静化させるのが大変です。
  2. これら腎炎は、中小動脈炎で、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎になることも。
    2次的に関節炎・皮膚炎・神経炎(多発性単神経炎)伴います。
  3. 肺に病変が及び、肺胞出血と腎炎の肺腎症候群、間質性肺炎
  4. 心血管障害で心筋梗塞

MPO-ANCA出現後数年して発症するため、事前にMPO-ANCAを測定すれば、MPO-ANCA陽性血管炎を回避できるかもしれませんが、保険適応ありません。

抗甲状腺薬を中止すればANCA陽性血管炎症状はほとんどの方で消失し、再発は非常に希です。

MPO-ANCA測定  ※保険適応外ですので4000円(税抜き)掛かってしまいます。

それ以外でMPO-ANCAが陽性になる病気

MPO-ANCAは

  1. 関節リウマチ、SLEなど膠原病
  2. 多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)
  3. 炎症性腸疾患
  4. 感染症(HIV、肝炎)
  5. 肺癌、リンパ腫などの悪性腫瘍
  6. 薬剤性:アロプリノール(痛風治療薬、尿酸さげる薬)、ペニシラミン(抗リウマチ薬)

で低頻度に認められます。甲状腺機能亢進症/バセドウ病にこれらを合併しているとMPO-ANCAの原因を絞りにくくなります。

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)

教科書的には、MPO-ANCAでなくPR3-ANCAが陽性になる病気となっていますが、実際は、MPO-ANCAが20-30%で陽性になります(PR3-ANCAは70-80%)。(日本内科学会雑誌 102:2549-2557. 2013.)

  1. 発熱、食欲不振、倦怠感、体重減少などの全身症状(甲状腺機能亢進症/バセドウ病の様)
  2. 中耳炎(難聴、耳漏、耳痛など耳鼻咽喉科症状)
  3. 咽頭痛(潰瘍,嗄声,気道閉塞)(亜急性甲状腺炎の様)
  4. 視力低下、眼充血、眼痛、眼球突出など甲状腺眼症/バセドウ病眼症様症状
  5. 四肢の血管炎(紫斑)、多発性神経炎、多関節炎
  6. 肺胞出血(拝CTで淡いすりガラス状陰影)
  7. 急速進行性腎炎(壊死性半月体形成腎炎)

腎臓癌と甲状腺

分子標的薬スーテントカプセル(成分:スニチニブ)、インライタ錠(成分:アキシチニブ)

腎臓に発生する腎細胞癌の治療薬に、最新のバイオ技術で開発された分子標的薬(生物学的製剤)が使われます。これは癌細胞のチロシンキナーゼという細胞増殖に関係する酵素を阻害し、癌細胞増殖を抑える薬です(Tyrosine Kinase Inhibitor: TKI)。しかしながら、甲状腺のチロシンキナーゼも阻害していまうため、(ほとんど)甲状腺機能低下症や(散発的に)破壊性甲状腺炎もおこします。多くは可逆性とされますが、長期投与では下記の理由で不可逆性になるようです。(第55回 日本甲状腺学会 P2-10-01 スニチニブによる一過性甲状腺中毒症の一例)


横浜市立大学の報告では35 名中、甲状腺機能低下症は62.9%におこり、スニチニブ投与終了後3ヶ月間生存していた8名中7例が不可逆性の甲状腺機能低下症だったそうです。(第55回 日本甲状腺学会 P2-10-03 当院のスニチニブ投与における甲状腺機能障害の頻度と不可逆性甲状腺機能低下症を来たした一例の経過)


スーテントカプセル(成分:スニチニブ)、インライタ錠(成分:アキシチニブ)があります。

  1. スニチニブは甲状腺内の毛細血管を障害し、血流が低下するため甲状腺が萎縮します。スニチニブを中止すると甲状腺機能低下症が回復することありますが、回復しない場合もあります。また、肝での甲状腺ホルモン不活化酵素、3型脱ヨード酵素を誘導し、消費性甲状腺機能低下症をおこします。
  2. アキシチニブは投与後4週間で早々に甲状腺ホルモン異常をおこします。アキシチニブは薬剤性白質脳症もおこします。

    ソラフェニブも同様のマルチキナーゼ阻害薬ですが、なぜか甲状腺の副作用は言われません。むしろ放射性ヨウ素治療抵抗性の局所進行または転移性の分化型甲状腺がんに治療適応が認められ、甲状腺乳頭癌で発現するBRAFを阻害します。

    mTOR(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害薬エベロリムス,スニチニブは膵神経内分泌腫瘍にも有効です。
    スニチニブは薬剤性心筋障害もおこします。

腎臓癌と甲状腺癌

  1. 腎臓癌は甲状腺に転移、転移性甲状腺癌となります。
    臨床的に問題となる転移性甲状腺癌で、もっとも多いのは腎臓癌の甲状腺転移です。
    エコー上、腺腫様甲状腺腫良性濾胞腺腫(淡明細胞型)、悪性の甲状腺濾胞癌と見分けが付きません。また、明細胞型腎臓癌は穿刺細胞診でも甲状腺濾胞癌の明細胞型と区別しにくいです(核内封入体もあり、免疫染色で甲状腺由来のTTF-1あるいはサイログロブリンに染まらず、CD10に染まります)。
  2. 甲状腺癌が腎臓に転移し、腫瘍破裂・腎被膜下出血をおこすことあります。
  3. Birt-Hogg-Dube (BHD) 症候群は、
    ①20代から多発性肺嚢胞・反復性気胸
    ②中高年で多発性両側性腎癌
    ③顔面頭頸部皮疹
    の3つを特徴とする常染色体優性遺伝病です。大腸、甲状腺、唾液腺腫瘍との関連が散発性に報告されますが、関連性はまだ証明されていません。

(下記写真:隈病院 第9回神戸甲状腺診断セミナーより提供)

腎臓癌甲状腺転移エコー像:腺腫様甲状腺腫良性濾胞腺腫(淡明細胞型)、悪性の甲状腺濾胞癌と見分けが付きません。

腎臓癌甲状腺転移の細胞診像:核内封入体もあり

腎臓癌甲状腺転移の細胞診像:良性濾胞腺腫(淡明細胞型)と区別しにくいです

腎臓癌甲状腺転移の組織像:免疫染色で甲状腺由来のTTF-1あるいはサイログロブリンに染まらず、CD10に染まります

甲状腺とヨード造影剤腎症

甲状腺機能低下症/橋本病とヨード造影剤腎症

ヨード造影剤腎症は、ヨード剤造影剤投与後、72 時間以内に血清クレアチニン(Cr)値が前値より0.5mg/dl以上または25%以上増加した状態です。腎機能が悪化し、ヨードが体内に長く残れば、甲状腺ホルモン合成が一時的に抑制される可能性があります。

CKDでは、元々腎機能低下があるため、ヨード造影剤腎症が起こりやすく、しかも、最初から潜在性甲状腺機能低下症顕在性甲状腺機能低下症の合併が多くいため、甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病が一時的に悪化します。妊娠希望女性・不妊治療中女性で、ヨード造影剤腎症に伴いTSHが2.5以上に上昇した状態では、妊娠成功率が下がる可能性があります。

  1. 糸球体濾過量(GFR)≧59(mL/min/1.73m2)では、通常通りヨード剤造影剤使用します。
  2. GFR31~58は、グレーゾーンですが、甲状腺専門医としては、甲状腺への影響を考慮し、造影検査前後に生理食塩水を補液し、ヨード造影剤腎症を予防すべきと考えます。
  3. GFR30~44では、造影検査前後に生理食塩水で補液し、ヨード造影剤腎症を予防します。
  4. GFR<30は造影検査を行いません。

ヨード造影剤腎症は、

  1. 脱水・利尿薬投与
  2. 消炎鎮痛剤(NSAID)やACE阻害剤など腎障害をおこしやすい薬剤服薬
  3. 糖尿病

で起こりやすく要注意。

甲状腺クリーゼ(甲状腺緊急症)とヨード造影剤腎症

甲状腺クリーゼ(甲状腺緊急症)で意識障害があり、ヨード剤を経口で飲めない場合、ヨード造影剤を点滴し代用する事あります。甲状腺クリーゼの腎障害・脱水・解熱目的の消炎鎮痛剤(NSAID)投与・心不全に対する利尿薬投与は、ヨード造影剤腎症おこす危険があります。

遺伝性腎炎(オルポート症候群)と先天性甲状腺機能低下症(ペンドレッド症候群)

遺伝性腎炎(オルポート症候群)

遺伝性腎炎は、

  1. 家族性良性血尿:腎臓の基底膜がやや薄いのみで、腎機能はほとんど障害されません。
  2. オルポート症候群:腎臓基底膜の膠原繊維の構造異常です。女性は軽症で、、腎機能はほとんど障害されません。 男性は、生後血尿、思春期にたんぱく尿、30~40歳で人工透析に。10歳ころから難聴が始まり、完全に聴覚を失うことがあります。

男性のオルポート症候群は、腎不全・ネフローゼ・難聴となり、腎不全・透析では甲状腺機能低下症を伴うため、遺伝性で重度難聴を伴う先天性甲状腺機能低下症(ペンドレッド症候群)と似たような病態になります。

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