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甲状腺癌の腫瘍マーカー・免疫能・デルフィアンリンパ節転[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 動脈硬化 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:最新・専門の検査/治療/知見①甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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Summary

甲状腺癌の腫瘍マーカーを解説。サイログロブリン甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)・甲状腺良性腫瘍(良性濾胞腺腫)、sIL2-R (可溶性インターロイキン2受容体)甲状腺原発悪性リンパ腫カルシトニン/CEA/ガストリン放出ペプチド前駆体(Pro GRP)/神経特異エノラーゼ(NSE) は甲状腺髄様癌、SCCは甲状腺原発扁平上皮癌(甲状腺未分化癌の一つ)の腫瘍マーカー。p53抗体甲状腺低分化癌甲状腺未分化癌に関与する可能性、NK(ナチュラル キラー)細胞活性は癌免疫、TTF-1(甲状腺転写因子)は病理標本の染色で用いられ、CA19-9とCA125は卵巣甲状腺腫で上昇することあり。デルフィアンリンパ節転移は甲状腺がんの予後を左右します。

甲状腺癌の腫瘍マーカー・免疫能

サイログロブリン

サイログロブリンは相対的な甲状腺腫瘍マーカーと言えます。と言うのは、

  1. 甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)で過剰産生されるだけでなく、
  2. 甲状腺良性腫瘍(良性濾胞腺腫)、腺腫様結節(過形成結節)中心の腺腫様甲状腺腫でも、過剰産生され上昇するからです。
  3. さらに、甲状腺機能亢進症/バセドウ病でも、TSHレセプター抗体(TR-Ab)の刺激に反応して、過剰産生されるため、甲状腺機能亢進症/バセドウ病の活動性を反映します。
  4. 甲状腺機能低下症では、TSH(甲状腺刺激ホルモン)の刺激に反応して、過剰産生され上昇します。
  5. 橋本病無痛性甲状腺炎亜急性甲状腺炎甲状腺原発悪性リンパ腫でも甲状腺組織の破壊により、血中へ流出するため、破壊活動性を反映します。

よって、血中サイログロブリンが上昇しても甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)とは限らないのです。

甲状腺分化癌で遠隔転移のある場合には、血中サイログロブリン値が5千~2万ng/ml以上(正常値33.7ng/ml未満)になる事もあります。

上條甲状腺クリニックのデータでは、甲状腺乳頭癌を除くと血中サイログロブリン値が

  1. 1000未満なら、28%が甲状腺濾胞癌、それ以外良性
  2. 1000以上なら、46%が甲状腺濾胞癌、それ以外良性

で、血中サイログロブリン値が高ければ甲状腺濾胞癌の可能性高いものの、必ずしも甲状腺濾胞癌と限らないのです。

橋本病の自己抗体[自分の甲状腺を破壊する抗体;抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)]を持っている方では、サイログロブリンが実際の値よりも低くなります。しかも、甲状腺乳頭癌の30%はTg-Abが陽性です。

FNA-Tg

甲状腺乳頭癌の転移が疑われるリンパ節を穿刺細胞診した際、穿刺した針先を0.5mlの生理食塩水で洗浄し、液中のサイログロブリン濃度を測定(FNA-Tg)。

小宇宙 3
  1. 洗浄液中サイログロブリン値が10ng/ml以上なら感度72.7%, 特異度95.4%, 正診率86.6%で甲状腺乳頭癌リンパ節転移と診断できます(伊藤病院公表データ)。カットオフ値は16.8ng/mlが良いそうです。
  2. 隈病院の検討では、
    ①血清サイログロブリン濃度より高い場合を陽性にすると、細胞診の感度78%なのに対しFNA-Tgは感度81%と感度は高くなります(World  J surg. 2005;29:483-5)。しかし、血清サイログロブリン濃度が低い場合、偽陽性になり特異度が低いようです。
    ②カットオフ値を15.93ng/mlにすると感度・特異度ともに91%になります。(第58回 日本甲状腺学会 O-2-2 リンパ節穿刺材料を用いたサイログロブリン測定のCutOff値の検討)
甲状腺乳頭癌 転移リンパ節 超音波(エコー)画像
甲状腺乳頭癌 転移リンパ節 超音波ドプラー画像

甲状腺濾胞癌は血行性転移がほとんどですが、まれにリンパ節転移おこすことあります。エコー輝度低く(黒く)、血流多いのが特徴です(写真:隈病院 第9回神戸甲状腺診断セミナーより提供)。

甲状腺濾胞癌 転移リンパ節 超音波(エコー)画像

p53抗体

癌抑制遺伝子p53が変異し癌化すると、p53抗体が作られます。p53抗体は早期の乳癌、大腸癌、食道癌の20~30%で上昇する腫瘍マーカーです。甲状腺乳頭癌で陽性だった症例が報告され、また更に悪性の甲状腺低分化癌甲状腺未分化癌p53が変異した症例も報告されています。また、甲状腺髄様癌p53変異が認められた症例も報告され、カルシトニンCEAとともにp53抗体が上昇する可能性があります。

野口病院の報告では、手術を行った甲状腺未分化がん24 例中、BRAF(38%)、RAS(8%)、PI3KA(4%)、AKT1(4%)、PTEN(8%)EGFR(0%)、ALK(0%)、p53(46%)の遺伝子変異を認め、

p53 変異11例のうち、5 例はBRAF変異、1 例はRAS変異、5 例はBRAF/RAS いずれの変異も無かったとの事です。(第56回 日本甲状腺学会 O3-6 未分化がんの遺伝子変異)

Li-Fraumeni症候群(リ・フラウメニ症候群)

リ・フラウメニ症候群

Li-Fraumeni症候群(リ・フラウメニ症候群)は、生まれつきの癌抑制遺伝子p53変異が、常染色体優性遺伝する病気で、子どもに50%の確率でp53変異が受け継がれます。以前は稀と考えられていましたが、5千~2万人に1人と推定されます。

Li-Fraumeni症候群(リ・フラウメニ症候群)は、30歳までに約50%、60歳までに男性は約70%・女性は約90%が発がんします。女性では約30%に乳がんが発生し、その1/3は30歳以前に発症、閉経前乳がんが多いのが特徴です。

軟部組織肉腫/骨肉腫はLi-Fraumeni症候群(リ・フラウメニ症候群)関連腫瘍の約25%を占め、副腎皮質癌は約11%です。副腎皮質癌は、元々まれな病気で、副腎皮質癌が見つかれば、Li-Fraumeni症候群(リ・フラウメニ症候群)の可能性高いと言えます。

甲状腺髄様癌、大腸癌(転移性甲状腺癌おこす可能性あり)、腎細胞癌(転移性甲状腺癌おこす可能性あり)、脳腫瘍、白血病、細気管支肺胞上皮がんなども起こり得ます。

sIL2-R (可溶性インターロイキン2受容体)

悪性リンパ腫ではsIL2-R(可溶性インターロイキン2受容体)が産生され高値になります。

  1. sIL2-R甲状腺機能亢進症/バセドウ病無痛性甲状腺炎でも、甲状腺ホルモンがリンパ球を刺激する事により高値になります。(第55回 日本甲状腺学会 P1-03-11 可溶性インターロイキン2受容体(IL2-R)異常高値を示した肝不全、DIC合併の甲状腺クリーゼ(TS)の1例)
  2. 実際の所、甲状腺原発悪性リンパ腫(MALT, DLBCL)は、甲状腺外悪性リンパ腫に比べ病勢の弱いものが多く、sIL2-Rはリンパ腫の大きさの割に低い(小さいものでは正常)症例が多いです。
  3. sIL2-R成人T細胞白血病/リンパ腫、リンパ性白血病、サルコイドーシス/膠原病、結核・肝炎/伝染性単核球症などのウイルス感染症、血球貪食症候群、肺癌など悪性腫瘍でも上昇します。

(右)の組織像。紫の点が悪性リンパ腫細胞の核です。甲状腺濾胞に浸潤しているのがわかります。

また、LDH(乳酸脱水素酵素)は、悪性リンパ腫の国際予後因子ですが、甲状腺原発悪性リンパ腫(MALT, DLBCL)は、甲状腺外悪性リンパ腫に比べ病勢が弱く、LDH(乳酸脱水素酵素)が上昇しない症例が多いです。

院長の恩師の学会報告

バセドウ病で甲状腺内に浸潤したTリンパ球がsIL-2Rを異常産生し、抗甲状腺剤(メルカゾール)抵抗性を引き起こす可能性がある。
「血清可溶性インターロイキン2受容体が異常高値を呈したGraves患者の一例」(日本内分泌学会)

血球貪食症候群

sIL2-R (可溶性インターロイキン2受容体)は血球貪食症候群でも上昇します。

甲状腺と血球貪食症候群 を御覧下さい。

NK(ナチュラル キラー)細胞活性 (保険適応外)

NK(ナチュラル キラー)細胞は体内をパトロールし、ガン細胞やウイルス感染細胞を殺すリンパ球です。甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌甲状腺髄様癌甲状腺原発悪性リンパ腫甲状腺低分化癌甲状腺未分化癌、転移性甲状腺癌に対する免疫能の評価に。

※保険適応外ですので13000円(税抜き)掛かってしまいます。予約制。午前中/絶食時のみ。日祝日前は不可。

糖尿病と発癌

糖尿病は全癌,大腸癌,肝臓癌,膵臓癌リスク増加と関連するとされます。しかしながら、甲状腺癌と明確な関連は証明されていません。糖尿病の方も、NK(ナチュラル キラー)細胞活性をお勧めします。

カルシトニン(腫瘍マーカーとして)

甲状腺濾胞構造

カルシトニンは甲状腺で作られるホルモンで、甲状腺髄様癌カルシトニンを作る細胞が癌化したものです。血中カルシトニンCEAと共に甲状腺髄様癌でほぼ100%高値になる腫瘍マーカーです([Calcitonin, procalcitonin].Nagasaki T, Inaba M.Nihon Rinsho. 2005 Aug;63 Suppl 8:295-9)。(写真:隈病院 第9回神戸甲状腺診断セミナーより提供)

その反面、

  1. 甲状腺髄様癌の細胞診断は容易でなく、45.7-63%の診断率とされます(J Surg Oncol.2005;91:56-60, Endocr Pract.2013;19:920-7.)
  2. 甲状腺髄様癌の超音波検査(エコー)所見は、特徴的な所見を書くことが多いため簡単に診断できません。

甲状腺髄様癌は、甲状腺超音波(エコー)検査・細胞診断も当てにならないため、長崎甲状腺クリニック(大阪)では、甲状腺腫瘍が見つかれば、カルシトニンCEAを測定します。

カルシトニンの測定結果が出るのに1週間要するため、他の甲状腺専門病院/クリニックでは、通常測りません。長崎甲状腺クリニック(大阪)では、絶対に甲状腺癌を見逃してはならないと考えているため、カルシトニンCEAを測定し、1週間後に再診していただきます。

(細胞診所見)ゴマ塩状/粗顆粒状のクロマチンを有した小型類円形核の腫瘍細胞、時に紡錘形腫瘍細胞、N/C比の低い大型腫瘍細胞が見られます。 

(細胞診所見)背景にはコロイドは見られず、アミロイド様の無構造物が認められた。 

しかし、実際は典型例ばかりでなく、甲状腺髄様癌は細胞診よりカルシトニンの方が有用なこと多いです。

(組織所見)腫瘍細胞は類円形の核を持ち、シート状に増生。甲状腺髄様癌は他に管状、乳頭状など多彩な組織像のため、病理組織よりカルシトニンの方が診断の助けになります。

甲状腺髄様癌以外でカルシトニンが高値になる場合

甲状腺髄様癌以外でカルシトニンが高値になる場合、

  1. 肺小細胞癌、カルチノイド症候群、褐色細胞腫骨髄腫
  2. 慢性腎不全:腎排泄の低下による

の可能性があります。

FNA-CT (カルシトニン)

甲状腺髄様癌が疑われる腫瘍を穿刺細胞診した際、穿刺した針先を0.5mlの生理食塩水で洗浄し、液中のカルシトニン濃度を測定(FNA-CT)。(Thyroid 2007;17:635-8)

隈病院では、

  1. カットオフ値を1000pg/mlにすると感度96.4%・特異度100%
  2. カットオフ値を100pg/mlにすると感度100%・特異度98.9%

になります。

院長の論文

[Calcitonin, procalcitonin].

(Nihon Rinsho)カルシトニン、プロカルシトニンの総説

血清カルシトニンが正常範囲内の甲状腺髄様癌

「血中カルシトニン甲状腺髄様癌でほぼ100%高値になる腫瘍マーカー」です。逆に言うと1%未満、血清カルシトニンが正常範囲内の甲状腺髄様癌が存在します。報告症例では、18mm大の増大する結節で、細胞診で甲状腺髄様癌に特徴的な紡錘形の異型細胞を認めるのに、血清カルシトニンCEA、クロモグラニンAいずれも基準範囲内。カルシトニン分泌を促すペンタガストリン負荷試験、カルシウム負荷試験、TRH 負荷試験いずれもカルシトニンの有意な上昇は認めず。細胞診標本の免疫染色のみカルシトニンCEA が陽性だったそうです。(第55回 日本甲状腺学会 P2-04-06 血清カルシトニンが基準範囲内で、ペンタガストリン負荷試験、カルシウム負荷試験でも上昇反応の見られなかった甲状腺髄様癌の1 例)

CEA

CEA(癌胎児性抗原)は胃癌、大腸癌、胆のう癌、肺癌などの腫瘍マーカーとして有名です。CEA甲状腺髄様癌で上昇します。また、胃癌、大腸癌の甲状腺転移でも上昇します。

CEAは癌でなくても上昇する場合があり、紛らわしい事があります。例えば、甲状腺機能低下症糖尿病喫煙・加齢・腎不全・肝炎/肝硬変でも上昇します。

カルシトニン正常でCEAのみ高値の場合

カルシトニン正常でCEAのみ高値の場合、何を疑うべきか?

  1. CEAが甲状腺腫瘍で作られているなら、肺癌、胃癌、大腸癌の甲状腺転移(転移性甲状腺癌
  2. CEAが甲状腺腫瘍で作られていないなら、
    ①胃癌、大腸癌、胆のう癌、膵癌、肺癌、子宮がん、乳がんなどの合併
    ②加齢、喫煙、糖尿病、腎不全、慢性肝炎、肝硬変、慢性膵炎
    甲状腺機能低下症妊婦

SCC

SCCは肺癌、食道癌、喉頭癌など扁平上皮癌の腫瘍マーカーとして有名です。甲状腺悪性腫瘍の1%を占める甲状腺原発の扁平上皮癌は、甲状腺未分化癌に分類されSCCが上昇します。肺癌などの転移性甲状腺癌でもSCCが上昇します(肺癌剖検例の6.7%に甲状腺転移があるとされます)。

甲状腺扁平上皮癌の症状は、甲状腺未分化癌と同じです。甲状腺扁平上皮癌は、高カルシウム(Ca)血症おこすこともあります[腫瘍随伴体液性高Ca血症(humoral hypercalcemia of malignancy: HHM)]。

甲状腺扁平上皮癌の治療は、手術不能例では、放射線外照射+化学療法(FP療法:5-FU+CDDP)

甲状腺乳頭癌の転移リンパ節が扁平上皮癌に変化し、急激に大きくなる例も報告されています。

ガストリン放出ペプチド(ProGRP)

ガストリン放出ペプチド前駆体(Pro GRP)は、早期の小細胞肺癌の腫瘍マーカーです。最近、甲状腺髄様癌や膵内分泌腫瘍における有用性も示唆されています。腎で代謝されるため、腎不全で偽陽性例になる事があります。

神経特異エノラーゼ(NSE) 

神経特異エノラーゼ(NSE)は神経内分泌細胞由来の腫瘍(小細胞肺癌甲状腺髄様癌褐色細胞腫インスリノーマなど)で産生される腫瘍マーカーです。

NSEは癌でなくても上昇する場合があり、紛らわしい事があります。例えば、腎不全・溶血でも上昇します。

Thyroid transcription factor-1 (TTF-1:甲状腺転写因子) 

Thyroid transcription factor-1 (TTF-1:甲状腺転写因子) は、甲状腺濾胞上皮細胞、II 型肺胞上皮細胞/クララ細胞(界面活性物質用の物質を産生)、間脳で特異的に発現する転写因子です。TTF-1(甲状腺転写因子)は、甲状腺乳頭癌、大部分の小細胞肺癌、原発性・転移性肺腺癌で発現します。現在の所、TTF-1(甲状腺転写因子)は病理標本の染色で用いられますが、腫瘍マーカーとして臨床応用される日は来るでしょうか?

CA19-9とCA125

  1. CA19-9とCA125は、卵巣甲状腺腫で上昇することあります。
  2. 卵巣甲状腺腫は多房性、多様な信号強度を呈し(stained glass appearance; ステンドグラス様)
    卵巣奇形腫の一部のことあり。
  3. 甲状腺機能亢進症を8%に合併し[卵巣甲状腺腫が自律的に甲状腺ホルモンを産生する機能性結節];123-Iシンチグラフィーで正位置(頚部)で取り込みなく、腹部で取り込み。(第58回 日本甲状腺学会 P1-12-7 卵巣甲状腺腫による甲状腺機能亢進症の一例)
  4. 悪性(甲状腺濾胞癌)の事あります。

広範囲に広がるデルフィアンリンパ節転移

デルフィアンリンパ節

デルフィアンリンパ節は甲状腺が気管の最腹側に接する部分(甲状腺峡部)の頭側に位置し、甲状腺がんができた場合、その転移の有無が甲状腺がんの予後を左右する(早い話、デルフィアンリンパ節転移があれば、生存率が低くなる)と言われます(World J Surg. 2013 Nov;37(11):2594-9.)。その理由は、デルフィアンリンパ節転移は中心線上にあるため、甲状腺がん細胞が中心線・左右と全方向に広がるためです。

デルフィアンリンパ節の超音波(エコー)画像

甲状腺がんがなく、橋本病(慢性甲状腺炎)だけでも、デルフィアンリンパ節が腫れるのはよくあることです。

逆にデルフィアンリンパ節の腫れが、橋本病(慢性甲状腺炎)の超音波(エコー)診断につながるという論文もあります(Radiology Research and Practice)。

 

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