バセドウ抗体が陰性の甲状腺機能亢進症；甲状腺機能性結節(機能性甲状腺腫,プランマー病)[橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック 大阪]

甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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バセドウ病の抗体が陰性の甲状腺機能亢進症---甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）とは

甲状腺腫瘍・甲状腺結節の中には、遺伝とは無関係な（後天的）遺伝子変異によって、甲状腺刺激ホルモン(TSH)に制御されることなく甲状腺ホルモンを作り過ぎるものがあります[機能性甲状腺腫、甲状腺機能性結節、自律性機能性甲状腺結節 (AFTN:autonomous functioning thyroid nodule)]。

甲状腺機能性結節が

1. 1個の場合はPlummer 病（プランマー病）
2. 複数の場合は中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG; toxic multinodular goiter)

日本における甲状腺機能亢進症のほとんどはバセドウ病で、甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）は1％弱(0.15-0.3%)です(ヨード欠乏地域の海外、ヨーロッパでは一桁多い)。

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）に変異するのは、甲状腺ホルモンを作る濾胞細胞が腫瘍化した良性濾胞腺腫や腺腫様甲状腺腫、甲状腺乳頭癌/濾胞癌(機能性甲状腺腫の約8.2–29%)です。中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG)のほとんどが腺腫様甲状腺腫です。

甲状腺機能性結節の悪性度

国内外合わせて、甲状腺機能性結節の癌合併率は高く（5～23％）、約半数が10mm未満の甲状腺微小乳頭癌とされます。（J Postgrad Med 2007;53:157–60.）

甲状腺機能性結節の一部が甲状腺微小乳頭癌であっても、甲状腺機能性結節は血流が多く穿刺細胞診をできない場合が多い。穿刺細胞診できたとしても甲状腺微小乳頭癌の箇所を特定して行うのは困難です。実際は術後病理標本で甲状腺微小乳頭癌が見つかるケースが、ほとんどです。（第56回 日本甲状腺学会 P2-104 術後に微小癌の合併が判明した甲状腺機能性結節の1 例）

一方で、甲状腺乳頭癌/濾胞癌自体が甲状腺機能性結節（機能性甲状腺癌）になっている場合もあります。

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）で甲状腺中毒症をおこす場合

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）における甲状腺機能は様々で、

1. 潜在性甲状腺機能亢進症がほとんどのため経過観察が多い。結節内の血流が多くなければ穿刺細胞診できるので、機能性甲状腺乳頭癌の診断が可能に。[Minerva Endocrinol. 2002 Mar;27(1):53-7.]
2. 高齢者、罹病期間が長い、腫瘍径が大きいと甲状腺中毒症をきたす傾向にある

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の遺伝子変異

代表的なのは

1. TSH受容体；exon 9、10のMet453Thr変異やcodon 630-633の集団変異
2. Gsα；exon 7-10のcodon 201や codon 227変異
   （Endocr J. 2009;56(6):791-8.）

中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG; toxic multinodular goiter)の遺伝子変異は、個々の機能性結節ごとに異なり、当然ながら、非機能性結節も混在します。（第54回 日本甲状腺学会 YIA-6 機能性結節性甲状腺腫におけるTSH受容体遺伝子およびGsα遺伝子の変異に関する検討）

甲状腺乳頭癌/濾胞癌による甲状腺機能性結節（機能性甲状腺癌）

機能性甲状腺癌[甲状腺癌による甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）]は約8.2–29%とされます。（Thyroid 2010;20:1029–32.）

1. 甲状腺乳頭癌（76%以上）（Eur J Endocrinol 2008;159:799–803.）（Jpn J Surg 1989;19:363–6.）
2. 甲状腺濾胞癌（5-8%）（Eur J Endocrinol 2008;159:799–803.）（Jpn J Surg 1989;19:363–6.）
3. 甲状腺髄質癌（0.6-4%）（Eur J Endocrinol 2008;159:799–803.）（Jpn J Surg 1989;19:363–6.）
4. 甲状腺未分化癌（まれ）（JAFES 2012;27:109–13.）

甲状腺エコー（超音波）検査では、血流が多く、とても穿刺細胞診できまない場合が多い。また、下手に穿刺すると、その刺激で甲状腺クリーゼをおこす危険があるため、穿刺を避ける施設は多いです（する所もありますが）。

よって、

1. 甲状腺エコー（超音波）検査で、典型的な甲状腺乳頭癌[甲状腺濾胞癌は、甲状腺エコー（超音波）検査でも穿刺細胞診でも診断できまないケースが多い]
2. 明らかな転移を認める

等でない限り、良悪性の診断は不可能なため、甲状腺乳頭癌/甲状腺濾胞癌の診断が遅れます。（Endocr Relat Cancer. 2019 Jul;26(7):R395-R413.）

※筆者の経験では、怪しい石灰化部分を含む機能性の腺腫様結節は、石灰化の箇所が癌化している可能性があります。

結局、手術標本でしか甲状腺乳頭癌/濾胞癌を診断できないため、例え抗甲状腺薬（メルカゾール、プロパジール、チウラジール）でコントロール出来ていても、外科手術を考慮すべきと筆者は思います。

下、機能性甲状腺濾胞癌[Oxf Med Case Reports. 2022 Apr 19;2022(4):omac041.]

機能性甲状腺癌の遠隔転移があると手術後も甲状腺中毒症が遷延

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の切除手術後も甲状腺中毒症が遷延する場合、実は機能性甲状腺癌であり、肺・骨などの遠隔転移巣が甲状腺ホルモン産生し続けている可能性があります。（第60回 日本甲状腺学会P1-8-7 左葉甲状腺腫切除術後に甲状腺中毒症が遷延し，全身99mTcシンチグラフィから甲状腺濾胞癌の腸骨・胸椎転移と診断した1例）

全身のヨードシンチグラム（I-123 シンチグラフィー、あるいは機能性甲状腺癌の甲状腺全摘出後なら治療に移行するためI-131 シンチグラフィー）、または99mTc- シンチグラフィー or FDG-PET/CTを行えば、機能性甲状腺癌の遠隔転移を診断できます。

もし、術前の甲状腺エコー（超音波）検査で機能性甲状腺癌の可能性が濃厚なら、I-123 シンチグラフィー/99mTc- シンチグラフィーを行う際、頚部だけでなく全身も測定範囲に入れるべきです。

特に、機能性甲状腺濾胞癌なら血行性に全身へ遠隔転移するため、全身検索が必要。[Nuklearmedizin. 1984 Dec;23(6):293-300.]

先端巨大症と甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）

先端巨大症(成長ホルモン産生下垂体神経内分泌腫瘍)では、成長ホルモン(GH)による細胞増殖刺激と細胞自然死（アポトーシス）抑制により、甲状腺に腫瘍（腺腫様甲状腺腫76%、甲状腺癌7%、機能性結節約10%、toxic multinodular goiter(TMNG)約1%）ができやすくなります。[PLoS One. 2014 Aug 15;9(8):e104174.][Thyroid. 1999 Aug;9(8):791-6.][Endocrine. 2014 Feb;45(1):114-21.][Horm Metab Res. 1991 Mar;23(3):131-4.]（第59回 日本甲状腺学会 P3-1-3 先端巨大症にtoxic multinodular goiter を合併し、下垂体腺腫からのTSH 産生の有無が問題となった一例）

TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍と甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）

先端巨大症(成長ホルモン産生下垂体神経内分泌腫瘍)の場合と機序が異なりますが、TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍に甲状腺機能性結節を合併したケースが報告されています。FT3 6.3 pg/mL、FT4 2.3 ng/dL、TSH 3.20 μIU/mL とTSH不適切分泌症候群(SITSH)の状態で、甲状腺機能亢進の程度も高くありません。甲状腺結節が血流豊富であっても、「TSH刺激によるものか」と片づけてしまうのが普通でしょう。当然、TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍摘出後にTSHは低下しますが、FT3、FT4は正常化しないため甲状腺機能性結節もしくはバセドウ病の合併が疑われる事になります。（第53回 日本甲状腺学会 P-3 TSH産生下垂体腫瘍を合併した中毒性多結節性甲状腺腫の1例）

また、TSH産生下垂体神経内分泌腫瘍の術前オクトレオチド投与で、血清TSH値は低下したが、甲状腺ホルモン値の低下は認められず、甲状腺機能性結節が疑われた報告もあります。[Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2021 Apr 1:2021:20-0221.]

そんなのあるの？TSH正常甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）

甲状腺シンチグラフィーを片っ端から行った研究で明らかになったのが、甲状腺刺激ホルモン(TSH)正常の甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の存在です（甲状腺機能正常甲状腺機能性結節とでも言うのだろうか。英語ではautonomous functioning thyroid nodules with normal TSH）。そもそも腺腫様甲状腺腫でも、甲状腺乳頭癌/濾胞癌でも微量の甲状腺ホルモン合成能を持っているため、少し多めに作っても何の不思議もないし、甲状腺機能が正常なら別段それを問題にする必要はありません。（Eur J Clin Invest. 2015 Jul;45(7):739-44.）（Eur J Endocrinol. 2014 Mar 8;170(4):593-9.）

ただ、田尻クリニックの報告では、TSH測定の標準化（ハーモナイゼーション）によって、これまで正常範囲内とされたTSHが低値になり、甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の見つかる割合が増えたそうです（第64回 日本甲状腺学会 19-3 甲状腺刺激ホルモン(TSH)値のハーモナイゼーションによりTSHの基準値を変更した後に機能性甲状腺結節(AFTN)と診断した症例の臨床的検討）。

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の症状

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）が産生する甲状腺ホルモン量は必ずしも多くなく、血液中の甲状腺ホルモン上昇は軽度で留まる場合も多々ある（潜在性甲状腺機能亢進症～軽度の顕在性甲状腺機能亢進症になる）。

甲状腺機能性結節が原因の潜在性甲状腺機能亢進症患者では、

1. 83.7%が典型的な甲状腺機能亢進症状
   女性では頻脈(51.2%)、男性では不安(50%)が多い
2. 無症状はわずか16.3%

[Endokrynol Pol. 2019;70(2):157-164.]

しかし、

甲状腺クリーゼは血液中の甲状腺ホルモン値とは無関係に生じる可能性があるため（甲状腺クリーゼの甲状腺ホルモン値）、甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）で甲状腺クリーゼを起こした症例も極めてまれながら存在します。

1. 7cm大の良性濾胞腺腫（第57回 日本甲状腺学会 P2-036 甲状腺クリーゼをきたした Autonomously functioning thyroid nodule（AFTN）の一例）
2. 5cm大の甲状腺腫瘍（第60回 日本甲状腺学会 P2-2-9 Plummer病による甲状腺クリーゼに対して外科治療を行うことで 救命し得た一例)
3. 14cm大の甲状腺乳頭癌+リンパ節転移（第61回 日本甲状腺学会 O14-3 機能性甲状腺乳頭癌による甲状腺クリーゼの一例)

と、概して大きな甲状腺機能性結節が多い。不思議と海外からの報告は、筆者が調べた限りでは見つかりませんでした。

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）にバセドウ病を合併するとマリンレンハート症候群と呼ばれます。

ごくまれに出血性梗塞をおこし自己焼灼

甲状腺機能性結節は、ごくまれに出血性梗塞をおこし自己焼灼する事があります。それに伴い甲状腺機能が正常化したり、逆に甲状腺機能亢進症/バセドウ病に移行したりします（第54回 日本甲状腺学会 P086 一過性に甲状腺中毒症とTSAb陽性を認め、その後の経過でhot noduleが消失したPlummer 病の一例）[J Nucl Med. 1997 Feb;38(2):260-2.]

急性出血性梗塞をおこした甲状腺機能性結節患者は、

1. 一過性の甲状腺中毒症を呈する。
2. サイズは縮小し、嚢胞性結節("cold" nodule)に変わる。
3. 穿刺すれば出血を確認できる。
4. 抑制されていた結節外甲状腺組織の機能回復。

[Ann Intern Med. 1979 Sep;91(3):406-9.]

中毒性多結節性甲状腺腫(TMNG; toxic multinodular goiter)では、時間差をおいて、複数の機能性結節が出血性梗塞を繰り返し、

1. 甲状腺機能亢進症→出血性梗塞→甲状腺機能回復
2. シンチグラフィーでhot→coldに変わる
3. 別の結節が機能性結節に変わる（シンチグラフィーでcold→hot）
4. 再び出血性梗塞後に甲状腺機能回復

[Postgrad Med J. 1990 Jan;66(771):54-6.]

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の診断

超音波（エコー）検査

機能性結節の74.1% は結節内および周辺の血流が豊富ですが、25.9%は周辺の血流のみが豊富です[Radiol Med. 1998 Mar;95(3):193-8.]。

 シンチグラフィー検査

比較的容易な99mTcシンチグラフィー(テクネシウムシンチグラフィー)でも代用可能ですが、99mTcは甲状腺濾胞細胞に取り込まれるだけで有機化されません。厳密には甲状腺機能を反映せず、あくまで血流シンチです。ヨードシンチグラム（I-123 シンチグラフィー）のように甲状腺ホルモン合成能を調べる機能性検査ではありません（バセドウ病アイソトープ検査）。

そのため、I-123 シンチグラフィーでは集積がある（陽性）のに、99mTc(テクネチウム)シンチグラフィーでは集積が無い（陰性）甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の報告があります。（第64回 日本甲状腺学会 19-1 99mTcシンチグラフィーでは集積を認めなかったが、123Iシンチグラフィーで集積を認めたPlummer病の1例）（第64回 日本甲状腺学会 19-2 99m Tcシンチで陰性、I-123 シンチで陽性を示した潜在性甲状腺機能亢進症を呈する自律性機能性甲状腺結節の1例）

一方、その逆もあり、99mTc(テクネチウム)シンチグラフィーでは陽性なのに、I-123 シンチグラフィーでは陰性になった報告もあります。特に、機能性甲状腺乳頭癌でそのような解離が生じる可能性があるとされます。の[J Endocrinol Invest. 2003 Nov;26(11):1124-7.]

そもそも甲状腺結節における99mTc(テクネシウム)シンチグラフィーとI-123 シンチグラフィーの不一致は5%〜8%で見られ、病理所見によらないとされます[J Nucl Med. 1990 Apr;31(4):393-9.]。

甲状腺機能性結節に穿刺細胞診してよいか？

甲状腺機能性結節の良悪性（乳頭癌か否か）を調べるために穿刺細胞診（腫瘍に針を刺して細胞を採取する検査）してよいか？

機能性結節の場合、

1. 穿刺による刺激で、甲状腺クリーゼ（致死的な甲状腺中毒症）をおこす危険があるため（実際に起こした症例を筆者は見た事がありませんが）
2. 甲状腺エコー（超音波）検査で見ると、腫瘍内の血流が豊富で、穿刺時または穿刺後出血の危険かあるため

、穿刺を避ける施設が多いです（する所もありますが）。

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の治療

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）・転移性機能性甲状腺分化癌の治療と予後

妊娠中に見つかる甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）

妊娠中の甲状腺中毒症から甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）が見つかる場合があります。当然、バセドウ病妊娠 妊娠時一過性甲状腺機能亢進症亢進  との鑑別が必要です。甲状腺エコー（超音波）検査で、血流の異常に多い腫瘤が見つかれば、診断は容易です。バセドウ病抗体（TRAb,TSAb）は陰性（マリンレンハート症候群では陽性）、妊娠時一過性甲状腺機能亢進症をおこすほど血清hCGは高くありません。妊娠中につき、確定診断のI-123 シンチグラフィー、99mTc(テクネチウム)シンチグラフィーを行えません。

妊娠中に見つかる甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）の治療は難儀です。

1. 当然、放射性ヨード(I-131)治療はできません
    
2. ヨウ化カリウム(KI)投与は甲状腺中毒症を増悪させる危険があるので慎重に
    
3. 抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)でも良いのですが、副作用のリスクや効き過ぎによる甲状腺機能低下症を考えると使いにくい
   実際、妊娠25週以降にプロパジールを使用。1時的に効き過ぎによる甲状腺機能低下症になるも乗り切り、出産後に切除手術した症例も報告されています。（第53回 日本甲状腺学会 P-192 PTU によりコントロールされた自律性機能性甲状腺結節 (AFTN) 合併妊娠の1 例）
    
4. 何とか妊娠前期をしのいで、必要なら妊娠後期、出産後に手術

となるでしょう。

妊娠後期の甲状腺機能亢進症は甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）？

妊娠後期の甲状腺中毒症は、

1. 妊娠後期の妊娠時一過性甲状腺機能亢進症　
    
2. 非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症(FNAH)；妊娠後期に顕在化するため、鑑別が必要。[非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症(FNAH)妊娠]
    
3. 甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）　
    
4. 妊娠後期まで見つからなかったバセドウ病；バセドウ病は自己免疫なので、妊娠後期に活動性が低下する

のいずれかが考えられ、鑑別が必要。（Gynecol Endocrinol. 2020 Dec;36(12):1140-1143.）

日本甲状腺学会で四谷甲状腺クリニックがおこなった報告では、

1. 妊娠後期にTSH受容体抗体陰性の甲状腺中毒症を呈して治療を要した10名中9名に、多結節性病変（多結節性甲状腺腫）を認めた
    
2. 血清hCGも正常値を超えるケースが大多数
    
3. 産後半年以上経過を追えた8名では、1名が甲状腺機能正常化、3名が甲状腺機能亢進症の治療を要し（うち1名は一過性にTSAbが弱陽性化）、4名は潜在性甲状腺機能亢進症が持続。甲状腺機能が正常化しない7名のうち3名で自律性機能性結節（甲状腺機能性結節）を認めた。（潜在性甲状腺機能亢進症状態の甲状腺機能性結節をシンチグラフィーで検出するのは困難で、TSAb陰性バセドウ病との鑑別は難しいと思いますが）

（第63回 日本甲状腺学会 HS-10 妊娠後期非自己免疫性甲状腺中毒症の病態と産後の経過―hCGと結節性病変の関与―）

筆者が推測するに、

1. hCG刺激が潜在的な甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）を活性化させた（寝ている子を起こした）可能性。島根大学の報告でも、hCG刺激で甲状腺機能性結節が増大し、さらに甲状腺ホルモン産生量が増えた可能性を指摘しています。（Gynecol Endocrinol. 2020 Dec;36(12):1140-1143.）
    
2. 変異したTSH受容体(TSHR)がhCGに過剰反応する可能性(Activating mutations of TSH receptor. Ann Endocrinol (Paris). 2003 Feb;64(1):12-6. Review.)。hCG値と連動した変動パターンになります。

バセドウ病と機能性甲状腺腫（甲状腺機能性結節）が合併（マリンレンハート症候群: Marine-Lenhart症候群）

バセドウ病と機能性甲状腺腫（甲状腺機能性結節）が合併（マリンレンハート症候群: Marine-Lenhart症候群）

非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症と甲状腺機能性結節が混在---マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群

非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症と甲状腺機能性結節が混在---マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群 を御覧ください。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

• 甲状腺編
• 甲状腺編 part2
• 甲状腺の基本(初心者用)
• 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等

も御覧ください

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。